DE2512893A1

DE2512893A1 - Zusammensetzung zum zeitweiligen abschwaechen von depressionssymptomen

Info

Publication number: DE2512893A1
Application number: DE19752512893
Authority: DE
Inventors: Solomon H Dr Snydr
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Nelson Research and Development Co
Priority date: 1974-03-25
Filing date: 1975-03-24
Publication date: 1975-10-09
Also published as: FR2265359B1; FR2265359A1; GB1438268A

Description

Kelson Research & Development Company, Irvine/Kalifornien/VStA.

^wZusammenset25iing auia zeitweiligen AbsclaTäalien von Bepressions-

symptomen.¹*

Bie Erfindung betrifft im allgemeinen eine Zusammensetzung zura Behandeln von Depressionen bei Menschen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zum zeitweiligen Abschwächen der Depressionssymptome bei Menschen ohne die Nebenwirkungen, die im allgemeinen der Monoaminoxydase-Hemaung zugeordnet sind.

Ein Monoaminoxydase-Keiaitten ist Verbindungen zugeordnet, die bei der Behandlung klinischer Bepressionssymptome nützlicn sind. In der US-PS 2 997 422 ist beschrieben, daß das Bransisomer von 2-Phenylcyclopropylamin ein einflußreicher Inhibitor von Itonoaminoxydase ist. Jedoch ist die klinische Anwendung von

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Traos-2-BiettylcyelopropylaiBin und anderen Monoaminoxydase-Inisihitoren in letzter ai Jahren wegen Nebenwirkungen stark eingeschränkt worden, beispielsweise erhöhter Blutdruck, welcher der Monoaminoxydase-Hemmung zugeordnet ist. Diese Mebeawirkungen ergeben sich aus giftigen Aminen, die in dem Körper auf Grund der Hemmung der Monoaminoxydase durch die aiitidepressiven Mittel nicht abgebaut sind«

Es ist auch bekannt, daß 3?rans-2--Phenylcyclopropylamin in seine (+} und (-) Enantiomere zerlegt werden kann, Kaisers "2-Substituted Gy elopropylamines¹¹ Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5, 1243 (1962)· Es wurde ebenfalls gezeigt» daß eine differentielle Wirksamkeit der (+} und (-) Enantiomere von !Erans-2-Phenylcyclopropylamin in Ratten-Mrn-Synaptosomen (synaptosomes^i besteht, Horn und Snyder "Sterie Eequirements for Oateeholamine Uptake by Rat Brain Syx£aptosomes| Studies with Higid Analogues of Pharmacology ana. Experimental therapeutics, YoI. 18o, Ho. 3 (1972)·

Es wurde nunmehr gefunden, daß das (-) Enantiomer von Trans-2—Pheaylcyclopropalamin verwendet werden kann, um die Symptome Ton Depressionen bei Menschen zeitweilig zu mildern, ohne Melserasrirkuogen wie beispielsweise erhöhten Blutdruck und unerwünschte Wirkungen zu verursachen, die sich aus dem Kamcaminoxy&ase-Hemmen ergeben»

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Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung sum zeitweiligen Abschwächen der Depressionssymptome bei Menschen ohne wesentliche Nebenwirkungen, die durch Monoaminoxydase-Inhibition verursacht werden, die einen pharmazeutischen Träger zusammen mit einer wirksamen Menge des (-) Enantiomers von Trane^-Phenylcyclopropylamin oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch einwandfreies saures Zusatz-salz davon umfaßt, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von (+) Trane^-Phenylcyolopropylamin ist.

Die aktive Verbindung bei der vorliegenden Erfindung ist das (-) Enantiomer von Trans-2-Phenylcyolopropylamin oder ein. nicht-giftiges, pharmazeutisch einwandfreies saures Zusatzsalz davon.

Bei der bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen gemäss Erfindung ebenfalls einen nicht giftigen, pharmazeutischen Träger zusätzlich zu der aktiven Verbindung.

Die Menge des (-) Enantiomers von Trans-2-Phenylcyclopropylamin oder seiner pharmazeutisch annehmbaren sauren Zusatzsalze, die erfindungsgemäss verwendet werden können, ist eine Menge, welche antidepressive Aktivität erzeugt, d.i. eine wirksame Menge* Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung die aktive Verbindung in einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 15o mg und vorteilhaft von 1o mg bis ungefähr 1oo mg pro Bosierungs einheit.

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Es kann eine Vielzahl pharmazeutischer Formen verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung tablettiert "werden, in einer harten G-elantinekapsel angeordnet werden, oder in der Form eines Plätzchens oder einer Pastille. Die Menge an festem Träger variiert weitgehend, ist jedoch vorzugsweise von ungefähr 25 mg bis ungefähr 1 gm. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in der Form einer weichen Gelantinekapsel sein, in einer Ampulle oder in einer flüssigen Suspension vorgesehen sein«

Die erfindungsgemäss en Zusammensetzungen werden durch Verabreichen von (-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch einwandfreies saures Zusatzsalz daraus verwendet, gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, beispielsweise einer der obigen Zusammensetzungen. Die Verabreichung kann parenteral oder oral sein, wobei die letztere die bevorzugte Verabreichungsform ist. Vorzugsweise werden gleiche Dosen täglich ein bis vier Mal verabreicht. Vorzugsweise ist die tägliche Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 6oo mg und vorteilhafterweise von ungefähr 1o bis ungefähr 2oo mg des aktiven Medikaments in pharmazeutischen Foimen. Das (-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin kann mittels bekannter Verfahren zubereitet werden, beispielsweise nach US-PS 2 997 422 und der obigen Veröffentlichung von Kaiser.

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Im allgemeinen wird das Tranisomer von 2-Phenylcyclopropylamin zubereitet, indem Styrol mit Äthyldiazoacetat zur Reaktion gebracht und das Ester, lthyl-2-Phenylcyclopropancarboxylat, gebildet wird. Das sich ergebende Ester wird zu der 2-Phenylcyclopropancarbonsäure hydrolysiert_o In dieser Stufe sind drei bis vier Teile des Transisomers zu einem Teil des Cisisomers vorhanden. Eine vollständige Trennung wird durch Rekristallisieren der Säure aus heissem Wasser durchgeführt. Das reine Transisomer entwickelt sich als kristallines Material, während das Oisisomer in Lösung bleibt. Die Trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäure wird dann mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht, um das Säurechlorid zu bilden, welches nachfolgend dann mit Natriumazid behandelt und der Gurtius-Degradation unterworfen wird. Das durch dieses Verfahren gebildete Isocyanat wird leicht zu (+)(-) 2-Phenyleyclopropylamin hydrolysiert.

Das razemische Gemisch kann in seine Enantiomere mit herkömmlichen Auflösungsmitteln wie beispielsweise Kampfer-1o-Sulfonsäure, Weinsäure, Abietinsäure aufgelöst werden. Im allgemeinen kann eine höchst optisch aktive organische Säure als Auflösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie herkömmlichenAuflösungsanforderungen entspricht, d.h« ein Bilden und Spalten der Diastereomere und geeignete Kristalleigenschaften der Diastereomere usw. erlaubt.

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Yorzugsweise wird das Hydro chloridsalz des (-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin verwendet; jedoch kann entweder die Base selbst oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch annehmbares saures Additionssalz der Base verwendet werden, wie das Salz, das aus Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Mandel-, Salicyl-, Wein-, Ä'thandisulfon-, SuIfamid-, Azetylsalicyl-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Bromwasserstoff-, Benzoe- und ähnliche nicht giftige Säuren abgeleitet ist. Die Salze werden am besten zubereitet, indem die freie Base mit einer stöchiometrischen Menge der gewünschten organischen oder anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, wie beispielsweise Äthylacetat-Itherlösung, Äthanol, Aceton, Wasser oder verschiedene Kombinationen von Lösungsmittelnο

Zweckmässige Einstellungen umfassen das folgende:

Beispiel I	Mengen, mg
Bestandteile
(-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin-	75,00
hydrochlorid	2,00
Magnesiumstearat	130,00
Laktose

Die obigen Pulver werden gründlich gemischt und in eine jf2 harte Gelantinekapsel gefüllt.

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Beispiel II

(-) Trans-3-Phenylcyclopropylamin 50.00

Calciumsulfat, Dihydrat (terra alba) 125.00

Rohr zuck er 25*00

Stärke 15 «00

Talk 5.00

Stearinsäure . 3.00

Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und das (-) Trans-2-Phenylcyelopropylamin-Hydrochlorid werden gründlich vermischt und mit einer heissen 1 obigen Gelantinelösung granulierte Die "benetzte Masse wird durch ein$-6-Maschensieb direkt auf eine Trockenschale geführt. Die Körnchen werden bei 49⁰C getrocknet und durch ein^2O-Maschensieb geführt. Diese Körnchen werden dann mit der Stärke, Talk und Stearinsäure vermischt, durch ein^öo-Maschensieb geführt und dann in
Tabletten gepresste

Beispiel III

(-) Trans-2-Phenylcyclopropylaminacetat 150.00

Magnesiumstearat 2.00

Laktose 125.00

Die Bestandteile werden gemischt und in eine ψ2. harte Gelantinekapsel gefüllt.

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Beispiel IV

(-) Trans-2-Phenylcyclopropylaminmaleat 50.00

Erdnußöl " 225.00

Die Bestandteile werden zu einem dicken Schlamm gemischt und in eine weiche G-elantinekapsel gefüllt.

Beispiel V

(-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin-

HydroChlorid 2.0

Natriumchlorid 0.375

Wasser zum Einspritzen q.s. 100.00 ml.

Beispiel VI

Das folgende Beispiel "beschreibt eine klinische Studie über die Wirksamkeit von (-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin beim zeitweiligen Abschwächen der Depressionssymptomeo

1o Patienten mit einer Primärdiagnose depressiver Störung wurden ausgewählt und willkürlich entweder mit den (+) oder (-) Enantiomeren von Trans-2-Phenylcyclopropylamin in einer solchen Weise behandelt, daß sie gleichmässig verteilt waren. Patienten über 6o Jahre, mit großer medizinischer Krankheit oder einem Blutdruck höher als 14o/9o wurden von der Untersuchung ausgeschlossen. Die Studie wurde so durchgeführt,

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daß weder der Patient noch der behandelnde Arzt oder die Krankenschwester wußten, welche der Drogen, die verwendet wurden, das (-) oder (+) Isomer war.

Plan der Drogenverabreichung»

Es gab eine Reinigungsperiode, welche für alle Patienten 3-7 Tage dauerte. Die Dosis zu Beginn war 1o mg pro Tag für sowohl das (+) als auch das (-) Isomer. Diese Dosis wurde auf 2o mg pro Tag in 3 Tagen und wiederum auf 3ο mg innerhalb einer Woche erhöht, welches die maximale verwendete Dosis war.

Auswertungsverfahren.

Eine vollständige ärztliche Untersuchung wurde vor Beginn der Studie und bei ihrer Beendigung durchgeführt. Vitalzeichen wurden zwei Mal täglich während der Studie registriert, und Labordaten wurden auf der G-rundbasis und beim Abschluß erhalten. Diese umfaßt Harnuntersuchungen CBG, FUS, BUTT, SGOT, alkalische Phosphatase, Bilirubin, BES und Sedimentationsgeschwindigkeit.

Psychologische Auswertungen.

Es wurden die folgenden Skalen benutzt. Des Patienten persönlicher Datenbestand (PPDI), die kürze

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psychiatrische Bewertungsskala (BPRS), die klinischen Globaleindrücke (CGI), die bei der Behandlung auftretenden Symptome (TES), die Krankenschwester-Beobachtungsskala für Patientenbewertung (NOSIE), die Hamilton-Depressionsskala, und die Symptomcheckliste 9o (SCL-9o). Diese Skalen wurden bei Vorbehandlung, Tag 3, Tag 7, Tag H und Tag 21 vervollständigt.

Ergebnisse Ärztliche Bewertungen;

Die Patienten, welche (-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin erhielten, wurden von dem klinischen Prüfer so bewertet, daß sie eine größere Pathologie bei Vorbehandlung und größeren Fortschritt während der ersten Behandlungswoche zeigten. Die Unterschiede im Fortschritt waren bei dem 0,05 "Vertrauens"-Niveau statistisch bemerkenswert, während dieser ersten Woche der Studie für alle vier Faktoren der Hamiltori-Depressionsskala und für die klinischen Bewertungen des GIobalfcrtSchrittes,

Bewertungen der Krankenschwester.

Die Krankenschwester bewertete auch die Gruppe, welche das (-) Isomer_# erhielt, so, daß sie eine größere Vorbehandlungspathologie zeigten als diejenigen, die das (+) Isomer erhielten.

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Die (-) Isomer-Patienten wurden so bewertet, daß sie eine kontinuierliche Besserung während der drei Wochen der Studie zeigten, während die Patienten, die das (+) Isomer erhielten, als etwas schlechter am Ende der Studie als zu Beginn "beurteilt wurden» Der einzige statistisch bemerkenswerte Unterschied der Krankenpflegebewertung lag bei dem o,o5 "Vertrauens"-Niveau für die Bewertung der klinischen Globalbesserung am Tag 14» wobei das (-) Isomer den größeren Fortschritt zeigte.

Selbstbewertung der Patienten.

Im Gegensatz zu den Bewertungen des klinischen Prüfers und der Krankenschwester bewerteten die Patienten, welche das (-) Isomer erhielten, sich selbst so, daß sie eine etwas geringere Pathologie bei Vorbehandlung als diejenigen hatten, welche das (+) - Isomer erhielten» Trotzdem zeigten sie größeren Fortschritt bei 8 der 9 Faktoren der SCIi 9o. Für eine dieser Skalen (Feindseligkeit) erreichte dieser Unterschied statistische Bedeutung bei dem 0,05 - "Vertrauens"-Niveau.

N eb enwirkungen»

Die Häufigkeitszunähme der Nebenwirkungen oberhalb der Grundbewertung war für die Gruppe größer, welche das (+) Isomer erhielten. Zwei der sechs Patienten, welche das (-) Isomer erhielten, zeigten keine Nebenwirkungen, während eine dritte

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Person, obwohl sie über zahlreiche Nebenwirkungen bei der Grundbewertung berichtete, eine Herabsetzung dieser Nebenwirkungen am Ende der Studie zeigte. Dieser letztere Patient zeigte ebenfalls eine vorübergehende Periode erhöhten Blutdruckes zusammen mit psychomotorischer Erregung bei der 3-Tage-Bewertung. Vier der fünf Patienten, welche mit dem (+) Isomer behandelt wurden, berichteten über Schwindelgefühle, Schwäche und Mattigkeit, während lediglich einer der sechs Patienten, der das (-) Isomer erhielt, über solche Symptome berichtete. Die Symptomberichte seitens der Patienten, die mit dem (+) Isomer behandelt wurden, sind typische Nebenwirkungen, die durch Monoaminoxydase-Hemmung verursacht sind. Eine besondere Sorgfalt wurde der Analyse der Bewertung des Pulses und des Blutdruckes geschenkt, aber es wurden keine bemerkenswerten Unterschiede verzeichnet.

Schlußfolgerung»

Die Ergebnisse unter Berücksichtigung der Größe der Probe sind auffallend, da sie übereinstimmende bemerkenswerte Unterschiede zeigen, die immer das (-) Isomer des Trans-2-Phenylcyclopropylamins begünstigen» Die Personen, welche die obige Studie bewerteten, waren der Auffassung, daß das (-) Isomer klinisch viel wirksamer als das (+) Isomer war und daß der klinische Effekt noch deutlicher wäre, wenn höhere Dosen bei dem Versuch angewandt worden wären.

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Claims

Patentansprüche

1.) Zusammensetzung zum zeitweiligen Abschwächen von Depressionssymptomen bei Menschen ohne wesentliche Nebenwirkungen, die durch Monoamin-Oxidase-Hemmung verursacht werden, gekennzeichnet durch einen pharmazeutischen träger und eine wirksame Menge von (-) Trans-2-Phenylcyclopropylamin oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch einwandfreies saures Additionssalz davon, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von (+) Trans-2-Phenylcyclopropylamin ist*

2.) Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosiereinheit von ungefähr 5 mg bis ungefähr 15o mg des (-) Irans-2-Phenylcyclopropylamins oder ein nicht giftiges pharmazeutisch einwandfreies saures Zusatzsalz daraus umfaßt.

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