DE3505017A1 - Diazepinoindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Diazepinoindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
500-5640
DIAZEPINOINDOLE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE
ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft Diazepinoindole, ihre Herstellung
und diese enthaltende Arzneimittel.
In Chem. Pharm. Bull. 2£ (1980) 900-909 ist die Herstellung von
4,5-Dihydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-2(3H)-on, das neben anderen
Verbindungen durch Photocyclisierung von N-Chloracetyl-l-indolyläthylamin entsteht, beschrieben. Eine Wirkung der Verbindung wird nicht
genannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole und ihre Säureadditionssaize, im folgenden "erfindungsgemässe Verbindungen" genannt. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in jeder beliebigen Stellung substituiert sein. Von den erfindungsgemässen Diazepinoindolen werden diejenigen, die in 11-Stellung durch eine Phenylgruppe substituiert sind, bevorzugt.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der
Formel I,
3N -
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Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci_4)Alkyl, (Cl-4)Alkoxy oder trifluormethyl
bedeuten,
R3 für Wasserstoff, (Ci-4)Alky1, (C3-6)Cycloalkyl, (C3-6)Cyc1oalkyl-(Ci-3)a1kyl, (C3-5)A1kenyl oder (C3-5)Alkinyl steht,
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci_4)Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Jedes 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy weist
vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome auf. Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil von Cycloalkyl alkyl
bedeutet zweckmässigerweise Cyclopentyl und insbesondere Cyclopropyl.
Der Alkylteil von Cycloalkylalkyl enthält zweckmässigerweise 1 Kohlenstoffatom. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Fluor, insbesondere für Chlor. Die Mehrfachbindung im Alkenyl oder Alkinyl steht vorzugsweise nicht in der a,ß-Stellung.
In der Formel I steht Ri vorzugsweise in Stellung 8 oder 9 des Ringsystems. R2 steht vorzugsweise in Stellung 2 oder 4 des Phenylrings.
Eine Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel I, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy
oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff, (Cl-4)Alkyl, (C3-6)Cycloalkyl-(Cl-3)alkyl, (C3-5)Alkenyl oder (C3-5)Alkinyl, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-4)Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R4, R5 und Rß für Wasserstoff steht, und
ihre Säureadditionssalze.
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Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus
Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff, Halogen mit einer
Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci_4)Alkyl, (Cl-4)Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis
35, R3 Wasserstoff, (Cl-4)Alkyl, (C3-6)Cycloalky1(Cl-3)alkyl oder
(C3-5)Alkenyl, R4, R5 und Rß unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Ci-4)Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol und Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die im Diazepinring substituiert
sind, enthalten 1 oder mehrere chirale Kohlenstoffatome. Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Kohlenstoffatom, falls
einer der Substituenten R4, R5 und Rß Alkyl bedeutet. Sie enthalten
zwei bzw. drei chirale Kohlenstoffatome, falls zwei bzw. drei der Substituenten R4, R5 und Rß jeweils für Alkyl stehen. Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen Enantiomere, Racemate, Diastereoisomere
sowie deren Gemische.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiter ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
i) 2,3-Dihydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-4(5H)-one oder 4,5-Dihydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-2(3H)-one oder ihre Säureadditionssalze, zu 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indolen
oder ihren Säureadditionssalzen reduziert,
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ii) in 3-Stellung am Stickstoff substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze in in
3-Stellung am Stickstoff unsubstituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze überführt, und/oder
iii) in 3-Stellung am Stickstoff unsubstituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-IH-[I,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze in
in 3-Stellung am Stickstoff substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze überführt,
und die erhaltenen Verbindungen in Form der freien Basen oder in Form
ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden,
indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
Ia
- ίο -
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worin R^, R2, R4-R6 obige Bedeutung besitzen und R31 für Wasserstoff, (Ci-3)Alkyl, (C3-6)Cycloalkyl oder (C3-6)Cyc1oalkyl(Ci-2)·
alkyl steht, und ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der Formel II,
N -CH2R3'
worin Ri, R2, R4-R6 und R3' obige Bedeutung besitzen, oder ihre
Säureadditionssalze reduziert, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
Ib
- li -
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worin Ri, R2, R4-R6 obige Bedeutung besitzen, oder ihren Säureadditionssalzen,
Verbindungen der Formel Ia, worin R31 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Säureadditionssalze, demethyliert, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
Ic
worin R\t R2, R4-R6 obige Bedeutung besitzen und R311 (C3-6)Cycloalkyl,
(C3-6)Cycloalkyl(Ci-3)alkyl, (C3.5)Alkenyl oder (C3-S)Alkinyl
bedeutet, oder ihren Säureadditionssaizen, in Verbindungen der Formel Ib oder ihren Säureadditionssaizen, eine Gruppe R311
einführt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
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Das Verfahren i) oder a) kann in einer für analoge Reduktionen bekannten Weise durchgeführt werden. Die Reduktion kann mit Hilfe von Hydriden, wie Diboran, Lithiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem
inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen
Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Das Verfahren ii) oder b) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden. Demethylierungen können beispielsweise mit Halogenameisensäureestern, wie Chlorameisensäureester, beispielsweise Aethyl-,
Phenyl-, Benzyl- oder Vinylester, erfolgen.
Das Verfahren iii) oder c) kann in einer für die Substitution von sekundären Aminen bekannten Weise durchgeführt werden. Das Verfahren c)
stellt z.B. eine Alkylierungsreaktion dar. Als solches kann es in
einer für die Alkylierung von analogen sekundären Ringaminen bekannten
Weise durchgeführt werden. Das Verfahren kann unter Verwendung von z.B. Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten, durchgeführt werden. Wahlweise können N-Alkyl-Derivate durch Reduktion von entsprechenden
N-Acyl-Derivaten erhalten werden, die in an sich bekannter Weise aus
Verbindungen der Formel Ib hergestellt werden können.
Selbstverständlich können die erfindungsgemässen Verbindungen in an
sich bekannter Weise in andere erfindungsgemässe Verbindungen übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können z.B. wie folgt hergestellt werden:
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Bast
XCHR,
NHCH2R3'
H, (Ci-3)Alkyl, (Cl-3)Alkoxy, (C3-6)Cycloalkyl,
(C3-6)Cycloalkyl(Cl-2)alkyl
= Cl, Br
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Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen z.B. der nicht von der
Formel II umfassten 2,3-Dihydro-3-alkyl-ll-phenyl-diazepino[l,7-a]-indol-4(5H)-onen
nicht beschrieben wird, sind diese analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die freien erfindungsgemässen Verbindungen können in an sich bekannter
Weise in ihre S'aureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.
Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure oder Bernsteinsäure geeignet.
Die Racemate können in an sich bekannter Weise zum Beispiel mittels
einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw.
auch diastereoisomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt
eine entsprechende reine optisch aktive bzw. diastereoisomere
Form erhalten wird.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch pharmakologische
Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar. Insbesondere besitzen sie eine antidepressive Wirkung, wie aus ihrer zentralen
antiserotonergen Wirkung hervorgeht. Beispielsweise zeigen die Verbindungen
eine ausgeprägte Bindung an 5-HT2~Rezeptoren im frontalen Cortex der Ratte (modifizierte Methode nach S.J. Peroutka und S.H.
Snyder, Molec. Pharmacol. 16, 687 (1979)). Der Test wird wie folgt
ausgeführt: Frische frontale Rattencortexschnitten werden in 20-fachem
Volumen Tris-HCl-Puffer (50 mM, pH 7,7, enthaltend 4 mM CaCl2, 10 μΜ
Pargylin und 0,1% Ascorbinsäure) homogenisiert und zentrifugiert. Der
Bodensatz wird in dem 25-fachen Volumen desselben Puffers resuspendiert, bei 37° C 15 Minuten inkubiert und zentrifugiert. Der Bodensatz
wird bei -20° eingefroren und in dem 360-fachen Volumen desselben
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Puffers resuspendiert. Die Zusammensetzung der Ansätze (2 ml Endvolumen) ist wie folgt: 50 mM Tris-HCl-Puffer pH 7,7, 4 mM CaCl2, 10 μΜ
Pargylin, 0,1% Ascorbinsäure, Membranen entsprechend 5 mg des ursprünglichen Gewebegewichtes, 1 nM 3H-Spiperon und 1 μΜ Cinanserin für
die Erfassung der unspezifischen Bindung. Zur Bestimmung der spezifischen Bindung von ^H-Spiperon an die 5-HT2-Rezeptoren (Differenz
zwischen Gesamt und unspezifischer Bindung) werden die Versuchsverbindungen in Konzentrationen zwischen 1 nM und 10 μΜ zugegeben (5 bis 9
verschiedene Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation bei 37* C während 1 Stunde wird schnell durch einen Whatman GF/B
Filter filtriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintillator gemessen. Die IC50~Werte (d.i. diejenigen Konzentrationen der Versuchsverbindungen, die die spezifische Bindung von 3n-Spiperon um 50% hemmen) werden mit Hilfe der linearen Regressionsanalyse bestimmt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen hemmen ferner den durch L-5-Hydroxytryptophan bewirkten Tremor der Maus (modifizierte Methode nach R.
Ortmann et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 185-192
(1980)). Der Test wird wie folgt durchgeführt: Gruppen zu je 4 weiblichen Mäusen (18-24 g, OF-I, Sandoz Basel) werden die Testverbindungen
in Dosen von 3.2, 10 und 32 mg/kg i.p. 15 Minuten nach der ClorgylinAdministration (20 mg/kg i.p.) verabreicht. 30 Minuten danach erhalten
die Mäuse 15 mg/kg i.p. L-5-Hydroxytryptophan. Die Tremorintensität
wird mit einer 5-Punkte-Skala nach 10, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten
bewertet. Das Fehlen von Tremor wird mit 0, erkennbarer Tremor mit 1, deutlicher Tremor mit 2, starker Tremor mit 3, und sehr starker Tremor
mit Kopfschütteln und Schwanzschlagen mit 4 Punkten bewertet. Für die
4 Testmäuse in den 6 Beobachtungen kann eine maximale Bewertung von 96 Punkten erreicht werden. Die Werte werden in Prozent der Kontrollen
ausgedrückt.
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Ferner vermindern die erfindungsgemässen Verbindungen den paradoxen
Schlaf ohne Rebound bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 3,2 -32 mg/kg p.o. im kontinuierlich abgeleiteten 48 Stunden Schlaf EEG
(H. Kleinlogel, EEG in Drug Research, Ed. H. Herrmann, Gustav Fischer
Verlag, 1982, 75-88).
Aufgrund dieser Wirkungen sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur
Anwendung als Antidepressiva angezeigt. Geeignete Tagesdosen betragen
25 bis 500 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen 6 und 250 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemässen Verbindungen reduzieren ferner das Konfliktverhalten. Beispielsweise wird die Frequenz und Dauer im "stretched
attend posture"(SAP)Test nach Verabreichung von 0,1 - 10 mg/kg p.o.
der Verbindungen an männlichen Mäusen gemessen [H.P. Käsermann, Experientia 39 (1983), 681-682]. Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Gruppen von 8 männlichen Mäusen (LAC, 40-50 g, Bromfield Ltd., Newton
Abbot GB), unter umgekehrten Lichtzyklus gehalten, wird die Versuchssubstanz in einer Dosis von 0.1, 1.0 oder 10.0 mg/kg po verabreicht.
60 Minuten nach Substanzgabe wird eine Maus einzeln auf eine unbekannte, perforierte und markierte Plastikunterlage gebracht, und das Verhalten während 2 Minuten beobachtet. Die erfindungsgemässen Verbindungen vermögen Stillstehen mit vorgestrecktem Körper (stretched attend
posture = SAP) in Häufigkeit und Dauer zu reduzieren. Die Reduktion des ambivalenten Verhaltenselements SAP zeigt eine potentiell konfliktlösende Wirkung der Substanz in einer nicht-sozialen Situation.
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Aufgrund dieser Wirkung sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur
Anwendung als konfliktreduzierende Mittel die z.B. als flankierende
Medikation in psychotherapeutischer Behandlung und als Anxiolytika in psychiatrischen Störungen, die durch sozialen Entzug und Angst
charakterisiert sind, angezeigt. Geeignete Tagesdosen betragen 20 bis 300 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen 5 und
150 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Ferner besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine neuroleptische
Wirkung, wie z.B. aus der Hemmung der Lokomotion bei Mäusen hervorgeht.
In diesem Test wird Gruppen zu je 3 männlichen Mäusen (18-24 g OF-I,
Sandoz Basel) Versuchssubstanz in Dosen von 3.2, 10, 32, 100 und 320 mg p.o. verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung der Testsubstanz
wurden die Mäuse individuell beobachtet und deren Lokomotion mit der Kontrolle verglichen. Die Lokomotion wurde entweder als unverändert,
deutlich stärker oder schwächer, sehr viel stärker oder schwächer, oder als vollständig gehemmt bewertet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen binden ferner an die ^H-Spiperonbindungsstellen
im Gehirn (modifizierte Methode nach J. Leysen et al., Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)). Der Test wird wie folgt durchgeführt:
Frisches Kalbsstriatum wird in 25-fachem Volumen Tris-Puffer
(pH 7,7 50 mM, 120 mM Natriumchlorid) homogenisiert und zentrifugiert. Der Bodensatz wird in dem 22-fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert,
bei 37* C 15 Minuten inkubiert, zentrifugiert und der Bodensatz wieder in dem 300-fachen Volumen Tris-Puffer suspendiert. Die Zusammensetzung
der Ansätze war wie folgt: 45 mM Tris-Puffer pH 7,7, 108 mM Natriumchlorid, Membranen entsprechend 6 mg des ursprünglichen Gewich-
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tes des Gewebes, 0,1 nM 3H-Spiperon, 5 χ 10~7 M Cinanserin zur Abdekkung von 5-HT2-Rezeptoren und 1 μΜ unmarkiertes Spiperon für die Erfassung der unspezifischen Bindung. Zur Bestimmung der Hemmung der
spezifischen Bindung von 3n-Spiperon wurden die Versuchsverbindungen
in Konzentrationen von 1 nM bis 10 uM zugegeben (5 bis 9 verschiedene
Konzentrationen, jeweils im Doppel). Nach einer Inkubation bei Zimmertemperatur während 40 Minuten wurde schnell durch einen Whatman GF/B
Filter filtriert, die Rückstände 2 mal mit 5 ml eiskaltem Tris-Puffer gewaschen und im Szintillator gemessen. Die ICso-Werte werden mit Hilfe der linearen Regressionsanalyse bestimmt.
Aufgrund dieser Wirkung sind die erfindungsgemässen Verbindungen zur
Anwendung als Neuroleptika z.B. zur Behandlung von Schizophrenie, angezeigt. Geeignete Tagesdosen betragen 25 bis 600 mg, zweckmässigerweise verabreicht in Teilmengen zwischen 6 und 300 mg 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls in Form von deren
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen. Gegenstand der Erfindung ist weiter eine pharmazeutische Zubereitung,
die eine erfindungsgemässe Verbindung in Form der freien Base oder in
Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält.
Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise formuliert werden. Die Verbindungen können auf übliche Weise, insbesondere enteral,
speziell oral z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht
werden.
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Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung einer erfindungsgemässen
Verbindung in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen S'aureadditionssalzes als Antidepressivum, konfliktreduzierendes
Mittel, Anxiolytikum oder Neuroleptikum.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius
angegeben und sind unkorrigiert.
In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet:
1) Fumarat
2) Hydrogenfumarat
3) Hydrochlorid
4) Isomeres A (trans)
5) Isomeres B (eis)
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Beispiel 1: 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino [l,7-a]indol [Verfahren a)]
Zu einer Suspension von 37,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 380 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0* eine Lösung von 26,7 ml Schwefelsäuremonohydrat in 267 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Rühren bei 0*
wird auf 45* erwärmt und eine Suspension von 72,4 g 2,3-Dihydro-3-methyl-ll-phenyl-lH-[l,4]dia2epino[lf7-a]indol-4(5H)-on in 725 ml
Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2\ Stunden wird auf 0* abgekühlt und das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 133 ml einer gesättigten
Natriumsulfatlösung versetzt. Darauf gibt man noch 66 ml 30-proz. Natronlauge zu und rührt das Gemisch eine weitere Stunde. Nach Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit Aether wird das Filtrat bei
vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand an
Kieselsäure mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei man die Ti te!verbindung vom Smp. 126-128* (aus Aethanol) erhält.
a) 3-Phenyl-lH-indol-2-ethanamincarbaminsäureäthyl ester
Zu einer Lösung von 18,9 g 3-Phenyl-lH-indol-2-ethanamin in ml Methylenchlorid tropft man 15,3 ml Chlorameisensäureäthylester
und anschliessend 110 ml Wasser. Nach 10 Minuten Rühren gibt man eine Lösung von 6,4 g Aetznatron in 100 ml Wasser zu und rührt
das Gemisch noch weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur. Sodann wird die organische Phase abgetrennt, einmal mit einer 2N Weinsäurelösung und Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand, die Titelverbindung, wird in der
- nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
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b) N-Methyl-S-phenyl-lH-indoi-Z-ethanamin
Zu einer Suspension von 12,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 243 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0* eine kalte Lösung von 8,6 ml
Schwefelsäuremonohydrat in 85,6 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Ruhren bei gleicher Temperatur wird eine Lösung von 24,6 g
3-Phenyl-lH-indol-2-ethanamincarbaminsäureäthylester in 274 ml Tetrahydrofuran bei 0* bis 10* zugetropft. Anschliessend wird das
Reaktionsgemisch am Rückfluss erhitzt. Nach 3/4 Stunden wird auf 0* abgekühlt und das Gemisch tropfenweise mit 43 ml einer gesättigten
Natriumsulfatlösung versetzt. Darauf gibt man noch 21 ml 30-proz. Natronlauge und rührt weiter 1 Stunde. Nach Abfiltrieren
und Waschen des Niederschlages mit Aether wird das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand aus
Aether/Pentan kristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 148-15Γ erhält.
c) 2-Chlor-N-methyl-N-[2-(3-phenyl-lH-indol-2-yl)äthyl!acetamid
Zu einer Lösung von 50,1 g N-Methyl-3-phenyl-lH-indol-2-ethanamin
und 30,7 ml Triäthylamin in 500 ml Chloroform tropft man in 15 Minuten eine Lösung von 17,5 ml Chloracetylchlorid in 100 ml
Chloroform. Nach 30 Minuten wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei
man die Titelverbindung vom Smp. 135-138* (aus Methylenchlorid/ Aether) erhält.
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d) 2,3-0ihydro-3-methyl-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-4(5H)-on
7,9 g Natriumhydriddispersion (55-proz. in OeI) weren zweimal mit
Pentan gewaschen und in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Dazu tropft man in 15 Minuten eine Lösung von 49,0 g 2-Chlor-N-methyl-N-[2-(3-phenyl-lH-indol-2-yl)äthyl]acetamid
in 150 ml Dimethylformamid. Die Temperatur steigt dabei auf 50*. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird Eiswasser und Essigsäureäthylester
zugegeben. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man die Titelverbindung vom Smp.
126-128° (aus Aethanol) erhält.
Beispiel 2: 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepinoCl,7-a]
indol [Verfahren b)]
Zu 44,2 g 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino-[l,7-a]indol
und 41,3 ml N-Aethyldiisopropylamin in 320 ml Toluol
tropft man bei 80* eine Lösung von 23 ml Chlorameisensäureäthylester in 120 ml Toluol und rührt das Gemisch 2 Stunden bei gleicher Temperatur.
Anschliessend wird zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt,
die organische Phase mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand
wird sodann in einer Lösung von 118,5 g Kaliumhydroxid in 790 ml 1-Propanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach
Waschen mit Wasser und Trocknen wird das Lösungsmittel abdestiliiert
und der Rückstand, die im Titel genannte Verbindung aus Aethanol umkristallisiert,
Smp. 128-130*.
- 23 - 500-5640
Beispiel 3: 3-An.yl-2,3,4,5-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino [l,7-a]indol [Verfahren c)]
4 g 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol, 1,4 ml
Allylbromid und 4,5 g Kaliumkarbonat in 45 ml Dimethylformamid werden
2 Stunden bei 110* gerührt. Anschliessend wird auf Wasser gegossen und
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand an
50 g Kieselsäure mit Methylenchlorid eluiert, wobei man die Titelverbindung erhält. Smp. des Maleinats 148-150* (aus Aethanol/Aether).
Beispiel 4; S-Cyclopropylmethyl^^^.S-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-L"!^] diazepino[l,7-a]indol [Verfahren c)]
Zu einer siedenden Lösung von 5,2 g 2,3,4,5-Tetrahydro-ll-phenyl-lH-[l,7-a]indol und 4,2 ml Triäthylamin tropft man eine Lösung von 2,1 ml
Cyclopropancarbonsäurechlorid in 25 ml Chloroform. Nach 30 Minuten
wird die Reaktionslösung mit 2N Salzsäure und Wasser versetzt, die organische Phase getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, wobei man das Cyclopropancarbonsäureamid vom Smp. 178-180*
(aus Aethanol) erhält.
Zu einer Suspension von 3,34 g Lithiumaluminiumhydrid in 35 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0* eine Lösung von 2,35 ml Schwefelsäuremonohydrat in 15 ml Tetrahydrofuran. Nach 15 Minuten Rühren bei 0*
wird zum Rückfluss erhitzt und eine Lösung von 5,8 g 2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-IH-[I,4]diazepino[l,7-a]indol-3-cyclopro-pancarbonsäureamid in 58 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird 3i
Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, auf 0* abgekühlt und mit
12,8 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt. Darauf gibt man noch 6,4 ml 30-proz. Natronlauge zu und rührt das Gemisch noch 1
Stunde bei 35*.
- 24 - 500-5640
Nach Abfiltrieren und Waschen des Niederschlages mit Aether wird das
Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, wobei man die
Titelverbindung erhält. Smp. des Hydrochlorids 225-227* (aus Aethanol).
Analog Beispiel 1 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ia,
worin R3 1 Wasserstoff bedeutet:
Beispiel Ri R2 R4 R5 &6 Smp. *C
| a | 8-Cl | H | H | H | H | 139-140 |
| b | 9-Cl | H | H | H | H | 114-115 |
| C | 8-F | H | H | H | H | 145-146 |
| d | 9-F | H | H | H | H | 143-145 |
| e | 8-0CH3 | H | H | ■ H | H | 237-2392) |
| f | 9-0CH3 | H | H | H | H | 203-205I) |
| g | 8-CH3 | H | H | H | H | 109-110 |
| h | 9-CH3 | H | H | H | H | 212-2142) |
| i | 8-CF3 | H | H | H | H | 233-2352) |
| j | H | P-Cl | H | H | H | 146-148 |
| k | H | m-Cl | H | H | H | 96-98 |
| 1 | H | o-Cl | H | H | H | 278-2793) |
| m | 7-Cl | H | H | H | H | 111-112 |
| η | 10-Cl | H | H | H | H | 198-2003) |
| O | H | H | H | H | CH3 | 248-2503) |
| P | H | H | H | CH3 | H | 125-1282) |
| q | H | H | H | CH3 | CH3 | 180-1822) |
| r | H | H | CH3 | H | H | 196-1982) |
| S | H | H | CH3 | H | CH3 | 1384) |
| t | H | H | CH3 | H | CH3 | 100-1015) |
- 25 - 500-5640
Beispiel 6; S-Cyclopropylmethyl^^^.S-tetrahydro-ll-phenyl-lH-CM] diazepinoCl,7-a3indo1 [Verfahren a)]
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung von 2,3-Dihydro-3-cyclopropylmethyl-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-4(5H)-on als Ausgangsverbindung erhält man die Titelverbindung. 119 g der Titelverbindung
werden in 600 ml abs. Aethanol gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Unter Rühren werden 132 ml äthanolischer HCl (3.4 N) zugetropft. Das Hydrochlorid fällt aus und wird mit 900 ml Aether versetzt. Nach 15 Minuten Rühren wird das Hydrochlorid der Titelverbindung abfiltriert,
Smp. 227-228".
3-Phenyl-lH-indol-2-ethanamin wird mit Cyclopropancarbonsäurechlorid
zu N-Cyclopropylcarbonyl-3-phenyl-lH-indol-2-ethanamin umgesetzt, dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zu N-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-lH-indol-2-ethanamin reduziert, das durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid zum 2-Chlor-N-cyclopropylmethyl-N-[2-(3-phenyl-lH-indol-2-yl)-äthyl]acetamid, Smp. 104-106* (aus Aethanol/Pentan) führt.
Zu einer Suspension von 17,9 g N-Benzyltributylammoniumbromid in 1843
ml Methylenchlorid und 921 ml 30% Natriumhydroxidlösung wird unter
kräftigem Rühren eine Lösung von 184,3 g 2-Chlor-N-cyclopropylmethyl-N-[2-(3-phenyl-lH-indol-2-yl)äthyl!acetamid in 1843 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt und
mit 1 1 Wasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml siedenden Aethanol gelöst, abgekühlt und mit
- 26 - 500-5640
500 ml Aether versetzt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird
abfiltriert, zuerst mit Aethanol/Aether (1:1) und dann Aether gewaschen, wobei man das 2,3-Dihydro-3-cyc1opropy^methyl-ll-phenyl-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-4(5H)-on, Smp. 149-150' erhält.
Bei- Ri R2 R3 R4 R5 Rö Smp.*C Analog
spiel Beispiel
a H H CH(CH3)2 HHH 229-2322) 3
b H H CH2CH(CH3)2 HHH 211-2233) 1,3
c H H CH2-/\ HHH 185-1871) 1,3
d H H CH2-<
J HHH 115-117 , 1,3
e H H CH2C=CH2 HHH 223-2283) 3
CH3
f H H CH2CH=CHCH3 HHH 93-95 3
f H H CH2CH=CHCH3 HHH 93-95 3
3700IG/ID
Claims (9)
1. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole und ihre Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I,
worin
Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy oder Trifluormethyl
bedeuten,
R3 für Wasserstoff, (Ci-4)Alkyl, (C3-6)Cycloalkyl, (C3-6)Cycloalkyl-(Cl-3)alkyl, (C3-5)Alkenyl oder (C3-5)Alkinyl steht,
- 2 - 500-5640
R4, R5 und R% unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci_4)Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35,
(Ci-4)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy oder Trifluormethyl, R3 Wasserstoff,
(Ci_4)Alkyl, (C3-6)Cycloalkyl(Ci-3)alkyl, (C3-5)Alkenyl oder
(C3-5)Alkinyl, R4, R5 und Rß unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Ci_4)Alky1 bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R4, R5
und R6 für Wasserstoff steht, und ihre Säureadditionssalze.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 2, worin Ri Wasserstoff, Halogen mit
einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci_4)Alkyl, (Cl-4)Alkoxy oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9
bis 35, R3 Wasserstoff, (Ci_4)Alkyl, (C3_6)Cycloalkyl(Ci-3)alkyl oder
(C3-5)Alkenyl, R4, R5 und Rß unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(Ci_4)Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
5. 3-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-IH-[I,4]diazepino[l,7-a]indol und Säureadditionssalze davon.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
i) 2,3-Dihydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-4(5H)-one oder 4,5-Oihydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indol-2(3H)-one oder ihre Säureadditionssalze, zu 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indolen
oder ihren Säureadditionssalzen reduziert,
- 3 - 500-5640
ii) in 3-Stellung am Stickstoff substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze in in
3-Stellung am Stickstoff unsubstituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze überführt, und/oder
iii) in 3-Stellung am Stickstoff unsubstituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-IH-Cl,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze in
in 3-Stellung am Stickstoff substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-[l,4]diazepino[l,7-a]indole oder ihre Säureadditionssalze überführt,
und die erhaltenen Verbindungen in Form der freien Basen oder in Form
ihrer Säureadditionssalze isoliert.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss
Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia,
Ia
500-5640
worin Ri, R2, R4-R6 obige Bedeutung besitzen und R31 für Wasserstoff, (Ci-3)A1kyl, (C3_6)Cyc1oa1kyl oder (C3-6)Cycloalkyl(Ci.2)-alkyl steht, und ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der
Formel II,
N -CH2R3 1
worin Ri, R2, R4-R6 und R31 obige Bedeutung besitzen, oder ihre
Säureadditionssalze reduziert, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
500-5640
worin Ri, R2, R4-R6 obige Bedeutung besitzen, oder ihren Säureadditionssalzen, Verbindungen der Formel Ia, worin R31 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Säüreadditionssalze, demethyliert, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic,
Ic
worin Ri, R2, R4-R6 obige Bedeutung besitzen und R311 (C3-6)Cycloalkyl, (C3-6)Cycloalkyl(Cl-3)alkyl, (C3-5)Alkenyl oder (C3-5)A1-kinyl bedeutet, oder ihren Säureadditionssalzen,in Verbindungen
der Formel Ib oder ihren Säureadditionssalzen, eine Gruppe R3" einführt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form
der freien Basen oder in Form ihrer Säüreadditionssalze isoliert.
8. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäss Anspruch 1 bzw. ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen.
9. Verwendung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 in freier Form oder
in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säüreadditionssalze zur
Behandlung von Depression, Schizophrenie, sozialem Rückzug und Angst.
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