DE3434707A1 - Nicht-ulcerogene pharmazeutische zusammensetzungen mit entzuendungshemmender und/oder schmerzstillender wirksamkeit - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeu-
• tische Zusammensetzungen mit nicht-ulcerogener entzündungshemmender und schmerzstillender Wirksamkeit. Es ist bekannt, daß in den letzten Jahren eine Vielzahl von nichtsteroiden pharmazeutischen Mitteln mit entzündungshemmender und schmerzstillender Wirksamkeit (NSAI) hergestellt und untersucht wurde. Es ist weiterhin bekannt, daß bei all diesen pharmazeutischen Mitteln als Nebenerscheinung eine schädigende Wirkung auf die Magen- und Darmschleimhäute festgestellt wurde, die eine längere Anwendung nicht ratsam erscheinen läßt.
• Um dieses Problem zu lösen, wurden verschiedene Modifikationen und Formen der Verabreichung vorgeschlagen und auch verwirklicht, wie z.B. die Bildung von Alkalimetallsalzen, von Komplexen mit Al, Mg oder Cu, die Herstellung von Zusammensetzungen unter Verwendung von B-Cyclodextrin und dgl. Trotz der Aufmerksamkeit, welche diesem Problem geschenkt wurde, und der großen Anzahl vorgeschlagener Lösungen ist das Problem der ulcerogenen Wirkung der entzündungshemmenden Mittel noch immer ungelöst und auf dem Gebiet der Pharmazie von größtem Interesse.
• Es wurde nun gefunden - und bildet den Gegenstand dieser Erfindung - daß es möglich ist, neue pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die aus 3,4,5,6-Tetra-(polyhydroxyaluminium)-u-D-glucopyranosil-sulfat-2,3,4,5-tetra-(polyhydroxyaluminium)-B-D-fructofuranosid-sulfat (im folgenden Sucralfat genannt) und einem entzündungshemmenden Nicht-steroid beliebiger Art (NSAI) in entsprechenden Gewichtsverhältnissen bestehen, wobei diese Zusammensetzungen die dem verwendeten entzündungshemmenden Mittel innewohnenden entzündungshemmenden und analgeti schen Eigenschaften aufweisen, praktisch aber keine magenschädigenden Nebenwirkungen zeigen.
• Sucralfat ist ein in den letzten Jahren hergestelltes Produkt, das sich bei Versuchen der Behandlung von Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren als erfolgreich gezeigt hat (R. Nagashima et al., Arzneim. Forsch. 1980, 30, 84/8; 1980, 30, 88/91 Selektive binding of sucralfate to ulcer lesion").
• Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt, welches keine antiazide Eigenschaft hat (B.F. Mc Graw et al., Clin.Res.
• 1980, 28, 718 A "In vivo and in vitro testing of potential antacid properties of sucralfate") mit den ulcusbefallenen Stellen reagiert und eine Schutzbarriere bildet.
• Auf jeden Fall ließ die bei diesem Produkt festgestellte Wirkungsweise nicht annehmen, daß die Kombination desselben mit ulcerogenen entzündungshemmenden Mitteln die ulcerogene Wirkung dieser letzteren auf nicht-angegriffene Magen- und Darmschleimhäute neutralisieren könnte.
• Um das Vorhandensein bzw. die ulcerogene Wirksamkeit in aus Sucralfat und entzündungshemmenden Nicht-steroiden bestehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zu bestimmen, wurden Zusammensetzungen mit verschiedenen Verhältnissen von Sucralfat: Acetylsalicylsäure (ASA), Indopro--fen, Naproxen, Ketoprofen, Piroxicam und Diflunisal hergestellt.
• Die Sucralfat und entzündungshemmendes Mittel in Gewichtsverhältnissen von 1 : 4 bis 4 : 1 enthaltenden Zusammensetzungen wurden an Ratten mit dem Versuch der Pylorusligatur gemäß Linda J. et al., J. Pharm. Pharmac. 1978, 30, 244 - 246, "Inhibitors of gastric lesions in the rat" getestet. Es wurden Ratten vom Charles River Wistar-Stamm mit einem Gewicht von 230 - 270 g in einer Anzahl von 8 pro Gruppe verwendet. Ratten, die 15 Stunden nüch- tern gehalten worden waren, wurden mit Ather betäubt, wonach die Pylorusligatur erfolgte (Shay H. Komarov et al., Gastroenterolog. 1945, 5, 43 - 49).
• Sofort nach ihrem Erwachen wurden sie mittels einer Magensonde mit dem entzündungshemmenden Mittel allein und mit der Sucralfat und das entzündungshemmende Mittel enthaltenden Zusammensetzung behandelt.
• Die Wirkstoffe wurden als wässerige Suspensionen mit einem Gehalt von 0,5 % Natriumcarboxymethylzellulose verabreicht. 6 Stwgen danach wurden die Ratten getötet, der Magen wurde entfernt und längs der Curvatura major eingeschnitten.
• Es wurde mit bidestilliertem Wasser leicht gewaschen, dann ausgedehnt und zur Beurteilung der induzierten Geschwürbildung auf einem Träger befestigt.
• Die an der Magenschleimhaut festgestellten Veränderungen wurden entsprechend Art und Größe an Hand folgender empirischer Skala mit Werten von 0 bis 1 (Ulcerations-Index = UI) bewertet: 0 = Schleimhaut unangegriffen (kontrolle durch chirurgischen Eingriff und ein Placebo) 0,25 = deutliche verbreitete Hyperämie 0,50 = verbreitete Erosion 0,75 = verbreitete hämorrhagische Ulceration 1 = verbreitete hamorrhagische Ulceration mit Durchbruch und Einbeziehen der gesamten Magenschleimhaut.
• Die Wirksamkeit der neuen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist als perzentuelle (I%) Hemmung von Läsionen in bezug auf jene der mit Pylorusligatur. und Vcrabreichung des entzündungshemmenden Mittels allein behandelten Kontrollgruppe ausgedrückt. Die Beziehung von I% zum Logarithmus der Konzentration des verabreichten pharmazeutischen Mittels ermöglichte die Berechnung des ED50-Wertes.
• Fig. 1 zeigt erläuternd die mit aus Sucralfat und Indoprofen bestehenden Zusammensetzungen erhaltenen Werte, in welchen Indoprofen in einer fixen Dosis von 200 mg/kg und Sucralfat in Dosen von 50, 100, 200 bzw. 400 mg/kg vorhanden war.
• Aus Fig. 1 ist zu ersehen, daß die Zusammensetzung bestehend aus 200 mg Indoprofen und 400 mg Sucralfat praktisch keine ulcerogene Wirkung hat. Das bedeutet, daß 400 mg/kg Sucralfat praktisch zu 100 % die ulcerogene Wirkung von 200 mg/kg Indoprofen hemmen.
• Die Bedeutung der neuen therapeutischen Zusammensetzungen auf dem Gebiete der entzündungshemmenden und analgetischen Mittel ist für den Fachmann auf diesem Gebiet klar, denn es ist wohlbekannt, daß die Aggressivität auf Magen- und Darmschleimhäute die negative Seite und die Grenze ist, welche allen entzündungshemmenden synthetischen Nicht-Steroiden gemeinsam ist.
• Im folgenden sind Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen gemäß der Erfindungangegeben: 1) Kapseln Jede Kapsel enthält: Indoprofen 400 mg Sucralfat 400 mg 2) Tabletten Jede Tablette enthält: Indoprofen 200 mg Sucralfat 200 mg

Claims (4)

1. Nicht-ulcerogene pharmazeutische Zusammensetzungen mit entzündungshemmender und/oder schmerzstillender Wirksamkeit Patentansprüche 1. Therapeutische Zusammensetzungen mit entzündungshemmender und/oder analgetischer Wirksamkeit, die frei von ulcerogener Wirksamkeit sind, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß sie aus Sucralfat und einem entzündungshemmenden synthetischen Nicht-Steroid bestehen.
2. 2. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß das entzündungshemmende Mittel aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure, Indoprofen, Naproxen, Ketoprofen, Piroxicam und Diflunisal ausgewählt ist.
3. 3. Therapeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß Sucralfat und das entzündungshemmende Mittel in Gewichtsverhältnissen von 1 : 4 bis 4 : 1 enthalten sind.
4. 4. Verwendung von Sucralfat als Wirkstoff zum Hemmen der ulcerogenen Wirkung von entzündungshemmenden synthetischen Nicht-Steroiden.