DE3416976A1 - 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanol-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

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DE3416976A1 DE19843416976 DE3416976A DE3416976A1 DE 3416976 A1 DE3416976 A1 DE 3416976A1 DE 19843416976 DE19843416976 DE 19843416976 DE 3416976 A DE3416976 A DE 3416976A DE 3416976 A1 DE3416976 A1 DE 3416976A1
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Description

PROF. DR. DR. J. RE1TSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH
RCITHTÖTTKR. KINZEBACH Bi PARTNER PATENTANWÄLTE POSTFACH 78O, D-BOOO MÜNCHEN -13 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
"ELEFON: (ΟΘ9Ι 2 71 685 S3 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN
OS2152O8 ISAR D VELEKOP: (O09) 371 βθ 83 (OR. Il + III) UAUERSTRASSIi 22, DBOOO MÜNCHEN
München, 8. Mai 1984
UNSERE AKTE: M/25 090
OUR REF:
BETREFF: RE
BRISTOL-MYERS COMPANY
345, Park Avenue
Mew York, N.Y.10154
U.S.A.
1-Pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 73Ο
Die Erfindung betrifft Pyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind heterocyclische Kohlenstoffverbindungen der Pyrimidin-Reihe und wirken als Arzneimittel auf biologische Vorgänge im Körper.
Hinsichtlich von Verbindungen, die Wirkung als adrenerge ß-Blocker und/oder gefäßerweiternde Eigenschaften besitzen und zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar sind, ist ein umfangreicher Stand der Technik bekannt, der a\ich Verbindungen der 3-(Aryloxy)-2-hydroxypropylaßiin-Reihe umfaßt. Derartige Verbindungen werden strukturell durch Propranolol verkörpert, das chemisch als 1-Isopropylamino-3-(i-naphthoxy)-2-propanol bezeichnet wird. Propranolol und einige verwandte Naphthoxypropano!amine sind in der US-PS 3 337 628 beschrieben. Es wurden zahlreiche, weitere Patente erteilt, die carbocyclische Ether betreffen, bei denen andere aromatische Ringe oder heterocyclische Systeme die Naphthoxygruppe von Propranolol ersetzen. Es wurden auch viele Abwandlungen des Aminosubstituenten der Propanolamin-Einheit beschrieben. In Patentschriften, auf die unten Bezug genommen wird, werden allgemein kardiovaskuläre Mittel mit
25 folgender allgemeiner Strukturformel (1)
ί Υ-ΟΎ NH-Z
' OH
! O)
worin Y für einen substituiertenoder unsubstituierten Aryl- oder Hetarylrest steht; und Z einen Alkyl-, Alkylphenyl- oder Alkylhetarylrest darstellt, beschrieben.
In der US-PS 4 321 398 vom 23. März 1982 beschreiben Matier et al« Verbindungen, wobei Y einen substituierten
„/25090 "I 3A16976
Phenylrest bedeutet und Z für eine Alkylthienyl- oder Alkylbenzothienyl-Einhe.it steht.
In der am 3. September 1982 eingereichten US-SN 414 748 beschreibt Kreighbaum Verbindungen, wobei Y ein substituiertes Pyridinsystem bedeutet und Z für eine Alkylindolyl-Einheit steht.
In der südafrikanischen Patentanmeldung 741070 mit Prioritätsdatum vom 20. Februar 1973 beschreiben Frei et al. Verbindungen, wobei Y ein Pyrimidinringsystem bedeutet, das unsubstituiert oder durch zahlreiche Reste substituiert sein kann. Z steht bei diesen Verbindungen für einen Alkyl- oder Alkylphenylrest,, In dieser Patentanmeldung sind jedoch keine Hydrazin- oder Hydrazon-Substituenten am Pyrimidinring beschrieben.
In der US-PS 4 139 623 vom 13. Februar 1979 beschreiben Jaeggi et el. Verbindungen, wobei Y einen substituierten Pyrimidinring bedeutet und Z für einen Alkoxyphenyl- oder Alkoxypyrimidinrest steht.
In den US-PSen 5 042 586 (Ausscheidung) vom 16. August 1977 und 4 193 995 vom 18. März 1980 beschreiben Wasson et al. Verbindungen, wobei Z einen Alkyl-, Alkylphenyl- oder Alkylindolylrest bedeutet und Y für ein Pyrazinringsystern steht.
Inider US-PS 4 324 788 vom 13. April 1982 beschreiben Dorigotti et al. Verbindungen, wobei Z einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylphenylrest bedeutet und Y für ein Hydrazon-substituiertes Pyridazinringsystem steht.
Dieser Stand der Technik kann von der vorliegenden Erfindung durch folgende Merkmale unterschieden werden. (1)
ι Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Propoxy-Pyrlmidin-Ringstrukturkomponente, (2) der Pyrimidinring ist optimal in 2-Stellung mit einem Hydrazino- oder Hydrazonorest substituiert und (3) Z kann einen Alkylthienyl-, Alkylbenzothienyl-, Alkylbenzofuranyl- oder Alkylbenziraidazolylrest neben einem Alkylindolyl-, Alkylphenyl- und Alkylrest bedeuten.
Die Erfindung betrifft kardiovaskuläre Mittel mit vaso- :lo dilatierender Wirkung und Wirkung als a<&renerge ß-Blokker„ Diese Verbindungen sind als antihypertensive Mittel brauchbar. Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In der Formel I bedeuten R einen Cj^g-Alkyl-, Amino-, Acylamino-, Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasser-
stoffatom; R ein Halogen- oder Wasserstoffatom odar einen Amino-, Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phlnylrest; alk einen geradkettigen oder verzweigten C^g-Alkylenrsst; und Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest,
Es gibt zwei bevorzugte Verbindungsgruppen. Bei der ersten Gruppe (IA) bedeutet R einen Hydrazino- oder Hydrazonorest, bei der zweiten Gruppe (IB) bedeutet R
dagegen ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-,, C,, >-Acylamino- oder Cyanorest und Z steht für einen Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder BenzimideZQlylrest.
Die Erfindung umfaßt die Verbindungen der obigen Strukturformel I und deren Säureadditionssalze. In der Formel I kann R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Amino-, C. Λ-Acylamino- oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeuten. Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, oder
einen C^ _^-·Alkylrest. R kann ein Halogen- od,er Wasserstoff atom oder einen Amino-, C. ^«-Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phenylrest bedeuten, wobei ein Hydrazino- oder Hydrazonorest bevorzugt ist. Die Hydrazono-Substituenten besitzen die allgemeine Strukturformel
.Ra
a b
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, einen C, ,-»Alkyl- oder Phanylrest bedeuten. Weiter bedeutet in der Formel I alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen t--Butylenrest. Z ist ausgewählt unter eiaera Wasserstoffatom oder einem Phenyl-, Indo3.-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest. Vorzugsweise bedeutet Z einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Benzothieny!rest.
Die beiden bevorzugten Verbindungsgruppen (IA und IB) der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich
ρ dadurch, daß bei der Gruppe IA R einen Hydrazino- oder
M/25 090 J&
Hydrazonorest bede\itet, wohingegen bei der Gruppe IB
ρ
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, Cj ^»Acylamino- oder Cyanoreist bedeutet, Z jedoch lediglich für einen Indol-, Thiophen-, Benzothiophene-, Benzofuran- oder Benzimidazolest steht.
Für die medizinische Anwendung werden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (d.h. solche Salze, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations beiträgt) bevorzugt» Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung einer organischen Base der Struktur I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in Lösung, oder durch ein in der Literatur detailliert beschriebenes und jedem Fachmann zugängliches Standardverfahren. Beispiele brauchbarer organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure , Cyclaminsäure, Pivalinsäure und dergl.; brauchbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäure; Phosphorsäure; und dergl.
Die Erfindung umfaßt auch alle optisch isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h. z.B. Enantiomerenmischungen, racemische Modifikationen sowie die einzelnen Enantiomeren und Diasteroisomeren. Die einzelnen optischen Isomere der Propanolamin-Verbindungsklasse, zu £Lenen die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören, wurden in der Regel nach ein&m der folgenden vier Verfahren erhalten. (1) Fraktionierte Kristallisation chiraler Säuresalzderivate; (2) Derivat!sierung mit einem chiralen organischen Reagens, Auflösung und Wiedererzeugung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver Form; (3) Synthese des optischen Isomeren unter Verwendung
chiraler Zwischenprodukte; und (4) Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler, stationärer Phasen. Die Anwendung dieser vier Methoden ist dem Fachmann bekannt.
Tierversuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I haben ergeben, daß sie starke vasodilatatorische Eigenschaften zusammen mit einem unterschiedlichen Grad an adrenergischer ß-Rezeptorblockierungswirkung und intrinsLschersympathomimetischer Aktivität besitzen. Bei den bevorzugten Verbindungen liegt eine besonders wünschenswerte Kombination dieser Eigenschaften, gegebenenfalls zusammen mit ergänzenden pharmakologischen Wirkungen vor. Die Verbindungen sind daher insbesondere für spezifische kardiovaskuläre Indikationen, z.B. als antihypertensiv wirkende Mittel, brauchbar. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I kann an verschiedenen Tieraodellen gezeigt werden, die die Bestimmung des Antagonismus von Isoproterenol bei intravenös behandelten, anästhesierten Hunden (adrenergische ß-Rezeptorwirkung), der spontanen hypertensiven und DOCA-Salz-hypertensiven Wirkung bei Ratten (antihypertensive Wirkung), der durch Angiotensin aufrechterhaltenen Ganglienblokkierung bei Ratten (vasodilatatorischeWirkung) sowie verschiedene andere Tier- und Labormodelle umfassen [vgl.
Deitchman et al., Journal Pharmacological Methods, £> 311-321 (1980)].
Did Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antihypertensiva, Vasodilatatoren und/oder adrenerge ß-Blocker umfaßt die systemische Verabreichung auf oralem und parenteralem Weg einer wirksamen, nichttoxischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Menge bedeutet eine Dosis, die die oben erwähnten, gewünschten pharmakologischen Wirkungen ohne
unerwünschte toxische Nebenwirkungen hervorruft, wenn man sie an Säugetiere einschließlich des Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, verabreicht. Die Dosierung kann, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person und der Verabreichungsart variieren, wobei eine Dosis von etwa 0,1 meg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon im allgemeinen zu dem erwünschten therapeutischen Effekt führt.
10
Das Grundgerüst (i) der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch ein allgemeines Verfahren aufgebaut werden. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung einer X-substituierten Pyrimidinverbindung (IV) mit einer geeigneten V-substituierten Propanolverbindung oder einer Propanol-Zwischenverbindung (III), eine anschließende Hydrolyse und/oder, falls erforderlich, eine Aminolyse mit der substituierten Aminokomponente der entsprechenden Verbindung der Formel I,
20
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Me für eine Methylgrupp e.
25 30 35
M/25 090
Allgemeines Verfahren
48
Bei dem oben erwähnten, allgemeinen Verfahren bedeutet die Gruppe D ein Wasserstoffatorn oder vorzugsweise eine Phenylgruppe; G steht für den Rest [-alk-Z]; X bedeutet eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom; W bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe, wenn X ein Halogenatom bedeutet. Im allgemeinen werden die Hydroxygruppen tragenden Reaktanten vor der Umsetzung mit den Halogengruppen aufweisenden Zwischenprodukten zunächst mit einer starken Base in das entsprechende Oxidanion überführt.
Dieses Verfahren umfaßt die aus dem Stand der Technik bekannten Methoden für die Herstellung von 1-(subst.-Amino)-3-hetaryloxy)-2-propano!verbindungen, die in den bei der Diskussion des Stands der Technik erwähnten Patenten und Publikationen beschrieben sind. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung eines geeignet substituierten Pyrimidine mit:
(A) einer 3-(G-subst.--Oxazolidin-5-yl)-methanol-Verbindung (oder Methylhalogenid) zu der Verbindung HA und nachfolgende Hydrolyse; oder
(B) einem G-subst.-Aminopropandiol (oder Halogenpropanol) der Formel IHB; oder
(C) Glycidol zu der Verbindung HC und nachfolgende Aminierung mit ^NG; oder
(D) einem cyclischen Ketal zu der Verbindung HD und! nachfolgende Hydrolyse, Aktivierung der endständigen Hydiroxygruppe und Aminolyse mit HpNG.
Die Methode B ist im Rahmen des obigen Prozesses bevorzugt. Die Hydrolyseschritte im Rahmen des obigen allgemeinen Verfahrens werden im allgemeinen mit verdünnter Mineralsäure mit einer Konzentration von 0,1N bis 1N bei einer Temperatur von etwa 20 bis 10O0C durchgeführt. Die Aminierungsreaktionen im Rahmen des allgemeinen Verfahrens
M/25 090 W)
werden durchgeführt, indem man ein Arain der Formel H2NG mit einem Epoxyether (HC) oder einem Propandiol (aus HD) entweder in Substanz oder in Gegenwart eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels erhitzt. Es ist weder ein Katalysator noch ein Kondensationsinittel erforderlich. Die Reaktionstemperatur liegt geeigneterweise bei etwa 60 bis 200°C.
Zum besseren Verständnis der einzelnen, vom allgemeinen Verfahren umfaßten Reaktionswege werden die Stufen A bis D nachfolgend anhand von spezifischen Materialien beispielhaft näher erläutert»
♦ »n—i
Reaktionsweg A
N-CMe_ XHF
(IV)
Ck NCMe3
Ph (ΠΙΑ)
-CMe.
(HA)
IN HCl
NHCMe.
OH
(D
M/25 090
Diese ReakJ:;ionsfolgc> wird durchgeführt, indem man die Chlorpyrimidinverbindung (IV) mit dem Kaliumsalz von 3-(1,1-Dirnethylethyl)-2-phenyl--5~oxa2olidinmethanol (IIIA) umse.'tzt und nachfolgend zur Herstellung des entsprechenden Produkts der Formel I die Verbindung HA einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Reaktionswep.; B
HO'
OH
Cl f
(IIIB)
Base
(D
2) Cl
NH,
M/25 090 1£
Gemäß dem Reaktionsweg B behandelt man Chlorpropandiol mit einem geeigneten Amin (V) in Ethanol. Das Anion des erhaltenen Aminopropandiolß (IJIB), das unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, hergestellt wird, läßt man mit einem bestimmten Chlorpyrimidin zu der entsprechenden Verbindung der Strukturformel I reagieren.
Reaktionsweg C
«vXl
(IHC)
(IV)
(HC)
H2NCMe (V)
(D
NHCMe.
OH
Gemäß dem Reaktionsweg C wird A
pyriinidincarbonitril mi": Epichlorhydrin (IIIC) alkyliert.
Die erhaltene Epoxy-Zwischenverbindung (IXC) wird rait t-Butylamin (V) zu der entsprechenden Verbindung der Strukturformel I aminiert.
M/25 090
Reaktionsweg D
Cl
Me'
(IV)
KH
TOF
m.
(HD)
HCl EtOH
Me
nk.
.)—
■N
CHMe2 <-
1) MeSO2Cl
OH
(V)
(D
(VI)
Der Reaktionsweg D umfaßt die Bildimg des Anions von SoI-ketal (XIID) und die anschließende Umsetzung mit einem Chlorpyrimidin (IV). Saure Hydrolyse des Pyrimidinyloxyketals (HD) liefert das entsprechende Pyrimidinyloxypropandiol (Vl). Nachfolgende Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und Aminierung mit der Verbindung V ergibt die entsprechende Verbindung der Formel I.
Die bei den obigen Synthesen verwendeten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Ver-Wendung von literaturbekannten Standardmethoden herge-
M/25 090 14
stellt werden. Beispielsweise kann man Uracile wie folgt chlorieren [vgl. Mulvey et al., J.Reterocycl.Chem., 10, 79 (1973); Koppel et al., J.Org.Chem., 27, 181 (1962)]
Cl
R = H, C ,-Alkyl, Br
i-" Cl _ „ „ ..„...., _ (IV)
Die heterocyclischen Alkylaminopropanol-Zwischenverbindungen (IIIB), die beim bevorzugten Reaktionsweg B An-Wendung finden, werden hergestellt, indem man ein geeignet substituiertes heterocyclesches Alkylamin mit 3-Chlor-1,2-propandiol inrefluxierendem Alkohol, der Natriimcarbonat enthält, umsetzt. Diese Umsetzung wird durch das nachstehende Reaktionsschema, das im wesentlichen die erste Stufe des Reaktionsweges B darstellt, erläutert. Dabei besitzen alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen,
H(T T Cl + «H-alk-Z 5^ -> HCT \ NH-alk-Z
0H z Alkohol
(V)
Die einen Hydrazine)- und. Hydrazonorest enthaltenden Verbindungen der Formel I erhält man aus denjenigen Verbin-
düngen der Formel 1, die einen Chlorsubstituenten am Pyrimidinring aufweisen. Die entsprechenden Umsetzungen sind im nachfolgenden Schema erläutert.
M/23 090
ir
(I, IT = Cl)
HCl
0
Ra-C-Rb
HNM=C
NH-alk-Z
OH
1 2
Die Verbindungen der Formel I, worin R oder R einen Aminorest bedeuten, können durch Acylierung der Aminogruppe in die entsprechenden Acylamino-Verbindungen überführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der bevorzugten Gruppen (IA und IB) der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand der nachfolgend beschriebenen Verfahren, wobei die Stufen a bis d den obigen Reaktionswegen A. bis D entsprechen.
Herstellung der Verbindungen IA
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA „i
NH-alk-Z
(IA)
M/25 090 -%6
ι
ι worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
C. c-Alkyl--, Amino-, C, »-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; R2 für -KHNK2 oder -NHN=C>. steht, wobei
R
a b
R und R , die gleich oder verschieden sein können, eine C.4 -z-Alkyl- oder Fhenylgruppe bedeuten; alk einen geradkettigen oder verzweigten C-g-Alkylenrest bedeutet; und Z ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom oder einem Phenyl-, Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-, Benzofuran- oder Benzimidazolrest, -umfaßt zunächst die Anwendung einer der folgenden Variationen (ia-d), ausgehend von einer Chlorpyrimidinverbindung der Struktur IV mit R'" = Cl und endend mit einer Zwischenverbindung der Struktur I
mit R = Cl. Die vier, unten als a bis d angegebenen Verfahrensvariationen bedeuten mögliche Synthesewege, die für die erste Verfahrenestufe ausgewählt werden können. Das Verfahren wird entweder durch Einführung einer Hydrazingruppe in Stufe 2, wenn das entsprechende Hydrazin-Produkt erwünscht ist, oder durch Hydrazonbildung (Stufe 3), wenn das entsprechende Hydrazon-Produkt erwünscht ist, abgeschlossen. Das gesamte Verfahren umfaßt folgende Stufen (wobei die Stufen a bis d den oben erwähnten Stufen A bis D entsprechen)·
(1) Umsetzung einer 2-Chlorpyrimidinverbindung der allgemeinen Strukturformel IV
30 R1
N "^ Cl (IV)
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C, /--Alkyl-, Amino-, C, ^-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet;
M/25 090 W "
mit
(a) einer Oxazolidinverbindung der Formel IIIA
OyN-alk-Z
(IIIA)
worin D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Fhenylgruppe bedeutet; alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und W ein Halcgenatom, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht;
wobei man die Zwiechenverbindung der Formel HA erhält pl
30
N-alk-Z
/ -N^
20
(ha)
worin R , D11 alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel IIIA angegebenen Bedeutungen besitzen. Hydrolyse
von HA ergibt die in Stufe 2 einzusetzende Zwischenverbindung I
1 NH"alk-
(I: R2 - Cl)
35
M/25 090 1« * "34Ϊ6976
(b) einer Aminopropandiolverbindung (oder einer Halogenpropanolverbindung) der Formel IHB
5 ¥ OH
(IHB)
worin W, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (dieser Reaktionsweg ergibt direkt die Zwischenverbindung I mit R = Cl); oder
(c) Glycidol der Formel IHC
worin ¥ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Zwischenverbindung der Formel HC erhält
,1
ei
(nc)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, (Aminierung von HC mit V
H2N-alk-Z
(V)
worin alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besit-
zen, ergibt die Zwischenverbindung I mit R =Cl); oder
(d) Solketal der Formel IHD
(HID.)
worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei
man die Verbindungen der Formel HD
(HD)
erhält,
1
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und anschließende Hydrolyse zu der Pyrlmidinyloxypropandiol-Verbindung VI
15 30
(Vl)
20
-j
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Behandlung von VI mit Methansulfonylchlorid zur Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe erlaubt die leichte Aminierung mit V zu I mit R2=C1.
25
(2) Umseti'.ung der in Stufe 1 hergestellten Zwischenverbindung der Formel I mit Hydrazin zu der 2-Hydrazinoverbindung der Formel I
"I NH-alk-Z
WlNH2
35
(I: R2 =
M/25 090 2*>
(3) Wenn, daö gewünschte Endprodukt ein HydrazonderiArat ist, Behandlung des in Stufe 2 erhaltenen Hydrazinderivate mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel VlI 0
b Ra - δ - Rb
(VII)
a b
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter sauren Bedingungen, wobei man die Verbindun-Ra gen der Formel I mit R2 = NHN=C ' erhält
15
HH-alk-Z
20
Herstellung,der Verbindungen IB
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB
30
(IB)
35
Μ/25 090 M
worin R ei.i Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
^g-, Amino-, C,, ^-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, C^^-Acylamino- oder Phenylrest steht; alk eine geradkettige oder verzweigte C1 ^-Alkylengruppe bedeutet; und Z ausgewählt ist unter einem Indol-, Thiophen-, Benzothiophene Benzofuran- oder Benzimidazolrest;
umfaßt die Auswahl und die Anwendung einer der folgenden Variationer, (a-d) (entsprechend den oben beschriebenen Stufen A-D).
Das Syntheseverfahren für" die Verbindungen IB umfaßt die Umsetzung eines Pyrimidin-Ausgangsmaterials der Formel IV
1 2
worin R und R die oben im Zusammenhang mit IB angegebenen Bedeutungen besitzen; und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet;
mit
(a) einer· Oxazolidinverbiiidung der Formel IIIA
V ^ ^r ,
0 N-alk-Z
worin D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeute"; alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel IB angegebenen Bedeutungen besitzen; und W ein Halogenatoin, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für 3b eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe bedeu
M/25 090
tet, wenn X für ein Halogenatom steht; wobei man die Zwis eisenverbindungen der Formel HA erhält
alk-Z
10
worin Fl , R", D, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (Hydrolyse von HA ergibt die Verbindungen IB); oder
(b) einer Aminopropandiolverbindung (oder einer Ealogenpropanolarainverbindung) der Formel IHB
NH~alk-Z
(HIB)
worin W, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,, wobei man die Verbindungen der Formel IB erhält; oder
(c) Glycidol der Formel IHC
25
worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Verbindungen der Formel HC erhält
35
(nc)
M/25 090
1 '?
worin R und R1*' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (Aminierung von HC mit V
H2N - alk -■ Z
worin alk und. Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,, ergibt die Verbindungen IB); oder (d; Solketal der Formel IHD
20 30
10
(HID)
worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Verbindungen HD erhält
R1
(I ID)
1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besit-5 zen, (anschließende Piydrolyse ergibt die Verbindungen VI
(VI)
worin R und R1" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen). Behandlung; der Verbindungen VI mit Methansulfonyl-
Μ/25 090 -2fk " ■
chlorid führt zur Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und erlaubt die leichte AminoIyse mit V zu den Verbindungen 13.
& Die erfindungsgenäßen Verbindungen können zur Herstellung pharmazeutischer Mittel in Einheitsdosisform, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dergl., in pharmazeutisch üblicher Weise formuliert werden. Feste Zubereitungsformen enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutischen Sxzipientien, wie inerte Verdünnungsmittel, z.B. CaIciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Desintegrationsmittel, z.B. Maisstärke, Stärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Acacia; und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können gegebenenfalls anhand bekannter Verfahren mit einem Überzug versehen werden, um einer Desintegration bei der Absorption im gastrointestinalen Trakt zu widerstehen und damit die Wirkung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Flüssige, zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Wäßrige Suspensionen pharmazeutischer Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehreren, nichttoxischen, pharmazeutischen Exzipientien, die zur Herstel3.ung wäßriger Suspensionen brauchbar sind., Geeignete Exziplentien sind beispielsweise Sxispendiermittel, wie Natriumcarbojiymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragan/tgummi and Acaciagummi. Geeignete Dispergiermittel oder Befeuchtungsmittel sind natürlich vorkommende Phoisphatide, z.B.
35 Lecithin und Polyoxyethylenstearat.
M/25 090 fl9 ■- -
Nichtwäßrige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in Pflanzenöl, z.B. Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder «in Mineralöl, z.B. flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Suspensionen können ein Verdikkungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Acetylalkohol, enthalten. Zur Herstellung einer angenehm schmeckenden, oralen Zusammensetzung können die Formulierungen auch üblicherweise für pharmazeutische Mittel verwendete Süßungsmittel und Geschmacksstoffe umfassen, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel. Die Mittel können weiterhin Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel» Befeuchtungsraittel und Puffer enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung1und ihre biologischen Wirkungen werden durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung zu begrenzen. In den zur Erläuterung der Syntheseverfahren dienenden, nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in 0C angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf die chemische Verschiebung (S ), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Die relative Fläche unter den einzelnen Signalen der H-NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome bestimmter funktioneller Gruppen im Molekül. Die Multiplizität der einzelnen Signale ist ausgedrückt als breites oingulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Dublett (d). Die Abkürzungen bedeuten DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl^ (Deuterochloroforn) und sind ansonsten üblich. Die Infraro'c-Spektren (IR) umfassen nur solche Wellenzahlenangaben (cm ), die Bedeutung für die Identifizierung funktioneller Gruppen haben. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel auf genommen. Die Eleiaentaranalysen sind in Gew.96 angegeben.
M/2!5 090 26
1 H er ate 11Un1? der^Zwiachenverbinaiin^en
A. Zwischenveröindungen der Formel H2W-AIk-Z
B e i 3 ρ 1 L JiL 1. X
α , α-Diinethyl· ·β~ (thionyl)-ethanamln
Zu einer Mlsotuing einer 57!#igen Öleroulsion von Natriumhydrid (3,"- &, 0,07 MoI)1 68 ml Tetrahydrofuran und 6,87 g (0,07 Mol) Diisopropylamin tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 5,98 g (0,07 Mol) Isobutter säure. Man erhitzt die Mischung 15 min unter Rückfluß, um die Salzbildung zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen auf 0° gibt man eine Lösung von n-Buty!lithium in Hexan (42 ml einer 1,6 molaren Lösung, 0,07 Mol) in kleinen Portionen zu, wobei man die Temperatur unter 10° hält. Die erhaltene, trübe Lösung hält man 15 min bei 0° und erwärmt sie dann 30 min auf 30 bis 35°. Nach erneutem Abkühlen auf 0° tropft man während 15 bis 20 min 9 g (0,07 Mol) 2-Chlormethyithiophen zu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5° hält. Man halt die Mischung 30 min bei 0°, 1 h bei 30 bis 35° und kühlt sie dann auf 15°. Dazu tropft man 90 ml Wasser und trennt die wäßrige Schicht ab. Die organische Phase wäscht man mit einer Mischung aus 50 ml Wasser und 75 ml Ether» Man vereinigt die wäßrigen Extrakte, wäscht sie mit Ether und säuert dann mit konzentrierter HCl an. Das ölige Produkt wird mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte werden getrocknet (MgSO^ ). Entfernen des Ethers im Vakuum liefert 11,4 τ (9196) 2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)-propion-
30 säure in zur Verwendung ausreichender Reinheit.
Eine Lösung von 11,2 g (0,06 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)-propionsäure, 16,7 g (0,06 Mol) Diphenylphosphorylazid (Aldrich Chemical Company) und 6,14 g (0,06 Mol) Triethylamin in 100 ml t-Butanol erhitzt man 5 h un-
M/25 090
ter Rückfluß. Die Lotamg gießt man in Wasser (300 ml) und extrahiert das rohe Material mit Ether. Die vereinigton Extrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet sie (MgSO^) und verdampft das Lösungsmittel, wobei man 11,9 g eines Öls erhalt. Dieses Öl wird zu einer Mischung aus i:>0 ml Ethylenglykol, 20 Tropfen Wasser und 10 g KOH gegeben. Die Mischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt, au..? 25° gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit kor.z.HCl auf pH 1 angesäuert. Säureunlösliches Material wird durch Waschen mit Ether entfernt. Die wäßrige Lösung wird dann mir. 5O?6iger MaOH-Lösung basisch gemacht, das Produkt wird mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,9 g (7W Produkt erhält. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur dieser Zwischenverbindung überein.
Beispiel 2
cc. <x-Dimethyl-ß-(3-benzo[b jthienyl) -ethanamin
Man stellt 2,2--Dimethyl-3~(3-benzo[b]thienyl)-propionsäure in 82%±ger Rohausbeute aus 3-(Chlormethyl)-benzo [bjthiophen unter Anwendung des für die Herstellung der entsprechenden Thienyl-Zwischenverbindung im ersten Abschnitt cies Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens her.
Das so erhaltene, gelbe, viskose Öl zeigt ein NMR-Spektrurij, das mit der dieser Verbindung zugeordneten Struktur übereinstimmt, und ist zur weiteren Verwendung ausreichend rein. Eine Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten ergibt einen R--Wert von 0s,7 (Ethylacetat).
Mit dieser Benzothienyl-propionsäure-Zwischenverbindung führt man ein Syntheseverfahren durch, das dem im zweiten Abschnitt des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man dass rohe Ethanamin-Produkt in 71%iger Ausbeute und in zur Weiterverwendung ausreichen-
34T6976 3?
M /25 090 26
der Reinheit erhält. Das NMR~Spektrum stimmt mit der die ser Verbindung züge£Jchx'iebenen Struktur überein. Dünnschi ent Chromatographie auf Kieselgelplatten ergibt einen Rf von 0,6 (CHCl3,, NH3).
B e i s p i n ι el 3
1,1"Diinethyl-2-(1H-benzimidazol-2~yl)-ethylamin
Eine Lösung von 5,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin und 7,5 g (0,05 Mol) 2,2-Dimethy]bernsteinsäure in 50 ml 4,8N HCl wird ohne Kühler unter Rückfluß erhitzt, bis das Gesamtvolumen auf etwa 20 ml reduziert ist. Verdampfen bei 100° und 40 Torr ergibt eine grüne Paste, die in 100ml Wasser aufgenommen und mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht wird (pH 9). Man. filtriert die Mischung zur Entfernung von teerartigem Material und konzentriert das klare, gelbe Filtrat, kühlt und stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein. Es fällt ein hellgelber Feststoff aus, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wird, wobei man 9 g oc,a-Dimethyl-1H-2-benzimidazo!propionsäure erhält, Fp. 223 bis 226° (Zers.). Umkristallisation aus Acetonitril-Methylethylketon-Methanol (30/30A0) ergibt 6,7 g (61%) farbloser Nadeln, Fp. 266 "bis 267° (Zers.).
Eine Lösung von 11,2 g (0,05 Mol) dieser Benzimidazolpropionsäure, 14,0 g (O1,05 Mol) Diphenylphosphorylazid und 5,0 g (0,05 Mol) Triethylamin in 100 ml t-Butanol wird 10 Ii unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden bei 1OO° und 30 Torr verdampft, der Rückstand wird mit Kthanol-Methylenchlorid verdünnt. FiI-trieren der gekühlten Mischung ergibt insgesamt 6,5 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethylpyrimido[1.6-a Jbenzimidazoli(2H)-on als weißen Feststoff, Fp. 205 bis 210°. Dieses Material kann durch Umfallen aus saurer Lösung unter Ver-
ι wendung vor 2O?,'iiger NaOH gereinigt werden, wobei man weiße Flocken erhält, Fp. 211 bis 215°C.
Eine Lösung von 0,5 g (0,0023 Mol) dieses cyclischen Harn-Stoffs und 1,0 g (0,22 Mol) 35%igem KOH in 20 ml 95#igem Ethanol erhitzt man 3 h unter Rückfluß, Anschliei3end wird die Mischung nahezu zur Trockene eingedampft, indem man den Kühler entfernt. Man gibt 5 ml Isopropylalkohol und 20 ml Wasser zu. und verdampft die Mischung erneut nahezu zur Trockene. Die beim Kühlen erhaltene Kristallmaßse isoliert man mittels eines Büchnertrienters j man erhält 0,4 g Rohprodukt, Fp. 209 bis 214°. Umkristallisation aus Tsopropanol liefert 250 mg, Fp.209 bis 211°C.
15 Beispiel 4
2-(2-Amino-2-methyIpropy1)-indo1
Eine Lösung von 10,0 g (0,06 Mol) Indol-2-carbonsäure und 20,0 g (0,17 Mol) Thionylchlorid in 130 ml trockenem Ether rührt man 12 bis 18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das FiItrat zu einem öligen Rückstand, eier in 150 ml trockenem Ether aufgenommen wird. Diese Etherlösung wird mit 80 ml Dimethylamin in 90 ml Ether behandelt. D€;r Ether wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Abfiltrieren des Feststoffs liefert 4,0 g (34%) der 2-Indolylamidverbindung, Fp. 181 bis 183°.
Dieses Indolylamid wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung tropft man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rührer, zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiurnhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß vird die Reaktioncs Mischung gekühlt, mit einer geringer; P:enge Wasser zersetzt und mit Natrium-
hydroxidlösung verdünnt. Man filtriert die erhaltene Mischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, der in Ethanol aufgenommen und mit einem geringen Überschuß Dimethylsulfat behandelt wird. Die erhaltene, alkoholische Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man als Rückstand das quaternäre Trimethylaminsalz erhält.
Das rohe quaternäre Salz (3,0 g, 0,01 Mol) gibt man mit LO NaOH (2,0 g Pellets, 0,05 Mol) und 15 ml 2-Nitropropan zusammen und erhitzt die Mischung 1 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß. Di« erhaltene, dunkle, dicke Mischung wird gekühlt., mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure auf einen pH von etwa 6 angesäuert und anschließend mit Ether extrahiert.. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zu einem dunklen Rückstand konzentriert, der an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Methylenchlorid verdünnt wird. Entfernen des Methylenchlorids und Umkristallisation des Rohmaterials aus Isopropanol-Wasser liefert 0,4 g 2-(2-Methyl-2~nitropropyl)-indol als cremefarbenen Feststoff, Fp. 102 bis 103°.
Reduktion dieser Nitroverbindung mit Rane^rnickel und Hydrazin in Ethanol liefert das gewünschte Indolalkylamin als weißen Feststoff, Fp. 130 bis 133°.
Weitere Zwischenverbindungen dieser Klasse sind im Handel erhältlich, können anhand literaturbekannter Verfahren [z.B. 2-(3-Indolyl)-1,1-dimethylethylamin wird gemäß dem von Snyder et al., J.Am.Chera.Soc., 6Q, 3140 (1947) beschriebenen Verfahren aus 3-Indolyl-raethyldimethylamin (G-ramin) und 2-Nitropropan und anschließende Reduktion des erhaltenen 2-(3-Indolyl)-1„1-dimethylnitroethans hergestellt] oder durch Modifikation der vorste-
1° 3*16976
hend beschriebenen Synthesebeispiele hergestellt werden. Bei entsprechender Anwendung dieser Verfahren können Zwischenprodukte hergestellt werden» wobei Z einen Benzofuranrest οdec einen stellungsisomeren Thiophen- und
5 Benzothiophsrnrest bedeutet.
B· Zwischenprodukte der Formel II
Die Zwischenprodukte der Klasse II können anhand von in der Literatur beschriebenen Verfahren oder gemäß den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Strukturelle Abwandlungen dieser Zwischenprodukte erzielt man durch entsprechende, dem Fachman bekannte Modifikationen»
15 Beispiel 5
5-[(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-oxy]-3-(1f1-dimethylethyl)-2-phenyloxazolidin (ILA.)
Zu 8,2 g (0,035 Mol) 3-(1,1-Dimethylethyl)-2-phenyl-5-oxazolidinrafithanol (hergestellt gemäß dem in der US-PS 3 998 835 beschriebenen Verfahren), das in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, tropft man unter Stickstoff 24#iges Kaliutnhydrid in Mineralöl (5,4 g, 0,032 Mol). Nach lOminücigem Rühren bei 25° wird die Mischung 1 h auf 45° erhitzt. Man gibt 4,3 g (0,03 Mol) 2,4-Diamino-6-ch.lorpyrimidin zu und erhitzt die Mischung 18 h bei 100 bis 105° in einer 100 ml Edelstahl-Parrbombe. Nach dem Abkühlen wird ein gelbes, unlösliches Gummi isoliert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, aixs dem durch Verreiben mit CCl^ und Ether drei Feststofffraktionen isoliert werden (Fp.92 bis 105°)..
Beispiel 6
3-[[2-(3-Indolyl)-1,1-dimethylethyl]-aminoJ-1,2-propandiol-hydrat (HB)
M/25O9O V-
Eine Mischung vor· 10,0 g (0,053 Mol) a,a-.Dimethyl-ß-(3-indolyl)-ethanamin, 11,3 g (0,106 Mol) Na2CO3, 7,0 g (0,064 Mol) 3-Chlor-1,2-propandiol und 250 ml Ethanol wird über Kacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, entfärbt (Darco G-6C) und auf ein Volumen von 100 ml verdampft. Aus der Lösung scheidet sich ein weißer Feststoff ab, der, aus Ethylacetat umkristallisiert, 7,7 g (!55%) liefert, Fp. 112 bis 114°.
Beispiel 7
5-Brom-ff-chlor-^-(pxiranylmethpxy)-pyrimidin (UC)
Eine Lösung von 13,0 g (0,175 Mol) Glycidol und 40,0 g (0,175 Mol) 5-Brom»2,3"dichlorpyrimidin in 350 ml Dimethylformamid, tropft man unter Rühren und Stickstoffspülung zu einer gekühlten Suspension von Natriumhydrid (aus 10,1 g., 0,21 Mol, NaH, das von Mineralöl freigewasehen wurde) in 350 ml Dimethylformamid. Nach der Zugabe gießt man die Reaktionsmischung in eine 1:1 Mischung aus Kochsalzlösung-Wasser (4,5 l) und extrahiert mit Ethylacetat (5 x 750 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und. Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum konzentriert, wobei man 44,7 g eines Öls erhält, das fest wird. Verreiben des Rohprodukts mit Isopropanol-Isopropylether liefert 21,9 g (47%) Produkt, Fp. 69 bis 73°.
30 Beispiel 8
2-Amino-6-chlor-4-(2,3-dihvdroxypro-pcxy)--pyrimidin (IIP)
20,2 g (0,152 Mol) Solketal tropft man zu einer Suspension von 24,;3%igem Kaliumhydrid in Öl (27,6 g, 0ti67 Mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Was-
J? 3*16976
serstofientwicklung gibt man eine Lösung von 25 g (0,152 Mol) 2"Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 500 ml Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird 18 Yl unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 600 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird entfärbt (Darco G-60) und an;3chließend filtriert. Kühlen des Filtrats liefert 24,3 g (61,4%) 2-Amino~6-chlor-4-[4-(2,2--dimethyl-1f3-dioxalanyl)-methoxyj-pyrimidin, Pp. 149 bis 151°. 10
Herstellung der Endprodukte
Methode) A
Bei s ρ i e 1 9
1-[(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-oxy]-3~[(1,1-dimethyI-ethyl)-amino]-2-propanol-dihydrochlorid-hydrat
Die Cixazolidin-Zwischenverbindung (IIA, hergestellt gemäß Beispiel 5) wird durch einstündiges Verrühren mit 40 ml 1N HCl bei 4|5 bis 50° hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Ether gewaschen, mit 15%iger NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (K2CO,), im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird mit ethanolischer HCl angesäuert, konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,4g (32%) erhält, Fp.221 bis 223° (Zers.).
Analyse; für C11H21N15O22
30 berechnet: C 38,16% H 7,28% N 20,23% gefunden : 38,32 6,92 20,27
NMR (DMS0-d6): 1,34 (9,s), 3,00 (2,m), 4,28 (3,m), 5,48 (I,s);, 8,05 (4,bs), 8,78(i,bs), 9,34
35 IR (KBr): 785, 1130, 1235, 1380, 1440, 1465, 1550, 1650, 2800 und 2970 cm""1.
1 Methode B V3
Beispiel 10
1-[(2-Amino-6-chlo r-4-pyrimidinyl)-oxy]-3~[[(3-indolyl)-
1^-(dimethylethyl)]-amino]-2-propanol-hydrochlorid
5
11,0 g (0,042 Mol) 3-[2»(3-Indolyl)-1,1-(dimethy !ethylamino ]~1,2-ρΓορΒΐτ<1:ί.ο1"-£^ι1ι3Ϊ (UB) gibt man zu einer Lösung von 4,7 g (0,042 Mol) Kaliura-t-butoxid in 275 ml
trockenem Tetrahydrofuran. Nach 1,5stündigem Rühren unter Rückfluß tropft man dazu während 1 h eine Lösung von
6,8 g (0,042 Mol) 2-Amino~4„6-dichlorpyriraidin in 220 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 6 h bei 25°, läßt sie über Nacht stehen und dampft dann zur
Trockene ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser aufgeschlämmt, die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO^) und zu einem gummiartigen Rückstand
eingeengt. Das Gummi wird mit warmer, verdünnter Chlorwasserstoff säure verrieben. Man filtriert, macht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen (MgSO^) wird der Ethylacetat-Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand in
Isopropanol gelöst und mit ethanolischer HCl angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid (7,0 g) wird zweimal aus
Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 4,9 g
25 Produkt (27%) erhält, Pp. 192 bis 195° (Zers.).
Analyse: fur C1 9H24C 1NC
•rf		 >° ,91% L N 1 6,43%
berechnet: C 53 ,53% H 5 ,92 1 615
gefunden : 53 ,81 5
NMR (DMSO-dg): 1,30 (6,s), 3,05 (4,m), 4,40 (3,m), 6,11
(1,bs), 6,31 (1,s), 7,35 (7,m), 9,00 (1,bs),
9,51 (1,bs), 11,50 (1,bs)
IR (KBr): 750, 1145, 1250, 1330, 1430, 1550, 1580, 1625, 2800, 2980, 3330 und 3400 cm~1.
l Methodic
Beispiel 11
1-[(5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[1,1-dimethyl-2-(3-benzo thienyl)-ethylj-amjnoj-2-propanol-hydro Chlorid £)
Eine Lösung von 8,2 g (0,04 Mol) 1,1-Dimethyl-2-(3-benzothienyl)-ethanamin in 50 ml absolutem Ethanol tropft man zu einer gerührten Suspension von 10,6 g (0,04 Mol) 5-Brom-2-chlor-4-(oxiranylmethoxy)~pyrimidin in 100 ml absolutem Ethanol. Man rührt die Mischung 3 h unter Rückfluß und säuert die erhaltene Lösung mit ethanolischer HCl an. Umkristallisation dss Rohprodukts aus Methanol-Isopropy!ether liefert 6,9 g (34%) Produkt, Fp. 212 bis 213° (Zers.).
Analyse: für C10H21BrCIN3O2S.HCl
berechnet: C 44^95% H 4,37% N 6,20% gefunden : 44,73 4,33 8,15
NMR (DMSOd6): 1,31 (6,s), 3,42 (4,m), 4,54 (3,m), 6,05 (1,'os), 7,38 (2,m), 7,61 (1,s), 8,02 (2,Hi)1,
8,72 (1,s), 9,05 (1,bs), 9,65 (i,bs) IR (ItBr): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 1360, 1435, 1557,
2800 und 2980 cm""1.
25 Beispiel 12
4-[3-(1»1-Dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxyJ-2-phenyl-5-pyrifflldincarbonitril-hydrochlorid
Eine Mischung von 4,0 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-2-phenyl-5-pyrimidincarbonitril [Nishlgaki et al., Chem.Pharm.Bull., 18/5, 1003 (1970)] und 40,0 g (0,44 Mol) Epichlorhydrin rührt man 4 h bei 130 bis 140°. Die Reaktionsmischung wird zu einem Öl eingeengt und der toluollöslicha Teil zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand gibt man 5 40 ml absolutes Ethanol und. 40 ml t-Butylamin und erhitzt
die Lösung 6 h unter Rückfluß. Nichtumgesetztes Epichlorhydrin und Ethanol v/erden durch Konzentrieren ira Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man zweimal Toluol und entfernt es im Vakuum. Man gibt 100 ml Wasser zu und filtriert unlösliches Material ab. Das Filtrat wird mit 1N NaOH basisch gemacht und der Niederschlag in Ether gelöst. Die Etherlösung wird getrocknet (MgSO^) und mit ethanolischer HCl angesäuert, wobei man das Hydrochlorid des Produktes erhält. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol-Aceton liefert 0,6 g (12%) Produkt, Fp.191 bis 193°(Zers.)
Methode D Beispiel 1?
1 - (2-Aniino-4-chlorpyrimidin-6-yl) -oxy-3- [ (1 -methylföthyl) 1ö amino]~2-propanol
Zu einer Lösung von 22 g 2-Amino~6-chlor~4-[4-(2l,2~dimethyl-1,3-dioxolanyl)-raethoxy]-pyrimidin (HD, Beispiel 8) in 600 ml 95%igem Ethanol gibt man konzentrierte HCl, um den pH der Lösung auf 1 einzustellen (befeuchtetes Hydrion B-Papier). Die Lösung wird 1,5 h in einem Wasserbad auf 60° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 25° gibt man zur Neutralisation der HCl eine 20%ige NaOH-Lösung zu und entfernt das Ethanol im Vakuum. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, der Feststoff abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 11,8 g (62,590 2-Amino-6-chlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-pyrimidin erhält, Fp. 175 bis 177°.
Man löst 10,7 g (0,049 Mol) 2-Amin.o-6-chlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-pyrimidin unter Erhitzen in 50 ml Pyridin. Man kühlt die Pyridinlösuiig in einem Eisbad und tropft 5,5 g (0,049 Mol) MethansulfonylChlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10° hält. Die Lösung wird 15 min unterhalb 10° gehalten und dann mit einer Lösung von
MZ25O9O
100 ml Isopropylamin und 100 ml absolutem Ethanol versetzt. Nach 18stündigem Erhitzen unter Rückfluß werden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin im Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man ungefähr 100 ml Wasser und. anschließend 50%:Lge NaOH-LÖsung bis pH 11. Diese basische Mischung wird mit Ether extrahiert,, die Etherextrakte werden vareinigt und getrocknet (MgSCL) und dann irn Vakuum konzentriert, wobei man ein teilweise kristallisiertes, gelbes Öl erhält. Umkristallisation dieses Materials aus Ethylacetat und dann aus Aceton!tril-Isopropanol liefert 2,15 g (17%) Produkt, Fp.166 bis 168°.
Analyse: für C
berechnet: C 46,07% H 6,57% N 21,49% 1C gefunden : 46,32 6,52 21,18
MR (DMSO-dg): 1,00 (6,d, 6,0 Hz), 2,66 (3,m), 3,88 (2,m), 4,29 (2,d,5,9 Hz), 4,72 (1,bs), 6,25 (i,s), 7,21 (2,bs)
IR (KBr): 795, 1010, 1140, 1250, 1305, 1340, 1445, 1570, 1600, 1650, 1980, 3200 und 3360 cm*"1.
Hydrazin/Hydrazon-Verbindunffen Beispiel 14
1 -[ (5-Brom-2-h3rdrazino-4-pyrimidinyl) -oxy ]-3- [[1,1 -dimethyl-2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amlno]-2-propanol
2,3 g (0,071 Mol) Hydrazin tropft man unter Rühren zu einer Suspension der gemäß Beispiel 11 hergestellten, substituierten Chlorpyrimidinverbindung (6,0 g, 0,12 Mol) in 60 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 16 h unter Stickst off atmosphäre heftig gerührt. Überschüssiges Hydrazin, das sich in Form einer Bodenschicht absetzt, wird mit einer Pipette entfernt. Die Tetrahydrofuranlösung, die die obere Schicht aufmacht, wird entfärbt (Darco) und im Va-
3b kuuni konzentriert. Der ölige Rückatand wird in Isopropa-
„/25O9O 'S
nol gelöst und di€f Lösung mittels Anreiben zur Kristallisation gebracht. Abfiltrieren des Produktes liefert 4,8 g (80%), Fp. 141 bis 143,5° (Zers.)· Analyse: für C19H2^ErN5O2S
b berechnet: C 48,93% H 5,19% N 15,02% gefunden : 48,75 5,21 14,82 NMR (DMSO-d6): 1,02 (6,s), 2,75 (2,m), 2,90 (2,s), 4,00 (4,m), 4,36 (2,d,5,8 Hz), 4,92 (1,bs), 7,31(2,m), 7,42 (2,s), 7,89(2,m), 8,15(1,s), 8,26(1,bs) IR(KBr): 730,765, 1235, 1285, 1425,1580 und 2960 cm"1.
Beispiel 1£
1-[E 5-Brom-2-[2-(1-methylethylidenen)-hydrazino]~4-pyrimic.inyl ]-oxy ]-3- [ [1 9 1 -dimethyl-2-(3-benzothienyl) -
15 ethyl j-amino j-2"propanol"d.ihydrochlorid
1,6 g (3,4 H)MoI) der in Beispiel 14 hergestellten Hydrazi nopyrimidin-Verbindung werden in 15 ml Isopropanol suspen diert j, mit Qthanolischer HCl angesäuert und unter Zugabe von 3 ml Aceton erwärmt. Aus der heißen Lösung scheidet sich kristallines Dihydrochlorid ab. Die Mischung wird filtriert, wobei man 1,9 g (94%) analysenreines Produkt erhält, Fp. 197 bis 199° (Zers.)·
Analyse: für C2^H28BrN5O2S.2HCl
berechnet: C 45^60% H 5,22% N 12,09%
25 gefunden : 45,27 5,27 11,95
NMR (DMSO--d6): 1,31 (6,s), 2,10 (64,s), 3,28 (2,m), 3,45 (2,nb, 4,60 (3,m), 7,37 (2,m), 7,60 (1,s), 8,02 (2,m), 8,44 (1,s), 9,30 (1,bs), 9,95 (1,bs) IR (KBr): 760, 110, 1160, 1425, 1478, 1610, 1640, 2800
30 und 2980 cm"1.
Weitere Verbindtmgen der Formel I kann man unter Anwendung der in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten. Die Tabelle 1 enthält eine Aufstellung derartiger Verbindungen der Formel I.
M/25 090
HS
ΐί CX O
(U I
Ptl
CN ΓΗ I
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•r-l in I 1 I I
Φ ΙΏ V.O vO "I
PCl
V.O r- Oi O
rH H rH CN
rH CN
CN
CN
Tabelle 1 (Fortsetzung)
26 H Cl C(CH3)2CH2 2-Thienyl 156.5-158.5
27 E Cl C(CH3)2CH2 Hienyl 3 65-170
28 H NHNH2 C (CH3KCH2 Fh enyl 117-120
29 E YmNn2 crcHO-CH.
j ^ JL 		2-Thienyl 85-110
30 H ' NHN=C(CHj0 C(CH3)2CH2 2-Thienyl 203-205 (2)
31 E NHN=C (CH3) 2 C(CH3)2CH2 Phenyl 206-208 (Z)
32 fi NHNH2 C(CH3)2CH2 3-Benzo thienyl 125-130
33 6-Et O
CH3CNH		 CH CH,. CH2 2-Senzothienyl -
34 B Cl C{CH3)2CH2 3-Senzo t hienyl 208-209 (Z)
35 5-Br Cl C(CHj0CH0
JC C 		H 172-174
36 5-Br KHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 200-202 (Z)
37 5-Br NKN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 Z-^iienyl 202-203.5 (Z) s
38 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-IHienyl 188-190
39 5-Br NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-Thienyl 201.5-202.5 (Z)
AO 5-CH„ NHN=C(CHj0 C(CHJ0CH0 2- Ihienyl 208-209 (Z)
Ui O O
M/25 090 1 Tabelle 1 (Forts.)
kl Z 5-CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 217-219
42 5-CH3 NIlN=C(CH3) 2 v» \ Oil,. J « χ^ΓΙ λ Phenyl 202-203
43 !-CH3 KIN- C (CH3) 2 3-Tbienyl 199-201
O
44 6-CH CNH NHN-CCH3I1I;. CHCH3CH2 2-Iudolyl —
= Zersetzung
Biologische Bewertung;
Man verwendete die folgenden biologischen Tests zur Beurteilung das antihypertensiven Profils einer Reihe von Verbindungen der Formel I als Vasodilatatoren mit ßadrenerger Biockierungswirkung.
Bei s t> i e
Die Wirksamkeit antihypertensiver Mittel, die keine adrenerge ß-Blocker sind, wird üblicherweise bei spontan hypertensiven Ratten bestimmt. Die Blutdruckwerte von Testtieren werden vor und 22 h nach oraler Verabreichung von 30 bis 100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Die Tiere werden dann erneut behandelt und der Blutdruck wird 2. und 4 h später bestimmt. Gleichzeitig mit jeder Blutdruckmessung wird die Herzfrequenz gemessen. Ein Abfall des Blutdrucks 2 oder 4 h nach der zweiten Dosierung um 19 bis 24 ramHg wird als "zweifelhaft" erachtet. Die Bezeichnungen "wirksam" und "unwirksam" stehen für einen Abfall, der größer oder kleiner als dieser Bereich ist.
M/25 090
Beispiel 46
Die durch Angiotensin aufrechterhaltene Ganglien-Blockierung bei Ratten wird als Screeningtest zur Beur-B teilung der vasidilatatorischen Teilwirkung verwendet. Die prozentuale Veränderung des Blutdrucks bei anästhesierten Ratten 30 min nach Intravenöser Verabreichung wird bestimmt. Die intravenöse Verabreichung erfolgt mit einer Dosierung von 3 mg/kg der zu testenden Verbindung. Die Grenzaktivität ist definiert als Abfall des Blutdrucks um etwa 10% 30 min nach der Verabreichung. Die Bezeichnunger, "wirksam" und "unwirksam" betreffen eine größere oder kleinere Erhöhung.
15 Beispiel 47
Der diastolische Blutdruck und das Ansprechen der Herzfrequenz auf eine fixierte Challengedosis von Isoproterenol werden vor und 15 min nach abgestuften Gaben der zu testenden Verbindung, die anästhesierten Hunden während 3 min intravenös verabreicht werden, bestimmt. Ein Stück der femoralen Arterie und Vene wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck aufzuzeichnen und die in Kochsalzlösung gelösten Arzneimittel zu verabreichen.
Die Vagi werden bilateral in der mittleren Cervikalgegend des Genicke·, sektioniert und die Hunde werden mechanisch (Harvard-Respirator) mit einer Frequenz von 20/min und einem Schlagvolumen von 20 ml/kg beatmet. Die Herzfrequenz wird mit einem Kardiotachometer, das mittels eines Druckpulses getriggert ist, verfolgt. Alle Messungen werden auf einem Beckman R-612-Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Arzneimittelwirkung ist ausgedrückt als kumulative Dosis (/ug/kg), die das Ansprechen auf Iso-
proterenol um 50% inhibiert. 35
M/25 090 A^
l Bei.spiel 48
Männliche Wistar-Ratten werden mit einer intraperitoneal verabreichten Kombination von Urethan und Chloralase anästhesiert. Nach Einleiten der Anästhesie wird ChIorisondamin in den Peritonäalraum injiziert, um
Ganglien-Blockierung zu erzeugen. Eine feinorale Arterie
wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck und die Herzfrequenz zu verfolgen; zwei femorale Yenen werden
mit einer Kanüle versehen, um die Verbindungen zu verabreichen. Man intubiert die Trachea und läßt die Ratten
spontan atmen. Den Tieren werden vor und 15 min nach
intravenöser Verabreichung der zu testenden Verbindungen abgestufte Dosen von Isoproterenol als Challenge verab-
reicht» Die Veränderungen der Herzfrequenz werden aufgezeichnet. Eie erhaltenen Daten werden zur Erstellung der Dosis-Ansprech-Kurve aufgezeichnet. Diejenige Dosis an
Isoproterenol, die erforderlich ist, um die Herzfrequenz um 50 Schläge/min zu erhöhen (ED^q), wird aus den Kurven
interpoliert. Die Dosisverschiebung (dose shift) wird
durch Bildung des Quotienten aus der ED1-Q nach Verabreichung des Mittels und der ED vor Verabreichung des
Mittels berechnet.

Claims (13)

  1. Patentansprüche 1. PyriHidinverbindungen der allgemeinen Formel I
    R1
    -N . OH
    R"
    15 - <*>
    worin
    R einen C. ^-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder
    Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet;
    ρ
    R einen Amino-, Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phenylrest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet;
    alk eine geradkettige oder verzweigte C, c-Alkylengruppe bedeutet; und
    Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indol3ri-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylreat bedeutet,
    oder deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Pyrinidinverbindurigen nach Anspruch 1 der Formel I, worin
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C,, £-Alkyl~, Amino-, C ,,ι -Acylamino- oder Cyanorest bedeutet;
    R2 für -NHMH, oder -NHN=Cs. steht, wobei Ra
    NRb
    und R , die gleich oder verschieden sein können, einen C, ,-Alkyl- oder Phenylrest bedeuten;
    alk eine geradkettige oder verzweigte C^^g-Alkylengruppe bedeutet; und
    Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet,
    oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  3. 3. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 2, worin
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C^^-Alkylrest bedeutet;
    Ra und R eine Methylgruppe bedeuten; alk einen t-Butylenrest bedeutet; und • Z einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Benzothienylrest bedeutet.
  4. 4. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 3, worin R einen 5-Brom- oder 5-Methylrest bedeutet.
  5. 5. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen CL g-Alkyl-, Amino-, C^^-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet ;
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, C1-^-Acylamino- oder Phenylrest bedeutet;
    alk eine geradkettige oder verzweigte C^g-Alkylengruppe bedeutet; und
    Z einen Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
    M/25 090 3 3A16976
  6. 6. Pyrimldinverbindungen nach Anspruch 1, worin
    R einen C^g-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeu
    2
    R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen
    Amino-, C. a-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet;
    alk einen C1_g-Alkylenrest bedeutet; und
    Z einen Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzo furanyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet. 10
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich
    1 - [ (1»1-DimethylethyI)-amino]-3-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]-2-propanol;
    1-[(2-Hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[2-(iH-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol;
    1-[(1,1-Dimethyl-2-phenylethyl)-amino]-3-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]-2-propanol;
    1-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]-amino]-3-[ (2-hydrazino-4-pyrimidinyl) -oxy ]-2--propanol; 1-[[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl3-amino]-3-[ [2- [2- (1-methylethyliden) -hydrazino ]-pyrimidin-4-yl ]-oxy 3-2~propanol;
    1-[(1,1-Dimethyl-2-phenylethyl)-amino]-3-[[2-[2-(1-raethylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]-2-propanol;
    1-C[1,1-Dimethyl-2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amino]-3-[(2-hydrazino-4-pyriraidinyl)-oxy]-2-propanol;
    1-[(5-Brom-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]-3- · [[1,1-dimethyl-2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amino]-2-propanol;
    1-[[5-Brom-2-[2-(i-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]-3-[[1,1-dimethyl-2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amino1-2-propanol;
    1-[[5-Brom-2-[2-(1-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]-3-[(1,1-dimethylethyl)-amino]-2- propanol;
    1-[[5-Brom-2-[2-(1-methylethyliden)-hydrazinoJ-pyrimidin-4-yl]-oxy]-3-[[1,1-dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]~amino]-2-propanol;
    1-[[1»1-Dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]-amino]-3-[[2-[2~(1-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol;
    1-[[5-Brom-2-[2-(i-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-^-yl]-oxyJ-3-[[1,1-dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]-amino]-2-propanol;
    1-f[1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]-amino]-3-[[5-methyl-2-[2-(i-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]~2-propanol;
    1-[(1»1-Dimethy!ethyl)-amino]-3-[[5-methyl-2-[2-(1-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]-2-propanol;
    1 - Γ(1,1-Dimethyl-2-pheny!ethyl)amino]-3-[[5-roethyl- -2- [2- (1 -rretbylethylidei) hydrazino] p7rimidin-4-yl] oxy] -2-propanol.
    1-[[1,1-Dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]-amino]-3-[[5-methyl-2-[2-(1-methy lethylideri) -hydrazino ]-pyrimidin-4-yl]-oxy]-2-propanol.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich
    4-[3-(i,1-Dimethylethyl)-amino-2-hydroxyprop~ oxy J-2-phenyl-5-pyrimidincarbonitril; 1-[(2-Amino-4-chlorpyrimidin-6-yl)-oxy]-3-[(i,1-
    dimethylethyl)-amino]-2-propanol;
    1 - [ ^-Aiüino^-chlorpyrimidin-e-yl) -oxy ]-3- [ [2-(3-indolyl)-1,1-dimethylethyl]-amino]-2-propanol; 1-[(2-Amino-4-chlorpyrimidin-6-yl)-oxy]-3-[{1-methylethy})-amino]-2-propanol;
    1-[(2-Amino~4-methylpyrimidin-6-yl)-oxy]-3-[(imethylethyl)-amino J-2-propanol;
    1-[(2,4-Diaminopyrimidin-6-yl)-oxy]-3-[(i,1-dimethylethyl)-amino]-2-propanol;
    1-[(2-Chlor-4-pyrimIdinyl)-oxy]-3-[(i,1-dimethylethyl)-amino]»2~propanol;
    1-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[1,1-dimethyl-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amino]-2-propanol; 1-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[i,1-dimethyl-2-(2-thlenyl)-ethyl]-amino J-2-propanol;
    1-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[(1,1-dimethyl-2-phenylethy1)-amino]-2-ρ ropano1;
    1-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[1,1-dimethyI-2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amino]-2-propanol;
    1-[(5-Brom-2-chlor-4-pyriraidinyl)-oxy]-3-[[i,1-dimethyl-2--(3-benzothienyl)-ethyl]-amino]-2-propanol;
    1 - [ (S-Brom-E-chlor^-pyrimidinyl) -oxy ]-3- [(1,1-dimethylethyl)-amino]-2-propanol.
    15
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine X-substituierte Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel IV
    R1-
    N" R
    worin X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet
    1 2
    und R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
    besitzen,
    mit einer geeigneten W-substituierten Propano!verbindung III oder einer Vorstufe davon, die in Form der Verbindungen IIIA, IIIB, IIIC oder IIID verwendet werden, wobei
    IIIA für
    W "~N ,
    ON-G (IIIA)
    35 D
    steht, worin D ein Wasserstoffatorn oder eine Phenylgruppe bedeutet; G den Rest [~alk-ZJ bedeutet, wobei alk für eine C1_g-Alkylengruppe und Z für ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indol-, Thienyl-, Benzothieny1-, Benzofuranyl- oder Benziraidazolylrest stehen; und W ein Halogenatom bedeutet, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht}
    IUB für 10
    (IHB)
    steht, worin W und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
    HIC für 0
    W ^~λ (HIC)
    steht, worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; und
    IHD für w^^i 1
    (3 0 (IHD)
    steht, worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;
    umsetzt und anschließend
    (b) wenn man in Stufe (a) die Verbindung IHA verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert; oder
    wenn man in Stufe (a) die Verbindung HIC verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt mit HpNG, worin G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, aminiert; oder
    wenn man in Stufe (a) die Verbindung IHD verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert, die endständige Hydroxygruppe akti-
    viert und einerAminoIyse mit HoNG (worin G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) unterwirft,
    wobei man jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I,IA nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren gemäß Anspruch 9 durchführt und dann
    (a) (zur Herstellung der entsprechenden Hydrazinverbindung) eine gemäß Anspruch 9 erhaltene Verbindung der Formel I mit Hydrazin behandelt, wobei man die 2-Hydrazino-Verbindung der Formel I
    NH-alk-Z
    H
    (I: R2 - NHNH2)
    erhält; oder
    (b) (zur Herstellung der entsprechenden Hydrazonoverbindung) das gemäß Stufe (a) erhaltene Produkt unter sauren Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der Formel VII
    Ra - C - Rb (VII)
    a b
    worin R und R die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel
    10 erhält.
  11. 11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträgli-
    15 chen Trägern und/oder Zusatzstoffen.
  12. 12. Mittel nach Anspruch 11 in Dosiseinheitsform zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine antihypertensiv wirksame, nichttoxische Dosis von 0,1 meg bis 100 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 4 pro kg Körpergewicht des Säugetiers.
  13. 13. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Behandlung von Hypertension.
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