DE3407654C2 - Verwendung von Benzamid-Derivaten - Google Patents

Verwendung von Benzamid-Derivaten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzamid- Derivaten der allgemeinen Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-niederalkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹ Brom in 3-Stellung bedeutet, R² von Wasserstoff verschieden ist, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, zur Bekämpfung von depressiven Zuständen insbes. der Parkinsonschen Erkrankung.
Diese Verbindungen sind teilweise bereits aus beispielsweise der deutschen Offenlegungsschrift 24 58 908 bekannt, doch wurde überraschenderweise gefunden, daß sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, daß die Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen und daher bei der Bekämpfung von depressiven Zuständen insbes. Parkinsonismus Verwendung finden können.
Die DE 32 00 258 A1 offenbart substituierte 1-Benzoyl-2- phenylimino-imidazolidine, die eine analgetische Wirkung besitzen sollen. Die DE-A 32 62 568 offenbart Alkanolaminderivate, die eine kardioselektive β-andrenergetische Blockierungsaktivität besitzen sollen.
In der DE 26 16 486 A1 sowie in J. Org. Chem. Bd. 6, Seiten 895-901 (1941) und in J. Am. Chem. Soc. Bd 61, Seiten 822-825 (1939) werden den erfindungsgemäß zu verwendenden Benz­ amid-Derivaten ähnliche Verbindungen offenbart, ohne daß eine medizinische Verwendbarkeit dieser Verbindungen offenbart oder nahegelegt wird.
Für die strukturell andersartigen Verbindungen der DE 26 13 420 A1 wird eine antipsychotische Aktivität geltend gemacht.
L. Anker et al., Helv. Chim. Acta 66, 2 (1983), 524-556 beschreibt Untersuchungen an N-Aminoalkylbenzamiden und N-Aminoalkyl-o- methoxybenzamiden hinsichtlich ihrer Eignung als Dopamin- Antagoniten.
Aus diesem Stand der Technik ergibt sich jedoch nicht, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden Benzamid-Derivate zur Bekämpfung von depressiven Zuständen, insbes. der Parkinsonschen Erkrankung vorteilhaft geeignet sein könnten.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der Ausdruck "nieder Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. Der Ausdruck "Halogen" umfaßt die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R¹ und R² unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano oder Trifluormethyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder Alkyl bedeuten.
Sind die Verbindungen der Formel I disubstituiert, so befinden sich die Substituenten vorzugsweise in 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- oder 3,6-Stellung, besonders bevorzugt in 2,4- oder 3,4-Stellung.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid,
N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid,
N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid,
N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid,
N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid und
N-(2-Aminoäthyl)benzamid.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können in bekannter oder an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Monoaminoxidase-(MAO) hemmende Aktivität der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaten des Gehirns und der Leber nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von Phenäthylamin (2 · 10-5 Mol · 1-1) anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED₅₀-Werten (µmol/kg, p. o. an der Ratte) bzw. LD₅₀-Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich:
Die Verbindung der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Drag´es, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Drag´es und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z. B. für Tabletten, Drag´es und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden.
Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z. B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose etc.
Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle etc.
Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Erfindungsgemäß kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von depressiven Zuständen insbes. Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel A
Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg
Herstellungsverfahren
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
Beispiel B
Tablette à 5 mg
Verfahren
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugeführt und gemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt.
Beispiel C
Gelatinesteck-Kapsel à 10 mg
Herstellungsverfahren
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
Beispiel D
Tablette à 10 mg
Verfahren
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugeführt und gemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt.

Claims (3)

1. Verwendung von Benzamid-Derivaten der allgemeinen Formel worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Sulfamoyl, Mono-niederalkylsulfamoyl oder Di-niederalkylsulfamoyl oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R¹ Brom in 3-Stellung bedeutet, R² von Wasserstoff verschieden ist, sowie pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon zur Bekämpfung von depressiven Zuständen, insbes. der Parkinsonschen Erkrankung.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel I R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 der Verbindungen
- N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid,
- N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid,
- N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid,
- N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid,
- N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid oder
- N-(2-Aminoäthyl)benzamid,
oder pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon.
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