DE2930608C2

DE2930608C2 - Alkylthiophenoxyalkylamine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2930608C2
Application number: DE2930608A
Authority: DE
Inventors: Duane F. Evansville Ind. Morrow
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-07-28
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1987-05-07
Also published as: SE446980B; JPS6334865B2; AU529882B2; GR72490B; IT1117779B; ES482929A1; US4147805A; FI73206B; BE877955A; CH642348A5; ZA793864B; AT368490B; NO146863C; AU4950379A; GB2026487A; IT7949847A0; YU41655B; GB2026487B; IE791426L; FR2433513B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylthiophenoxyalkylamine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die erfindungsgemäßen Alkylthiophenoxyalkylamine erhöhen die periphere Blutzirkulation, entspannen die glatte Gefäßmuskulatur, verhindern die Blutplättchenaggregation (thrombogene Erkrankungen) und sind besonders wertvoll für die Behandlung von obstruktiven peripheren Gefäßerkrankungen, zum Beispiel intermittierendes Hinken und von Arteriosklerose begleitete Gehirngefäßerkrankungen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen können die Alkylreste R, R&sub1; und R&sub2; jeweils geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Unter dem ebenfalls im nachfolgenden verwendeten Ausdruck "nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" sollen solche Salze verstanden werden, die aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I und verschiedenen anorganischen und organischen Säuren erhalten werden können, und deren Anionen relativ nichttoxisch sind. Diese Säureadditionssalze sind den durch die allgemeine Strukturformel I gekennzeichneten Basen in pharmakologischer Hinsicht gleichwertig. Beispiele für verwendbare salzbildende Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Apfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff- und Amidoschwefelsäure; Sulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfon-, Benzolsulfon- und p-Toluolsulfonsäure. Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze werden auf übliche Weise hergestellt und isoliert; beispielsweise durch Behandlung einer Lösung oder einer Suspension der freien Base in einem inerten Lösungsmittel mit der gewünschten Säure und durch Isolierung der Salze, die durch Einengung unter erniedrigtem Druck, Kristallisation oder andere übliche chemische Behandlungsstufen erhalten werden. Säureadditionssalze, die geringfügig toxisch sind und daher die oben beschriebenen Kriterien für die pharmazeutische Annehmbarkeit nicht erfüllen, sind manchmal jedoch als Zwischenprodukte für die Isolierung und die Reinigung der Basen der allgemeinen Formel I oder für andere chemische Zwecke, wie zum Beispiel für die Aufspaltung optischer Isomere, nützlich. Derartige Salze sollen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sein.
Es sind zahlreiche verschieden substituierte Phenoxyalkylamine mit einem breiten Spektrum biologischer Wirksamkeit bekannt. Beispielsweise werden von A. Burger in Medicinal Chemistry, 2. Aufl. (Interscience, New York) auf Seite 600 die folgenden beta-Phenoxyäthylamine aufgeführt: &udf53;NP190&udf54;&udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ3&udf54; &udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ17&udf54; &udf53;VU10&udf54;
In der US-PS 38 73 620 werden Phenoxyalkylamine der allgemeinen Formel &udf53;NP60&udf54;&udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ5&udf54; &udf53;VU10&udf54;beschrieben in welcher n gleich 0 oder 1 ist, R Wasserstoff oder Hydroxy, R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy (wobei R&sub2; eine andere Bedeutung als Hydroxy hat, wenn n gleich 0 ist) oder Alkyl und A CH&sub2;OH, COR¹ oder CH(OH) R¹ bedeuten, wobei R¹ die Reste Cyclohexyl oder Phenyl darstellt. Diese Verbindungen sollen als Herzkranzgefäßerweiterer und als krampflösende Mittel verwendbar sein.
Aus dem Stand der Technik sind keine Phenoxyäthylamine oder Phenoxypropylamine bekannt, die einen Alkylthiorest am Kern und einen Alkylaminorest aufweisen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Alkalimetallsalze der Alkylthiophenole der allgemeinen Formel II auf übliche Weise hergestellt. Beispielsweise werden diese Alkylthiophenole in einem interten Lösungsmittel wie zum Beispiel Isopropanol oder Äthanol mit einer geeigneten Alkalimetallbase wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid behandelt. Es können auch andere übliche Verfahren zur Herstellung von phenolischen Alkalimetallsalzen verwendet werden, wie zum Beispiel die Behandlung eines Phenols der allgemeinen Formel II mit Alkalimetallhydriden, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,2-Dimethoxyäthan oder mit einem Alkalimetallalkoxid wie zum Beispiel Natriummethylat in einem niedrigen Alkohol als Lösungsmittel wie zum Beispiel Methanol oder Isopropanol.
Die Kondensation der Alkalimetallsalze der Alkylthiophenole der allgemeinen Formel II mit 1-Brom-2-chloräthan oder 1-Brom-3-chlorpropan unter Bildung der Alkylthiophenoxyalkylchloride der allgemeinen Formel III erfolgt im allgemeinen bei mäßig hohen Temperaturen, beispielsweise etwa zwischen 50°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums und dauert im allgemeinen etwa 10 bis 72 Stunden.
Die Kondensation der Alkylthiophenoxyalkylchloride der allgemeinen Formel III mit den Aminen der allgemeinen Formel IV R&sub2;-NH&sub2; wird vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Vollendung der Reaktion erfolgt durch Anwendung höherer Temperaturen, beispielsweise Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril und niedrige Alkohole wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol. Zum Abfangen des während der Reaktion gebildeten HCl kann überschüssiges Amin oder ein Alkalimetallcarbonat wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet werden. Bei Abwesenheit eines geeigneten Säureakzeptors wird vorzugsweise eine katalytische Menge an Kaliumjodid verwendet. Die Kondensation kann auch in Abwesenheit eines Reaktionslösungsmittels erfolgen, indem man eine ausreichende Menge an umzusetzendem Amin einsetzt, welches dabei als Reaktionsmedium dient.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Alkylthiophenole der allgemeinen Formel II werden durch Kuppeln eines diazotierten Aminophenols mit einem Alkylmercaptan unter Bildung eines Diazosulfids erhalten, welches anschließend unter Bildung des entsprechenden Alkylthiophenoles zersetzt wird. Dies stellt ein übliches Verfahren dar, wobei verschiedene Modifizierungen in R. B. Wagner und H. D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, Seite 789 (1953 Wiley); E. Miller et al., J. Am. Chem. Soc. 55, 1224 (1933); S. Asaka et al., Chem. Abst. 61, 13 243a beschrieben werden.
Geeignete Alkylthiophenole der allgemeinen Formel II, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise
4-Methylthiophenol
4-Äthylthiophenol
4-n-Propylthiophenol
4-n-Butylthiophenol
4-n-Pentylthiophenol
4-n-Hexylthiophenol
4-n-Heptylthiophenol
4-n-Octylthiophenol
4-Isopropylthiophenol
4-(3-Methylbutylthio)phenol
2-n-Butylthiophenol
3-n-Butylthiophenol
2-Äthylthiophenol
2-n-Propylthiophenol
2-Isopropylthiophenol
3-Äthylthiophenol
3-n-Propylthiophenol
3-Isopropylthiophenol
2-Methyl-4-(methylthio)phenol
3-Methyl-4-(methylthio)phenol.
Geeignete Amine der allgemeinen Formel IV, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise:
n-Hexylamin
n-Heptylamin
n-Ocylamin
n-Nonylamin
n-Decylamin
n-Undecylamin
n-Dodecylamin
n-Isooctylamin
2,2-Dimethylhexylamin
1,1-Dimethylheptylamin.
Die erfindungsgemäßen Alkylthiophenoxyalkylamine erhöhen, wie bereits oben beschrieben, die periphere Blutzirkulation, entspannen die glatte Gefäßmuskulatur und verhindern die Blutplättchenaggregation. Diese Verbindungen weisen praktisch keine beta-adrenergischen Blockierungseffekte auf, die die periphere Gefäßerweiterungswirksamkeit von beta-adrenerg stimulierenden endogenen Aminen hemmen.
Die Ermittlung der Wirksamkeit der durch die allgemeine Formel I gekennzeichneten Verbindungen kann durch übliche pharmakologische in vivo- und in vitro-Untersuchungsmethoden erfolgen. Beispielsweise wird der Durchblutungstest mit dem Hinterfuß eines Hundes zur Bestimmung der gefäßerweiternden Wirksamkeit als besonders geeignet angesehen. Die bevorzugten Verbindungen N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid und N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid, die bei Infusionsdosen von 0,7 bzw. 0,32 mg/min einen Perfusionsdruckabfall von 50 mm Hg verursachen, sind hinsichtlich der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei diesem Test repräsentativ. Ein sehr bekanntes gefäßerweiternden Mittel, Papaverin, verursacht einen Druckabfall von 50 mm Hg erst bei einer Infusionsdosis von 0,76 mg/min.
Die antispasmodische Wirksamkeit wird an einem durch ein Spasmogen gereizten Kaninchenaortastreifen bestimmt, wobei die antitrombogene Wirksamkeit dadurch angezeigt wird, daß die durch Adenosindiphosphat und Collagen induzierte Blutplättchenaggregation bei menschlischem blutplättchenreichem Plasma inhibiert wird. Zur Bestimmung der beta-adrenergen Blockierungswirkung ist der übliche, mit Isoproterenol durchgeführte Meerschweinchen-Trachea-Test geeignet.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können Patienten behandelt werden, bei denen eine Gefäßerweiterung notwendig ist. Dabei wird eine wirksame gefäßerweiternde Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzes dieser Verbindungen systemisch verabreicht.
Unter dem Ausdruck "wirksame gefäßerweiternde Menge" wird hierbei diejenige Menge verstanden, die einen gefäßerweiternden Effekt hervorruft, jedoch ohne ungünstige Nebeneffekte.
Für die systemische Verabreichung kommt sowohl die orale als auch parenterale Verabreichung in Frage. Beispiele parenteraler Verabreichungen sind die intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subkutane Verabreichung. Bei der rektalen Verabreichung können sowohl Salben als auch Suppositorien verwendet werden. Während die Dosierung in Abhängigkeit der Verabreichungsart und der speziell verwendeten Verbindung bis zu einem gewissen Grade schwanken kann, führt im allgemeinen die Verabreichung von etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindungen, wenn es in wirksamen Einzel- oder Mehrfachdosiseinheiten verabreicht wird, zu dem gewünschten gefäßerweiternden Effekt.
Bei der therapeutischen Behandlung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I für gefäßerweiternde Zwecke im allgemeinen in Form eines pharmazeutischen Präperates verabreicht, das entweder eine freie Base der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares, nichttoxisches Säureadditionssalz einer solchen freien Base als aktiven Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Der Träger kann fest, halbfest, flüssig oder eine Kapsel sein. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in Form von Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung, wird die Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger (beispielsweise Lactose, Rohrzucker, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Zellulosederivaten oder Gelatine) und mit einem Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Polyäthylenglykolwachsen) gemischt und zu Tabletten gepreßt. Diese Tabletten können unbeschichtet verwendet werden oder sie können durch herkömmliche Verfahren beschichtet bzw. überzogen werden, um die Auflösung und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern, um somit eine Langzeitwirkung hervorzurufen. Falls beschichtete bzw. überzogene Tabletten gewünscht werden, wird der auf die oben beschriebene Weise hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen, wobei diese Lösung beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talg, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Daneben können diese Tabletten auch mit einem Lackfirniß überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder in Mischungen solcher Lösungsmittel gelöst ist. Falls es gewünscht wird, kann diesem Überzug auch ein Farbstoff beigefügt werden.
Zur Herstellung von weichen Gelatinekapseln oder ähnlichen geschlossenen Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können die aktive Verbindung in Form eines Granulates, in Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger wie zum Beispiel Lactose, Saccharose, Sorbit, Stärke (zum Beispiel Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Zellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Die Dosiereinheiten zur rektalen Verabreichung können in Form von Suppositorien vorliegen, die die aktive Verbindung der allgemeinen Formel I in Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten oder sie können in Form von rektal zu verabreichenden Gelatinekapseln vorliegen, die die aktive Verbindung in Mischung mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.
Die flüssigen Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Elixieren, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die etwa 0,2 Gewichtsprozent bis etwa 20 Gewichtsprozent an aktiver Verbindung enthalten. Diese flüssigen Präparate können auch Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in Form von wäßrigen Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindungen der allgemeinen Formel I vorliegen, wobei die Lösungen auf einen physiologisch annehmbaren pH-Wert eingestellt sind. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel enthalten.
Die pharmazeutischen Tabletten zur oralen Verwendung werden auf herkömmliche Weise hergestellt, wie zum Beispiel durch Mischen der therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit den Hilfsstoffen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

N-[3-[4 (Methylthio)phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid

(a) Zu einer Lösung von 4-(Methylthio)phenol (10,0 g, 0,071 mol) in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird eine Aufschlämmung von Natruimhydrid, erhalten aus einer 57-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid (3,0 g; 0,071 mol) in Mineralöl, die zuvor durch Waschen mit Hexan von Mineralöl befreit worden ist, in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan zugefügt.
Nachdem die Reaktion beendet ist, wird das gesamte 1-Brom-3-chlorpropan (12,63 g, 0,08 mol) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung wird gerührt, 68 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und dann unter erniedrigtem Druck eingeengt. Der Rückstand (Öl) wird in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung (nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat) wird unter erniedrigtem Druck eingeengt, und man erhält 14,6 g eines Öls, welches gemäß den NMR-Spektren etwa 25% Ausgangsphenol enthält. Die Destillation des Öls unter erniedrigtem Druck ergibt nach einem Vorlauf von 4-(Methylmercapto)phenol 5,0 g 1-Chlor-3-[4- (methylthio)phenoxy]propan mit einem Siedepunkt von 150-152°C bei einem Druck von 36 mbar (Ausbeute=32%).
(b) Eine Lösung von 1-Chlor-3-[4-(methylthio)phenoxy]propan (5,0 g, 0,023 mol) in 30 ml Äthanol wird mit n-Octylamin (2,84 g, 0,022 mol) und 30 mg Kaliumjodid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden unter Rückfluß gehalten, anschließend unter erniedrigtem Druck bis zur Trockne eingeengt und dann mit einer 3 N Kaliumhydroxidlösung und Äther behandelt. Anschließend werden die Schichten getrennt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, unter erniedrigtem Druck eingeengt und auf einem Wasserbad bei einem Druck von 0,13 mbar erhitzt, um n-Octylamin zu entfernen. Der so erhaltene und aus der N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylaminbase bestehende Rückstand wird in Äthanol gelöst, mit einem Überschuß an 6 N Chlorwasserstoffsäure und Aktivkohle behandelt, filtriert und unter erniedrigtem Druck bis zur Trockne eingeengt. Die Kristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol-Äther ergibt 1,7 g analytisch reines N-[3-[-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214,5-215,5°C (korr.), (Ausbeute=22%).
Analyse C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;NOS · HCl:
berechnet: C 62,49 H 9,32 N 4,05;
gefunden: C 62,44 H 9,36 N 3,90.

Beispiel 2

N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid

(a) Eine Lösung von 4-(1-Methyläthylthio)phenol (16,83 g, 0,1 mol) in 150 ml Isopropylalkohol wird mit 5,2 ml einer 50-prozentigen Natriumhydroxidlösung (0,10 mol) und 2 ml Wasser behandelt. Zu dieser Mischung wird 1-Brom-3-chlorpropan (16,5 g, 0,105 mol) auf einmal hinzugegeben und die Mischung wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird unter erniedrigtem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird filtriert, unter erniedrigtem Druck konzentriert und der ölige Rückstand destilliert, wobei man 4,8 g 1-Chlor-3-[4-(1-methyläthylthio)phenoxy]propan mit einem Siedepunkt von 136-140°C bei einem Druck von 0,8 mbar erhält (Ausbeute =20%).
(b) Eine Mischung aus 1-Chlor-3[4-(1-methyläthylthio)phenoxy]propan (4,8 g, 0,02 mol), n-Octylamin (2,53 g, 0,02 mol) und Kaliumcarbonat (5,42 g, 0,039 mol) in 150 ml Acetonitril wird 23 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wird filtriert und das Filtrat unter erniedrigtem Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhält. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, filtriert und wiederum zu einem Öl eingeengt. Das nicht umgesetzte n-Octylamin wird durch Destillation entfernt (durch Erhitzen des Öls auf 80°C bei einem Druck von 0,13 mbar. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit einem Überschuß äthanolischer HCl-Lösung behandelt, wobei man das unlösliche Hydrochloridsalz erhält. Die Kristallisation des Salzes aus Isopropylalkohol-Äther ergibt 1,63 g N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]octlyaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193,5-195,5°C (korr.) (Ausbeute=22%).
Analyse C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub5;NOS · HCl:
berechnet: C 64,23 H 9,70 N 3,74;
gefunden: C 64,34 H 9,70 N 3,58.

Beispiel 3

N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-2,2-dimethylhex-1-1ylamin

(a) 2,2-Dimethylhex-1-ylamin. - Eine Lösung von Capronitril (25 g, 0,26 mol) und Methyljodid (75 g, 0,53 mol) in 80 ml trockenem Toluol wird auf 80°C erwärmt und anteilweise mit einer Suspension von Natriumamid (25,4 g, 0,65 mol) in 100 ml Toluol so versetzt, daß der Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten, abgekühlt und anschließend mit 150 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengung der getrockneten Lösung unter erniedrigtem Druck und Destillation des Rückstandes ergibt 2,2-Dimethylcapronitril in 81prozentiger Ausbeute.
Eine Lösung von 2,2-Dimethylcapronitril (10,0 g 0,078 mol) in 100 ml Äther wird langsam zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (6,0 g, 0,158 mol) in 200 ml Äther bei einer Temperatur von 0 bis 5°C hinzugefügt. Nach weiterem 2stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei 0,5°C wird diese durch die aufeinanderfolgende Zugabe von 6,0 ml Wasser, 6,0 ml 15prozentiger Natriumhydroxidlösung und 18 ml Wasser hydrolysiert. Die hydrolysierte Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, filtriert und die Ätherphase unter erniedrigtem Druck eingeengt. Die Destillation des Rückstandes ergibt 2,2-Dimethyl-hex-1-ylamin.
(b) Durch Umsetzung des 1-Chlor-3-[4-(1-methyläthylthio)phenoxy]propan mit 2,2-Dimethylhex-1-ylamin nach dem Verfahren von Beispiel 2 (b) und Überführung der Base in das entsprechende Hydrochlorid erhält man N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl-2,2-dimethylhex-1-ylaminhydrochlorid.

Beispiel 4

N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-2-methyl-2-octylaminhydrochlorid

(a) 2-Methyl-2-ocylalkohol. - Eine Lösung von Heptansäuremethylester (14,5 g, 0,1 mol) in 200 ml Äther wird zu 200 ml einer 3MLösung (0,6 mol) von Methylmagnesiumbromid in Äther so hinzugefügt, daß der Rückfluß aufrechterhalten wird. Nach Ende der Zugabe wird eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten und anschließend 16 Stunden bei 26°C gerührt. Die Mischung wird dann durch Zugabe einer verdünnten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt und das Filtrat werden kombiniert, nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration der getrockneten Lösung und Destillation des Rückstandes unter erniedrigtem Druck ergibt 13,1 g 2-Methyl-2-octylalkohol mit einem Siedepunkt von 130°C bei einem Druck von 133 mbar (Ausbeute 91%).
(b) N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid. - Eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (5,55 g, 0,055 mol) in 32 ml Eisessig wird mit Acetonitril (2,5 g, 0,016 mol) und 2-Methyl-2-octylalkohol (8,0 g, 0,055 mol) umgesetzt, und die erhaltene Mischung wird 17 Stunden bei 26°C gerührt. Nach Verdünnen mit 125 ml Wasser wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Sole gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Einengung der getrockneten Lösung ergibt 8,7 g N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid (Ausbeute=85%), welches ohne weitere Reinigung in der darauffolgenden Reaktionsstufe verwendet wird.
(c) 2-Methyl-2-octylamin. - Eine Lösung von Kaliumhydroxid (10,0 g, 0,18 mol) in 100 ml Äthylenglykol wird mit N-(2-Methyl-2-octyl)acetamid (13,0 g, 0,07 mol) behandelt und die Mischung 64 Stunden auf 200°C erhitzt, dann mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Sole gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung der getrockneten Lösung unter erniedrigtem Druck ergibt 10,4 g 2-Methyl-2-octylamin (Ausbeute=62%), welches ohne weitere Reinigung in dem anschließenden Reaktionsschritt verwendet wird.
(d) N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy)propyl]-2-methyl-2-octylaminhyd-rochlorid. - Durch Umsetzung von 1-Chlor-3-[4-(1- methyläthylthio)phenoxy]propan mit 2-Methyl-2-octylamin nach dem Verfahren von Beispiel 2(b) und durch Überführung der Base in das entsprechende Hydrochlorid erhält man das N-[3-[4-[(1- Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]-2-methyl-2-octylaminhydrochlorid.

Beispiel 5

N-[2-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]äthyl]octylaminhydrochlorid

Durch Umsetzung von 1-Chlor-2-[4-(methylthio)phenoxy]äthan, welches durch die Reaktion von 4-(Methylthio)phenol und 1-Chlor- 2-Bromäthan erhalten wird, mit n-Octylamin nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man das N-[2-[4-(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]äthyl]octylaminhydrochlorid.
In der nachfolgenden Tabelle A sind verschiedene Verbindungen aufgeführt, die durch Umsetzung der Alkylthiophenoxypropylchlorid-Zwischenprodukte, welche ihrerseits aus dem Ausgangsphenol und 1-Brom-3-chlorpropan erhältlich sind, mit n-Octylamin nach dem Verfahren der Beispiele 1 und 2 erhalten werden. Tabelle A &udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ5&udf54; &udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ33&udf54;

Beispiel 6

Tabletten

Die folgenden Bestandteile werden in den angegebenen Gewichtsteilen auf herkömmliche Weise zur Herstellung eines Tabletengrundstoffes gemischt: &udf53;ta10,6:24,6:28,6&udf54;&udf53;tz10,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg8&udf54;\Bestandteile\ Gewichtsteile&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;\Lactose\ 79&udf53;tz&udf54; \Maisst¿rke\ 10&udf53;tz&udf54; \Talg\ Æ6&udf53;tz&udf54; \Fragant\ Æ4&udf53;tz&udf54; \Magnesiumstearat\ Æ1&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;&udf53;vu10&udf54;
Dieser Tablettengrundstoff wird mit einer ausreichenden Menge an N-[3-[4-[(1-Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid und in herkömmlichen Tablettenpressen gepreßt, so daß man Tabletten erhält, die 10, 20, 40, 80, 160 bzw. 320 mg an aktiver Verbindung enthalten.

Beispiel 25

Trocken gefüllte Kapseln

Die folgenden Bestandteile wurden auf herkömmliche Weise in den angegebenen Gewichtsteilen gemischt: &udf53;ta10,6:24,6:28,6&udf54;&udf53;tz10,5&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg8&udf54;\Bestandteil\ Gewichtsteile&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;\Lactose, U.S.P.\ 50&udf53;tz&udf54; \St¿rke\ Æ5&udf53;tz&udf54; \Magnesiumstearat\ Æ2&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;&udf53;vu10&udf54;
Dieser Mischung wird eine ausreichende Menge an N-[3-[4-[(1- Methyläthyl)thio]phenoxy]propyloctylaminhydrochlorid zugesetzt, welche dann in harte Gelatinekapseln gefüllt wird, so daß man Kapseln erhält, die 10, 20, 40, 80, 160 bzw. 320 mg an aktiver Verbindung enthalten.

Claims

1. Alkylthiophenoxyalkylamine der allgemeinen Formel I &udf53;NP60&udf54;&udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ5&udf54; &udf53;VU10&udf54;in welcher
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
R&sub2; einen Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten und
n für 2 oder 3 steht,

und deren Säureadditionssalze.

2. N-[3-[4-(Methylthio)phenoxy]propyl]octylaminhydrochlorid.

3. N-[3-[4-[(Methyläthyl)thio]phenoxy]propyl]octylamin und dessen nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salze.

4. Verfahren zur Herstellung der Alkylthiophenoxyalkylamine der Ansprüche 1 bis 3 und der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetallsalz eines Alkylthiophenols der allgemeinen Formel II &udf53;NP60&udf54;&udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ5&udf54; &udf53;VU10&udf54;in welcher R und R&sub1; die obige Bedeutung haben, mit 1-Brom- 2-chloräthan oder 1-Brom-3-chlorpropan unter Bildung des Phenoxyalkylchlorid-Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III &udf53;NP60&udf54;&udf53;VU10&udf54;&udf53;VZ5&udf54; &udf53;VU10&udf54;in der R, R&sub1; und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H&sub2;N-R&sub2; (IV)
kondensiert, in welcher R&sub2; die obige Bedeutung hat, und die in Form der freien Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Säure unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes umsetzt.

5. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Alkylthiophenoxyalkylamin nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.