DE3135523C2

DE3135523C2 -

Info

Publication number: DE3135523C2
Application number: DE3135523A
Authority: DE
Inventors: Davis L. Evansville Ind. Us Temple Jun.; Joseph P. Newburgh Ind. Us Yevich; Walter G. Evansville Ind. Us Lobeck Jun.
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1980-09-08
Filing date: 1981-09-08
Publication date: 1990-06-07
Also published as: US4305944A; JPH0134226B2; ATA388181A; YU42423B; FI70580C; CA1196333A; KE3721A; AT378192B; HK4388A; AU525584B2; ZA816214B; IE51548B1; FR2489823B1; CY1369A; CH649084A5; DK395081A; GR75756B; DK154647C; SG29987G; SE8105341L

Description

Die Erfindung betrifft chemische Verbindungen mit drei hetero cyclischen Bestandteilen, wobei der zentrale Bestandteil ein Piperazinring ist. Dieser Piperazinring ist an den 1- und 4- Stellungen durch andere heterocyclische Systeme substituiert. Eines dieser Systeme ist Pyridin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine For mel I

worin
R¹ und R² ausgewählt sind unter Wasserstoff und Methyl und
R³ für Cyano oder Methoxy steht. Die pharmazeutisch verträg lichen Säureadditionssalze gehören ebenso zu den erfindungs gemäßen Verbindungen.

Diese Verbindungen sind vorteilhafte psychotrope Mittel, da sie bei psychotrop wirksamen Dosen zu keinen extrapyra midalen und adrenergisch blockierenden Wirkungen führen.

Die Strukturen von vier Verbindungen des Standes der Technik, Verbindungen Nr. 1, 2,3 und 6, und von drei erfindungsgemäßen Verbindungen, Verbindungen Nr. 4, 5 und 7, sind in der folgen den Tabelle wiedergegeben.

Strukturen

Die Verbindungen Nr. 1, 2, 3 und 6 werden zusammen mit anderen des gleichen Strukturtyps in einer Veröffentlichung von Wu et al beschrieben, die den Titel trägt "Psychosedative Mittel. 2. 8-4-substituierte 1-Piperazinylalkyl)-8-azaspiro[4.5]- decan-7,9-dione" (Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Band 15, Nr. 5, Seiten 477-479; sie sind dort mit denselben Bezugs ziffern bezeichnet). Diese Verbindungen sind auch Gegenstand der US-PS 37 17 634, 39 07 801 und 39 76 776, die alle von Wu et al. stammen. Sie werden beschrieben als psychotrope Mittel, die Eigenschaften besitzen, welche für wichtige Tranquilizer, wie beispielsweise Chlorpromazin, typisch sind. Die beiden letzteren Patente sind Ausscheidungen aus dem erste ren. Auf die Offenbarungen der US-PS 37 17 634, 39 07 801 und 39 76 776 wird hier Bezug genommen.

Die Verbindungen Nr. 3 und 6 in der obigen Tabelle werden in den Patentschriften von Wu et al. als bevorzugte Glieder dieser Serie bezeichnet, siehe Spalte 3, Zeilen 1 bis 12 der zweiten Patentschrift von Wu et al. Eine näher verwandte Verbindungs gruppe ist in einem früheren Patent (einer früheren Veröffent lichung von Wu et al.) beschrieben, siehe US 33 98 151 und Journal of Medicinal Chemistry, Band 12, Seiten 876 bis 881, (1969). Es wird dort auf Verbindungen Bezug genommen, die die in der obigen Tabelle gezeigte Formel haben, wobei jedoch der Substituent B für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.

Die US-PS 41 82 763 beschreibt die anxiolytische Verwendung der Verbindung Nr. 6. Diese Verbindung wird dort mit dem Namen Buspiron bezeichnet. Auf die Offenbarung dieser Patent schrift wird hier Bezug genommen. Die Genehmigung der US Food an Drug Administration für die Verwendung von Buspiron zur Be handlung von Angstneurosen war am Einreichungsdatum dieser Anmeldung beantragt.

In der folgenden Tabelle werden biologische Testergebnisse wiedergegeben. Diese Ergebnisse betreffen die psychotrope Wir kung der Verbindungen Nr. 1 bis 7 und die auftretenden Neben effekte wie die Dämpfung des zentralen Nervensystems (CNS) und die alpha-adrenergische Blockierungswirkung. Die für Chlor promazin erhaltenen Werte sind zum Vergleich mit aufgeführt.

Biologische Tests

I. CAR-ED₅₀ (mg/kg Körpergewicht) ungefütterte Ratte oral behandelt (psychotrop).
II. CAR-ED₅₀ (mg/kg Körpergewicht) gefütterte Ratte intra peritonal behandelt (psychotrop).
III. AED_-0,3 (mg/kg Körpergewicht) Aktivität-Käfigtest unter Verwendung einer Maus (activity cage mouse) oral behandelt (CNS-Dämpfung).
IV. AED_-0,3 (mg/kg Körpergewicht) Aktivität-Käfigtest unter Ver wendung einer Maus, intrperitoneal behandelt (CNS-Dämpfung)
V. Rezeptor-Bindungsversuch (receptor binding assay), IC₅₀ in nM, mit Tritium behandeltes Spiron als Ligand (psychotrop).
VI. Rezeptor-Bindungsversuch, IC₅₀ in nM, mit Tritium behandel tes WB-4101 als Ligand (alpha-adrenergische Blockierung).
IC₅₀ (µg/ml) alpha-adrenergische Rezeptor-Blockierungswir kung in vitro - Samenbläschen der Ratte - 1-Norepinephrin als Spasmogen.

Die Daten der Tests I und II betreffen den bedingten Flucht reflex (conditioned avoidance response). Die Ergebnisse des Tests II wurden gemäß der in den oben erwähnten Patentschriften und Veröffentlichungen von Wu et al. beschriebenen Methode er halten. Dabei wurden abgerichtete Ratten bei einer Standard- Laboratoriumsdiät gehalten und intraperitoneal mit Test verbindung behandelt. Der Test I stellt eine Abwandlung dessel ben bedingten Fluchtreflextestes dar, wobei ungefütterte Ratten (nüchtern) verwendet und oral behandelt werden. Ein Vergleich der Daten aus Test I und II für die Verbindungen 3, 6 und Chlorpromazin zeigt, daß die für ungefütterte, oral behandelte Ratten erhaltenen Werte etwa 8 bis 12-mal größer sind (was auf eine geringere Aktivität hindeutet) als solche Werte, die unter Verwendung von gefütterten Ratten, denen die Testverbindung intraperitoneal verabreicht wurde, erhalten wurden.

Mit dem Test IV wird die spontane motorische Aktivität von Mäusen gemessen. Man kann daraus auf die Dämpfung des Zentral nervensystems (CNS) oder die sedierenden Nebeneffekte der Test verbindung rückschließen. Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren durchgeführt, das in der zuvor genannten Veröffentlichung von Wu et al. aus dem Jahre 1972 beschrieben ist. Der Test III ist ähnlich, jedoch wurden dabei die Mäuse oral behandelt. Aus den Ergebnissen der Tests III und IV für die Verbindungen Nr. 2, 3 und 6 wird deutlich, daß die interperitoneale Form der Verab reichung zu einer um ein Vielfaches größeren Aktivität führt als die orale Form der Verabreichung. Die AED_-0,3-Werte zeigen eine in etwa 50%-ige Verminderung der spontanen motorischen Aktivität.

Der Test VII stellt eine in vitro-Messung der alpha-adrenergi schen Rezeptor-Blockierungswirkung dar. Dabei wird das isolier te Samenbläschen von Ratten verwendet. Die alpha-adrenergische Rezeptor-Blockierungswirkung stellt eine ungewünschte Neben wirkung der wichtigsten Tranquilizer, wie Chlorpromazin, dar. Die starke alpha-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Verbindung geht aus dem in der Tabelle wiedergegebenen Wert hervor. Das Verfahren des Testes VII wird in der zuvor genannten Veröffentlichung aus dem Jahre 1972 von Wu et al. beschrieben. Der IC₅₀-Wert stellt die Konzentration der Testverbindung in einer Lösung dar, bei der 50% der kontraktilen Reaktion des Gewebestreifens auf 1-Norepinephrin (Noradrenalin) gehemmt wird. Ein niedriger Wert bedeutet eine hohe Aktivität.

Die Tests V und VI stellen Rezeptor-Bindungsversuche dar. Dabei wird gemessen, inwieweit eine Verbindung die Fähigkeit besitzt zu verhindern, daß sich ein radioaktiv markierter Ligand an spezifische Stellen mit hoher Affinität im Hirnge webe bindet. Im Stand der Technik sind verschiedene Liganden beschrieben, die für die Messung der Dämpfung des zentralen Nervensystems oder der möglichen Nebeneffekte verwendet werden können. Die Fähigkeit einer Verbindung die in vitro-Bindung eines markierten Liganden zu hindern wird als Maß dafür be trachtet, inwieweit die Verbindung in der Lage ist, die ent sprechende Funktion des Zentralnervensystems oder die Neben effekte in vivo zu beeinflussen.

Der Test V stellt einen Dopamin-Bindungsversuch dar, der Auf schlüsse über die neuroleptische Aktivität gibt (Burt, Creese und Snyder, Molec. Pharmacol. 12 : 800 (1976); Burt, Creese und Snyder, Science 196 : 326 (1977); Creese, Burt und Synder, Science 192 : 481 (1976)). Der Corpus Striatum von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratorien) wird als Testgewebe verwendet. Der radioaktiv markierte Ligand ist mit Tritium markiertes Spiperon. Jede Verbindung, die im Test V aktiver ist als Clozapin (IC₅₀=1000 nm) wird als eine Verbin dung betrachtet, die möglicherweise nützlich ist. Somit deutet jeder Wert im Test V, der kleiner ist als 1000 nM, auf die mög liche neuroleptische Nützlichkeit hin.

Im Test VI wurde mit Tritium markiertes (2,6-Dimethoxyphenoxy äthyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan, das auch als WB-4101 bekannt ist, als radioaktiv markierter Ligand verwendet. Das Rezeptor gewebe stammte aus dem cerebralen Cortex (Sprague-Dawley-Ratten). WB-4101 ist ein alpha-adrenergisches Blockierungsmittel und besitzt eine hohe Affinität für alpha-adrenergische Rezep toren in dem cerebralen Cortex (Crews et al., Sience 202 : 322 (1978); Rosenblatt et al., Brain Res. 160 : 186 (1976), U'Prichard et al., Science 199 : 197 (1978); U′Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13 : 454 (1977)). Bei diesem Test werden Verbindungen als inaktiv angesehen, deren Wirksamkeit kleiner ist als 1/10 der Wirksamkeit von Phentolamin, dessen IC₅₀-Wert 10 nM beträgt. Somit wird jede Verbindung, deren Wert größer als 100 nM ist, als inaktiv angesehen.

Die Verbindung Nr. 4 ist die bevorzugte erfindungsgemäße Ver bindung. Diese Substanz besitzt in den Tests I und V eine gute Wirksamkeit, d. h. die besitzt eine gute neuroleptische Wirkung. Auch zeigt sie in den Tests III und VI eine niedrige Wirksam keit, d. h. sie besitzt keine sedierende Wirkung und keine alpha-adrenergische Blockierungswirkung.

Diese Substanz unterscheidet sich von denen des Standes der Technik und insbesondere von der Verbindung Nr. 3, die ihr strukturell am nächsten steht, hinsichtlich der neuroleptischen Wirksamkeit im Test V und Fehlens der sedierenden Wirkung, die für die Verbindung Nr. 3 groß ist (Test III und IV). Die Verbindung Nr. 4 ruft diese unerwünschten Wirkungen nur in geringem Maße hervor. Dies wird durch einen Vergleich der Werte aus den Tests III und VI für die Verbindung Nr. 4 mit den Werten der Verbindung Nr. 6 deutlich. Die Verbindung Nr. 6 ist dafür bekannt, daß sie niedrigere Aktivitäten dieser Art besitzt.

Die anderen Pyridine des Standes der Technik, die Verbindungen Nr. 1 und 2, sind in den bedingten Fluchtreflex-Tests wesentlich weniger wirksam. Dies geht aus den Daten für den Test II hervor. Die Verbindung Nr. 2 ist zusätzlich ein verhältnismäßig starkes alpha-adrenergisches Blockierungsmittel (Test VI und VII).

Die Verbindungen Nr. 4, 6 und 7 sind jeweils bei oralen Dosen von 200 mg/kg im Ratten-Katalepsie-Test unwirk sam (Costall, B. und Naylor, R.J., Psychopharmacologia, 34:233-241 (1974)). Dies zeigt, daß sie ein niedriges Potential be sitzen, um extrapyramidale Symtome (EPS) hervorzurufen. Diese Dosis der Verbindung Nr. 6 stellt jedoch die ALD₅₀-Dosis für Ratten dar. Der bei Mäusen festgestellte ALD₅₀-Wert der Verbin dung Nr. 7 betrug 500 mg/kg Körpergewicht. Chlorpromazin zeigt in Korrelation mit seiner bekannten Neigung, extrapyramidale Symptome hervorzurufen in dem Katalepsie-Tests mit Ratten einen ED₅₀-Wert von 4,1 mg/kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, damit sie ihre beruhigenden oder neuroleptischen und anxiolytischen Wirkungen ausüben, in derselben Weise und in ähnlichen Dosie rungen verabreicht werden, wie das für Buspiron und für die anderen in den Patenten von Wu et al. beanspruchten Pyrimi dine und Pyridine der Fall ist. Die oben genannten US-PS 39 76 776 und 41 82 763 enthaltenen Informationen über die Dosie rung, die pharmazeutischen Formulierungen und die Verabreichung. In gleicher Weise sind die in der US-PS 39 07 801 beschriebenen Syntheseverfahren für die Herstellung der Pyridinverbindungen Nr. 1, 2 und 3 des Standes der Technik anwendbar für die Her stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäße Verbindungen enthal ten. Diese Mittel liegen im allgemeinen in einer für die systematische Verabreichung an Säugetiere geeigneten Dosierungs einheitsform vor. Die effektive tägliche Dosis beträgt etwa von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht.

Diese Mittel können unter anderem oral oder parenteral verab reicht werden. Sie wirken beruhigend und werden für die lindernde Behandlung von Neurosen, bei denen Angst symptome vorherrschend sind, verwendet.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in °C ausge drückt. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Angaben bezüglich der kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) sind sowohl für den Wasserstoffkern (H NMR) als auch für den ¹³C-Kern (¹³C NMR) als chemische Verschiebung (δ) angegeben und in parts per million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Standard ange geben. Die realtive Fläche, die für die verschiedenen Verschie bungen in dem H NMR-Spektrum angegeben ist, entspricht der Anzahl von Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs in dem Molekül. Die Art der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulet (bs), Singu let (s), Multiplet (m), Doublet (d), Triplet (t) oder Doppel- Doublet (dd), wobei die Kopplungskonstanten (J) sowohl bei den H NMR- als auch den ¹³C NMR-Spektraldaten angegeben sind, wenn es sinnvoll erscheint. Die Angaben sind im folgenden Format wiedergegeben:
H NMR (Lösungsmittel): (δ) (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert) und
¹³C NMR (Lösungsmittel): (δ) Multiplizität. Als Abkürzungen werden DMSO-d₆ (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform) und die sonst gebräuchlichen verwendet.

Die Absorptionen der Infrarot-Spektren (IR) sind in Wellen zahlen (cm^-1) angegeben. Außerdem sind nur solche Werte ange geben, anhand derer eine funktionelle Gruppe identifiziert werden kann. Die IR-Spektren wurden entweder unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel oder Flüssig keiten unter Anwendung der Filmtechnik (film) aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gewichtsprozent angegeben.

Beispiel 1 8-[4-(1-Piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion

Die folgenden Materialien werden in ein 1-Liter-Reaktionsgefäß gegeben, das 500 ml Toluol enthält. Die Mischung wird dann 18 Stunden am Rückfluß gekocht.

3,3-Tetramethylenglutaramid 33,4 g; 0,2Mol
1,4-Dibrombutan 43,2 g; 0,2 Mol
Kaliumcarbonat 103,7 g; 0,75 Mol

Nach 18 Stunden wird 64,6 g (0,75 Mol Piperazin hinzugegeben und für weitere 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann filtriert man die Mischung heiß zur Entfernung von unlöslichem Material, läßt das Filtrat bei Raumtemperatur über Nacht stehen, trennt nicht ungesetztes Piperzin durch Filtration als kristallinen Feststoff ab, entfernt das Lösungsmittel von dem Filtrat durch Vakuumdestillation und destilliert den Rückstand bei 180 bis 210°C/0,1 mm Hg (0,133 mbar), Ausbeute 23,56 g (38%). Aus dem NMR-Spektrum geht hervor, daß das Produkt mit geringen Piperazin mengen verunreinigt ist.

Beispiel 2 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)butyl]-1-piperazi nyl]pyridin-3-carbonitril

Man gibt 5,0 g (0,0163 Mol) Produkt aus Beispiel 1; 2,26 g (0,0163 Mol) 2-Chlor-3-cyanopyridin, 1,65 g (0,0163 Mol) Tri äthylamin und 40 ml Äthanol in ein Druckgefäß, spült den Leer raum vor dem Verschließen mit Stickstoff, erhitzt dann das Ge fäß 5 Stunden lang auf 150°C und läßt über Nacht abkühlen. Man entnimmt dann den Inhalt und verteilt ihn zwischen 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser, trennt die Chloroformschicht ab, trocknet und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, wobei man 6,27 g eines Öls erhält. Einen Teil des letzteren, der 5,68 g wiegt, löst man in Chloroform und absorbiert ihn an einer Säule, die 240 g enthält. Man entwickelt die Säule zuerst mit 2 l Chloroform, wobei man im wesentlichen nichts von dem gewünschten Material entfernt, und dann mit 2,5 l Chloroform, das 2 Vol-% Äthanol enthält. Die erste Hälfte des CHl₃/EtOH-Eluats ergibt 3,4 g eines Öles, dessen NMR- Spektrum dem des gewünschten Produktes entspricht. Man löst 3,14 g Öl in 25 ml Äthanol, kühlt die Lösung in einem Eisbad und gibt 2,56 ml einer 2,99n äthanolischen Chlorwasserstoff säure hinzu. Die eingesetzte Chlorwasserstoffsäuremenge ent spricht der für die Bildung des Monohydrochloridsalzes des gewünschten Produktes benötigten stöchiometrischen Menge. Das Salz fällt nicht aus und man engt die Lösung zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Äther, wobei er teilweise kristallisiert, löst den Feststoff in 250 ml Aceton, filtriert und gießt die Lösung in 300 ml Äther, wobei das gewünschte Monohydrochloridsalz ausfällt. Man trocknet im Vakuum bei der Siedetemperatur von Toluol, Ausbeute 2,31 g, Fp. 180-182°.
Analyse:

gefunden:
C 62,04; H 7,29; N 15,58%.

IR (KBr):
11,30, 1240, 1360, 1440, 1580, 16,70, 1720, 2220, 2450 und 2950 cm^-1.

H NMR (DMSO-d₆:
1,54 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,66 (6, m); 4,27 (2, m); 7,04 (1, dd, 7,8 Hz, 4,8 Hz), 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,46 (1, dd, 4,8 Hz, 2,0 Hz).

¹³C NMR (DMSO-d₆):
20,41, 23,66, 24,76, 36,82, 37,80, 39,08, 43,82, 44,71, 50,24, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 144,19, 151,96, 159,76, 172,09.

Beispiel 3 8-[4-(2-Methyl-4-[phenylmethyl]-1-piperazinyl)butyl]-8-azaspiro- [4.5]decan-7,9-dion

2-Methyl-4-benzylpiperazin-dimaleat stellt man gemäß dem von Cignarella et al., Il. Farmaco. Ed. Sc., Band 34, Seite 820 beschriebenen Verfahren her. Man kocht 16,9 g (0,04 Mol) dieses Materials zusammen mit 12,1 g (0,04 Mol) 8-(1-Brom-4-butyl)-8- azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, 16,6 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat und mit einigen wenigen Kaliumjodidkristallen 20 Stunden lang in 400 ml Acetonitril als Reaktionsmedium am Rückfluß. Man ent fernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, löst den Rückstand in 150 ml Äther, filtriert unlösliches Materials ab und entfernt den Äther durch Vakuumdestillation. Der Rückstand ist ein Öl, das 17,2 g wiegt und daß man in 100 ml Äthanol löst, mit 11,06 ml 7,6n Chlorwasserstoffsäure ansäuert und kühlt. Das gewünschte Material kristallisiert als Dihydrochloridsalz mit 1/4 molekularem Hydratanteil und wird durch Filtration abge trennt; Ausbeute 15,58 g (80%), Fp. 238-240°.
Analyse:

gefunden:
C 61,45; H 7,97; N 8,35 H₂O 0,57%

IR:
1130, 1360, 1450, 1670, 1720, 2450 cm^-1.

H NMR (DMSO-d₆):
1,36 (3, d, 6,0Hz); 150 (12, m); 2,60 (4, s); 3,50 (11, m); 4,33 (2, s); 3,90 (2, bs).

Man stellt das als Ausgangsmaterial verwendete 8-(1-Brom-4- butyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion gemäß dem Beispiel 1 vor der Zugabe des Piperazin-Reaktanten her, wobei man jedoch die doppelte Menge 1,4-Dibrombutan verwendet. Man isoliert das Produkt, indem man unlösliches Material aus der heißen Reaktions mischung abfiltriert, verdampft das Toluol aus dem Filtrat und destilliert den Rückstand im Vakuum, Fp. 160-167°C/0,1 mm Hg (0,133 mbar), Ausbeute 35,2 g (58%).

Beispiel 4 8-[4-(2-Methyl-1-piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan- 7,9-dion

Man suspendiert 15,58 g (0,031 Mol) des in Beispiel 3 herge stellten Produktes in 110 ml Wasser und hydriert über 2 g eines Palladium-auf-Kohle (10%)-Katalysators bei 4620 mbar (67 psig) und Raumtemperatur. Nachdem die Wasserstoffabsorption nachge lassen hatte, filtriert man den Katalysator ab und entfernt das Wasser vom Filtrat durch Vakuumdestillation. Man kristalli siert den Rückstand aus 40 ml Äthanol und trocknet das Produkt bis zur Gewichtskonstanz, Ausbeute 12,49 g des Dihydochlorid salzes, Fp. 215 bis 217°.
Analyse:

gefunden:
C 54,48; H 8,21; N 10,64%.

IR (KBr):
1125, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 und 2950 cm^-1.

H NMR (DMSO-d₆):
1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,61 (4, s); 3,40 (11, m); 10,10 (3, bs).

¹³C NMR (DMSO-d₆):
13,50 q, 19,95 t, 23,61 t, 24,65 t, 36,77, 37,60, 39,05, 43,79 t, 44,50, 50,61 t, 54,00 d, 176,34 s.

Beispiel 5 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)butyl]-3-methyl- 1-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril

Man läßt 3,38 g (0,0105 Mol) des gemäß Beispiel 4 hergestell ten Produktes mit 1,46 g (0,0105 Mol) 2-Chlor-3-cyanopyridin in Gegenwart von 1,06 g (0,0105 Mol) Triäthylamin in 40 ml Äthanol, wie in Beispiel 2 beschrieben, in einem Druckgefäß reagieren. Man erhält 3,58 g eines öligen Rohproduktes, das man in 30 ml Äthanol löst und mit 2 molekularen Anteilen äthanoli schen Chlorwasserstoffs behandelt. Man destilliert das Lösungs mittel ab und trocknet den Rückstand durch azeotrope Destilla tion mit Benzo, wobei das gewünschte Produkt als Monohydro chlorid kristallisierte, Fp. 181-183°.
Analyse:

gefunden:
C 62,45; H 7,48; N 15,16%.

IR (KBr):
1135, 1350, 1440, 1580, 1670, 1720, 2220, 2460 und 2950 cm^-1.

H NMR (DMSO-d₆):
1,50 (15, m); 2,62 (4, s); 3,50 (9, m); 4,16 (2, m); 7,02 (1, dd, 7,8 Hz, 4,9 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 1,9 Hz); 8,45 (1, dd, 4,9 Hz, 1,9 Hz); 11,70 (1, bs).

Beispiel 6 8-[4-(3-Methyl-1-piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan- 7,9-dion

Eine Mischung von 8,14 g (0,027 Mol) des gemäß Beispiel 3 hergestellten 8-(1-Brom-4-butyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion mit 5,41 g (0,054 Mol) 2-Methylpiperazin erhitzt man über Nacht in 40 ml Toluol zum Rückfluß, filtriert das Nebenprodukt 2-Methylpiperazin-hydrobromid ab und destilliert das Lösungs mittel von dem Filtrat im Vakuum ab. Man löst den Rückstand in Chloroform, extrahiert mit 100 ml einer 1,5n wäßrigen Chlor wasserstoffsäure und erhält das Produkt aus dem wäßrigen Extrakt durch Neutralisation mit Natriumhydroxid und Extraktion mit Chloroform. Man verdampft das Chloroform, trocknet und erhält als Rückstand das Rohprodukt mit einem Gewicht von 9,76 g. Man destilliert den Rückstand im Vakuum, Fp. 180-185°C 0,01 mm Hg (0,0133 mbar), Ausbeute 6,22 g. 1,5 g dieses Materials löst man in 10 ml Äthanol und überführt es in das Hydrochlorid salz, indem man es mit einer solchen Menge äthanolischem Chlor wasserstoff behandelt, die ausreicht, um das Dihydrochlorid salz zu bilden. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von 10 ml Äthanol und 35 ml Aceton, wobei man das Monohydrochlorid er hält, das als Hemihydrat kristallisiert, Ausbeute 1,05 g, Fp. 196-198°C.
Analyse:

gefunden:
C 53,61; H 8,37; N 10,06; H₂O 2,57%.

IR (KBr):
1125, 1215, 1360, 1440, 1670, 1725, 2700 und 2950 cm^-1.

H NMR (DMSO-d₆):
1,51 (15, m); 2,80 (4, s); 3,85 (11, m); 10,60 (3, bs).

¹³C NMR (DMSO-d₆):
15,14 q, 20,41 t, 23,61 t, 24,56 t, 36,78 t, 37,73, 39,04, 39,30, 43,78 t, 46,90 d, 47,90 t, 52,15 t, 55,10 t, 172,10 s.

Beispiel 7 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)butyl]-2-methyl- 1-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril

Wie in den Beispielen 2 und 5 beschrieben setzt man das Produkt des Beispiel 6 mit 2-Chlor-3-cyanopiperidin um und erhält die obige Substanz.

Beispiel 8 2-Chlor-3-methoxypyridin

Man vereinigt 10 g (0,08 Mol) 3-Methoxy-2-(1H)pyridon, 12,3 g (0,08 Mol) Phosphoroxychlorid und 11,9 g (0,08 Mol) N,N,-Di- äthylanilin in einem geeigneten Reaktionsgefäß, erhitzt 20 Stun den am Rückfluß, läßt die Reaktionsmischung abkühlen, vermischt dann mit 20 ml Wasser und Eis, extrahiert die wäßrige Mischung mit Äther und trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat. Dann filtriert man das Trocknungsmittel ab, entfernt das Lösungs mittel von dem Filtrat durch Vakuumdestillation, extrahiert den Rückstand mit 160 ml siedendem Hexan und dekantiert die heißen Hexanextrakte von dem Rückstand. Man kühlt die Hexanlösung in Eis, wobei das gewünschte Produkt ausfällt, Gewicht 7,5 g, Fp. 46-48°.

Beispiel 9 4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)piperazin

Man läßt 7 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-methoxypyridin mit 21,5 g (0,25 Mol) Piperazin in Gegenwart von 34,5 g (0,25 Mol) pulveri siertem Kaliumcarbonat rearieren, wobei man 150 ml Amylalkohol als Reaktionsmedium verwendet. Nach Trocknen der Reaktionsmi schung durch Destillation erhitzt man die Mischung in einem Rundkolben am Rückfluß, wobei man nach Entfernen des Wassers 20 Stunden am Rückfluß kocht. Man filtriert die heiße Reaktions mischung, entfernt das Lösungsmittel von dem Filtrat durch Destillation, verreibt den Rückstand mit Chloroform und filtriert 1 g eines Feststoffs ab. Man destilliert das Chloroform von dem Filtrat ab und erhält 3,88 g des gewünschten Produktes, das man durch Destillation reinigt, Fp. 120-124°/0,1 mm Hg (0,133 mbar).
Analyse:

gefunden:
C 61,72; H 8,03; N 20,83%

IR (Film):
790, 1020, 1110, 1210, 1240, 1450, 1470, 1590, 2835 und 2940 cm^-1.

H NMR (CDCl₃):
1,91 (1, s); 3,05 (4, m); 3,36 (4, m); 3,84 (3, s); 6,77 (1, dd, 5,0 Hz, 7,8 Hz); 7,00 (1, dd, 1,9 Hz, 7,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz).

Beispiel 10 8-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8-aza spiro[4.5]decan-7,9-dion

4,87 g (0,025 Mol) 4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)piperazin läßt man mit 7,62 g (0,025 Mol) des gemäß Beispiel 3 hergestellten 8-(1-Brom-4-butyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dions in Gegenwart von 2,53 g (0,025 Mol) Triäthylamin reagieren, wobei man 60 ml Äthanol als Reaktionsmedium verwendet. Man führt diese Reaktion in einem Druckgefäß bei einer Temperatur von 150°C während 6½ Stunden durch, wobei man wie im Beispiel 2 vorgeht. Man läßt dann das Reaktionsgefäß auf Raumtemperatur abkühlen, öffnet es, konzentriert die Reaktionsmischung durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit 30 ml wäßrigem 1 n Natriumhydroxid und dann mit 40 ml Wasser, trocknet die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat und destilliert das Chloroform im Vakuum ab, wobei man 10,49 g des gewünschten Produkts erhält. Man reinigt dieses Material durch Säulenchromatographie, wobei man eine Säule verwendet, die 250 g Silika enthält (entwickelt mit Chloroform, das 5 Vol.-% Äthanol enthält). Das aus dem Eluat isolierte Produkt wiegt 5,96 g. Man überführt das Rohmaterial in das Dihydrochloridsalz, indem man es in 50 ml Äthanol löst und die Lösung mit Chlorwasserstoff behandelt. Man filtriert unlösliches Material ab und behandelt das Filtrat mit 200 ml Äther, wobei das Dihydrochloridsalz des gewünschten Produktes präzipitiert, Fp. 194-196°, Ausbeute 5,56 g.
Analyse:

gefunden:
C 57,02; H 7,62; N 11,46%.

IR (KBr):
790, 1000, 1130, 1240, 1345, 1440, 1600, 1665, 1725, 2560, 2860 und 2950 cm^-1.

H NMR (DMSO-d₆):
1,55 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,64 (6, m); 3,91 (3, s); 4,24 (2, m); 7,12 (1, dd, 5,3 Hz, 8,0 Hz); 7,62 (1, m); 7,78 (1, m); 11,40 (1, bs); 11,90 (1, bs).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und
R³ für Cyano oder Methoxy steht,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)butyl]-1- piperazinyl]pyridin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

3. 2-[4-[4-(7,9-Dioxo-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl-butyl]- 3-methyl-1-piperazinyl]pyridin-3-carbonitril oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

4. 8-[4-[4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-8- azaspirol[4.5]decan-7,9-dion.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen besitzen, bei erhöhten Temperaturen mit einem 2-Halo-3-cyanopyridin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

6. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine Ver bindung der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharma zeutischen Träger.