DE3343884C2 - - Google Patents

Description

Verbindungen der allgemeinen Formel

wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Het einen stickstoffhaltigen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine NH- oder Methylengruppe darstellt, m und n den Wert 0 haben oder ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 sind und die Summe von m und n den Wert 2 bis 4 hat, X eine COR₃-, CSR₃-, SO₂R₄- oder -N=CHR₅-Gruppe oder wenn Z eine Methylengruppe darstellt, eine Nitrogruppe bedeutet, R₃ einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe, R₄ und R₅ einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeuten und ihre Salze, sind bekannt; vgl. DE-A- 23 44 833.

Weiterhin sind durch DE-A- 27 34 070 Aminoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel

deren Salze und N-Oxide bekannt, worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe

unterbrochen ist, worin R₄ die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, stehen oder worin R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome 0 und/oder

enthalten kann, worin weiterhin R₃ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -CH₂-, O oder S steht, Y für =S, =O, =NR₅ oder =CHR₆ steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R₅ für H, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, R₆ für Nitro-, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat, oder wenn X für Schwefel oder -CH₂- steht, n den Wert 0, 1 oder 2 hat.

Für diese vorbekannten Verbindungen wird eine Antihistamin- Wirkung vom Typ der H₂-Blocker angegeben: Sie verhindern die Sekretion von Magensaft, wenn diese durch Histamin-H₂-Rezeptoren stimuliert wird. Diese bekannten Verbindungen sind jedoch nur relativ schwach, vor allem jedoch nur kurz wirksam.

Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die als Arzneimittel verwertbar sind und die stärker und länger wirksam als die vorbekannten Verbindungen sind.

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche definierten Gegenstände.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Sie hemmen zum Beispiel die Magensaftsekretion, insbesondere diejenige der Magensäure und besitzen eine starke Antihistamin-Wirkung vom Typ der "H₂-Blocker"; sie besitzen insbesondere eine langanhaltende Wirkdauer. Weiterhin wirken sie spezifisch ulkusheilend beziehungsweise ulkushemmend. Darüberhinaus besitzen sie eine spezifische magenspasmolytische Wirkung.

Die in der Formel I vorkommenden Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen können gerade oder verzweigt sein.

Falls R₃ eine C₃- bis C₆-Cycloalkylgruppe ist, handelt es sich um die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. Beispiele für die Alkenyl- und Alkinylgruppe sind: Allylgruppe, Prop-1-en-3-yl-gruppe, But-1-en-4-yl-gruppe, But-2-en-4-yl-gruppe, Pent-1-en- 5-yl-gruppe, Prop-1-inyl-gruppe.

Insbesondere bestehen die Alkenyl- und Alkinylgruppen aus 3 oder 4 C-Atomen.

Der Alkylrest R₂ besteht vorzugsweise aus 1 bis 4 C-Atomen.

Beispiele für die C₁ bis C₁₂-Alkylgruppe R₃ sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl und Isoamylgruppe.

Ein Beispiel für die C₆ bis C₁₀-Tricycloalkylgruppe ist die Tricycloheptylgruppe wie zum Beispiel die Tricyclo(2.2.1.0.^2.6)hept-3-yl-gruppe der folgenden Struktur

oder die Tricyclodecylgruppe (zum Beispiel Tricyclo(3.3. 1.1.^3.7)dec-1-yl-gruppe; Tricyclo(3.3.1.1.^3.7)dec-2-yl- gruppe):

Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung kann nach einem der im Anspruch 2 aufgeführten Verfahren a) bis d) erfolgen. Im einzelnen wird hierzu folgendes erläutert.

Zum Verfahren a):
Das Verfahren wird beispielsweise in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +200°C, vorzugsweise 10-150°C vorgenommen. Gegebenenfalls können auch basische Stoffe (zum Beispiel Alkalicarbonate) zugesetzt werden. Bei flüchtigen Aminen muß man im geschlossenen System gegebenenfalls unter Druck (zum Beispiel bis 100 bar) arbeiten. Als Lösungsmittel kommen in Frage: polare Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohole (Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, Butanol) geradkettige Ether, wie Dimethylether, Diethylether oder Glykoldimethylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedere Ketone, wie Aceton, ferner dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Sulfolan, weiterhin Acetonitril oder aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol sowie auch überschüssiges Amin. Es können auch Gemische der genannten Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Toluol-Wasser-Gemische, Xylol-Wasser-Gemische.

Bei dem Verfahren wird als Ausgangsverbindung II bevorzugt eine solche verwendet, worin Y ein Schwefelatom ist.

Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren, die nicht bekannt sind, können beispielsweise analog den Verfahren hergestellt werden, die in DE-A-23 44 833, 27 34 070, 22 11 454 und 23 44 779 beschrieben sind.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y ein Sauerstoffatom und T die Gruppe -NHR₃ bedeutet, können beispielsweise analog Chemische Ber. 100, Seiten 2604- 2615 (1967), insbesondere Seite 2607 oder 2609 erhalten werden. Auf die gleiche Weise können auch die Ausgangsstoffe der Formel II erhalten werden, worin Y Sauerstoff ist und T den anderen Aminteil mit dem Furan-Rest darstellt.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin T die Gruppe

bedeutet, können beispielsweise wie folgt erhalten werden:

Eine Aminoverbindung der Formel R₁R₂NH (in Form ihres Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid) wird mit 2-Furyl-methanol in einem Lösungsmittel (niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol; aliphatische Ether wie Dimethylether, Diethylether; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol) in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz (Paraformaldehyd, Trioxan) bei 0-120°C, vorzugsweise 30-80°C umgesetzt, wobei die Hydroxymethyl-Zwischenstufe der folgenden Formel

R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂-OH

erhalten wird.

In dieser Formel bedeutet Het einen Furanrest, der jeweils in 2- und 5-Stellung mit den Substituenten verbunden ist. (Siehe J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), Seite 464; J. Chem. Soc. (1958), Seite 4728).

Diese Zwischenstufe kann aber auch unter Verwendung eines Bis-Amins der Formel (R₁R₂N)₂CH₂ analog der EP-A- 36 716 hergestellt werden. Aus der Verbindung R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂OH kann die entsprechende Mercapto-Verbindung R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂SH nach dem Verfahren hergestellt werden, welches in DE-A- 31 00 364 angegeben ist.

Falls in der vorstehend angegebenen Zwischenstufe R₂ Wasserstoff ist, kann der Rest R₂ (mit einer der angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff) durch übliche Alkylierung eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung R₂Hal, worin Hal, Chlor, Brom oder Iod ist.

Analog kann auch eine wie vorstehend angegebene Zwischenverbindung hergestellt werden, in der R₁ Wasserstoff ist (R₂ kann die angegebenen Bedeutungen, darunter auch Wasserstoff, haben). In diesem Falle muß dann der Rest R₁ (mit den hierfür angegebenen Bedeutungen) zwingend durch übliche Alkylierung eingeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einer Verbindung R₁Hal, worin Hal, Chlor, Brom oder Iod ist und R₁ die angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, hat.

Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten oder Alkalihydriden bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol) oder Aceton vorgenommen. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalze (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0-100°C, vorzugsweise 20-80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.

Aus der vorstehend angegebenen Hydroxymethyl- beziehungsweise Mercaptomethyl-Zwischenstufe können dann die Amine der Formel R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂-S-(CH₂)₂-NH₂ beispielsweise nach DE-A- 27 34 070 erhalten werden.

Solche Ausgangsamine können auch beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel R₁-R₂N-CH₂-Het-CH₂-Q, wobei Q eine Hydroxyl- oder eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom ist (Het kann die angegebenen Bedeutungen haben) mit einem ω-Aminomercaptan der Formel HS-(CH₂)₂-NH₂ gemäß den Bedingungen die in DE-A- 24 06 166, GB-A- 13 38 169 sowie DE-A- 27 34 070 angegeben sind, erhalten werden. Wenn Q ein Halogenatom ist, kann diese Reaktion in stark alkalischem Medium beispielsweise in Gegenwart von Natriumethoxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, tertiären Aminen (Triethylamin) oder stark basischen Ionenaustauschern vorgenommen werden. Gegebenenfalls kann es nötig sein, die Aminogruppe der ω-Aminomercaptan-Ausgangsverbindung zu schützen, beispielsweise durch Überführung in eine Phthalimidgruppe, die nachfolgend durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse wieder abgespalten wird. Gegebenenfalls kann die Umsetzung auch in saurem Medium, beispielsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig, oder in Eisessig (Rückfluß) stattfinden, falls Q eine Hydroxylgruppe darstellt.

Wenn Q eine Methoxygruppe bedeutet, verläuft die Umsetzung auch in Gegenwart von 48prozentiger Bromwasserstoffsäure.

Weiterhin können Ausgangsamine der Formel R₁R₂N-CH₂- Het-CH₂-S-(CH₂)₂NH₂ aus der angegebenen Hydroxymethyl- Zwischenstufe R₁-R₂N-CH₂-Het-CH₂-OH gemäß beziehungsweise analog der in DE-A- 31 07 628 angegebenen Weise erhalten werden. Für die Herstellung der Hydroxymethyl-Zwischenstufe können beispielsweise auch die Angaben der DE-A-31 07 628 herangezogen werden.

In die Amine der Formel R₁R₂N-CH₂-Het-CH₂-S-(CH₂)₂-NH₂ wird dann die Gruppe -C(=CH-NO₂)-S-Alkyl eingeführt (beispielsweise durch Umsetzung mit (CH₃S)₂C=CHNO₂ analog Chem. Ber. Band 52 (1919), Seite 542 oder Band 100 (1967), Seite 591). Weiterhin ist diese Herstellungsweise unter anderem in DE-A- 27 34 070 beschrieben, beziehungsweise wird analog hierzu durchgeführt. Die Ausgangsamine R₁R₂NH sind bekannt oder sie können beispielsweise so beziehungsweise analog hergestellt werden wie im folgenden beschrieben wird.

Das Tricyclo-(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-cyanid kann beispielsweise aus 2-Chlor-norborn-5-en wie folgt erhalten werden: 1 Mol (24,3 g) iodaktiviertes Magnesium wird mit trockenem Äther überschichtet und langsam tropfenweise mit einer Lösung aus 1 Mol (128,5 g) 2-Chlor-norborn-5-en in 400 ml trockenem Äther versetzt, so daß die Reaktion unter schwachem Sieden abläuft. (Zutropfdauer ca. 3 Stunden). Danach läßt man noch 1 Stunden bei Siedehitze rühren. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses zu einem großen Überschuß an festem CO₂ in ca. 300 ml trockenem Äther unter ständigem Rühren hinzugegeben (sehr heftige Reaktion). Nach dem Abklingen der Reaktion gibt man das zerkleinerte Reaktionsprodukt in eine Mischung aus viel Eis und 100 g konzentrierter H₂SO₄ (98%ig) ein und extrahiert mit Äther. Zur Reinigung der erhaltenen Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl- carbonsäure wird alkalisch/sauer aufgearbeitet. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und hernach im Vakuum konzentriert und fraktioniert: Kp₍₁₀₎ 130-135°C. Die Substanz kristallisiert aus: F. 46-47°C. Ausbeute: 67% der Theorie. R_f-Wert: 0,294 bei 23°C (Laufmittel; Chloroform/Methanol 25 : 1; Anfärbereagenz: Iod; Adsorptionsmittel: Kieselgel; aufgetragene Menge: 250 g).

Ein homogenes Gemisch aus 32,7 g (0,237 Mol) Tricyclo- (2.2.1.0^2.6)-hept-3-yl-carbonsäure, 21,3 g (0,355 Mol) Harnstoff und 46 g (0,474 Mol) Amidoschwefelsäure wird in einem Rundkolben mit absteigendem Liebigkühler und zwei Kühlfallen (in Aceton-Trockeneis gekühlt) mittels eines Metallbades auf 250-270°C schnell erhitzt. Es tritt eine kurzfristige Schmelze ein, die dann aufschäumt und nach 10-20 Minuten erstarrt (starke Zersetzungsdämpfe). Danach destilliert das Endprodukt unter Wasserstrahlvakuum innerhalb einer halben Stunde ab (Kp ca. 80-130°C). Das so erhaltene Rohprodukt wird in Äther und Toluol gelöst, über etwas Na₂SO₄ getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Wasserstrahlvakuum fraktioniert:

Kp₍₁₀₎:
80-83°C Vorlauf
84-86°C Hauptfraktion
Ausbeute:
ca. 85% der Theorie.

Aus Aminen der Formel NR₁H₂ können die Amine NR₁R₂H beispielsweise dadurch erhalten werden, daß in ein Amin der Formel NR₁H₂ der Rest R₂ (wobei R₂ die angegebenen Bedeutungen hat) durch übliche Alkylierung eingeführt wird. Diese Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit Verbindungen HalR₂ erfolgen, wobei Hal, Chlor, Brom oder Iod ist und R₂ eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe bedeutet. Umgekehrt kann ein Amin der Formel NR₁R₂H beispielsweise auch durch Umsetzung eines Amins NR₂H₂ mit einer Verbindung R₁Hal erhalten werden (R₁ hat die angegebenen Bedeutungen und Hal ist Chlor, Brom oder Iod).

Eine solche Alkylierungsreaktion kann beispielsweise so durchgeführt werden wie in dieser Anmeldung bereits beschrieben ist.

Nicht bekannte Ausgangsstoffe der Formel II, worin T die Gruppe -NHR₃ bedeutet, können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung II, worin T eine Alkylthiogruppe ist mit einem Amin NH₂R₃ analog der Vorschrift der DE-A-27 34 070 erhalten werden.

Zum Verfahren b):
Das Verfahren wird beispielsweise in einem Lösungs- oder Dispergiermittel bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, vorzugsweise 40-120°C, durchgeführt. Als Lösungs- oder Dispergiermittel kommen zum Beispiel in Betracht: Aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Chlorbenzol, Mesitylen, Toluol, Xylol, gesättigte cyclische Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder auch Wasser sowie Gemische dieser Mittel.

Falls Z oder U eine veresterte Hydroxygruppe darstellen, dann handelt es sich hierbei um reaktionsfähige Ester. Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei zum Beispiel derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel der Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure oder eine Sulfonsäure, wie einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, insbesondere Niederalkylsulfonsäure, zum Beispiel der p-Toluolsulfonsäure. Im Falle einer Arylsulfonsäure handelt es sich beispielsweise um Phenyl- und Naphthylsulfonsäuren, die gegebenenfalls durch niedere Alkylrest substituiert sind.

Im allgemeinen wird das Verfahren in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln wie Alkalihydroxiden, stark basischen Ionenaustauschern, Alkalialkoholaten wie Kalium-tert.-butylat oder tertiären Aminen (Trialkylamine, beispielsweise Triethylamin) durchgeführt. Es ist zum Beispiel auch möglich, von der einzusetzenden Mercapto-Verbindung in flüssigem Ammoniak zuerst mittels Alkalihydriden ein Alkalisalz herzustellen und dieses dann mit der anderen Reaktionskomponente umzusetzen. Falls Z oder U eine freie Hydroxygruppe oder die Mercaptogruppe bedeuten, empfiehlt es sich, die Umsetzung in stark saurem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von Mineralsäuren (48%ige HBr, 6N-HCl oder Eisessig durchzuführen), wobei die soeben erwähnten Mittel auch gleichzeitig als Lösungs- oder Dispergiermittel dienen können. Die Umsetzung kann zum Beispiel auch in einem Zweiphasensystem (zum Beispiel unter Verwendung von Chloroform und Wasser) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators (zum Beispiel eines quaternären Ammoniumsalzes wie Benzyltriethylammoniumchlorid) und einer Base (zum Beispiel Natriumhydroxid) erfolgen.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel

worin Alkyl eine niedere Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung H₂N-CH₂-CH₂-Z, worin Z entweder eine Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine starke organische oder anorganische Säure veresterte Hydroxygruppe ist, erhalten werden. Diese Umsetzung erfolgt beispielsweise in Lösungsmitteln wie niederen aliphatischen C₁- bis C₅-Alkoholen, Säureamiden (Dimethylacetamid, Dimethylformamid) oder aromatischen Kohlenwasserstoffen (Toluol, Xylol), gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, bei Temperaturen zwischen 0-150°C, vorzugsweise 10-120°C. Falls Z eine Mercaptogruppe ist, empfiehlt es sich, diese durch eine übliche sauer oder basisch abspaltbare Sulfhydryl-Schutzgruppe zu schützen. Als Sulfhydryl- Schutzgruppen Schutzgruppen kommen beispielsweise dieselben Schutzgruppen in Frage, die zum Schutz von Aminogruppen verwendet werden, beispielsweise die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe und ähnliche. Zusätzlich kommen beispielsweise noch folgende S-spezifische Sulfhydryl-Schutzgruppen in Frage: 2-Nitro-1- phenylethylgruppe, Benzamidomethylgruppe, Acetamidomethylgruppe, S-Ethylmercaptogruppe, tert.-Butyloxycarbonylsulfenylgruppe oder Benzyloxycarbonylsulfenylgruppe.

Nach Beendigung der Reaktion werden diese Schutzgruppen wieder entfernt. Diese Abspaltung erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel in wäßrigen, wäßrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumethylat, Pottasche oder auch tertiären Aminen oder auch sekundären beziehungsweise primären Aminen, wobei diese Stoffe vorzugsweise in äquivalenten Mengen vorhanden sind. Die Abspaltung kann auch in niedrigmolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, Bromwasserstoff/ Eisessig) erfolgen. Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 150°C. Im Falle der Benzamidomethylgruppe oder der Acetamidomethylgruppe kann die Abspaltung beispielsweise auch mit einer wäßrigen Quecksilber(II)- Salzlösung bei Raumtemperatur erfolgen. Die weitere Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel IV zu den erfindungsgemäßen Verfahrensprodukten kann auch ohne Isolierung dieser Verbindungen erfolgen, indem einfach das gemäß der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Reaktionsgemisch direkt weiter mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird.

Verbindungen der Formel

können beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung (AlkylS)₂C=CH-NO₂ (Alkyl=niederer Alkylrest) mit einem Amin NH₂R₃ analog der Vorschrift erhalten werden, die in DE-A-27 34 070 angegeben ist.

Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel V, worin U eine Mercapto- oder eine Hydroxygruppe bedeutet, ist unter Verfahren a) angegeben.

Ausgangsstoffe der Formel V, worin U eine veresterte Hydroxygruppe ist, können beispielsweise aus der entsprechende Hydroxy-Verbindung durch Reaktion mit üblichen Halogenierungsmitteln (zum Beispiel Thionylchlorid, konzentrierter HCl) oder entsprechenden Säureanhydriden (zum Beispiel Essigsäureanhydrid) in der üblichen Weise erhalten werden; vgl. DE-A-27 34 070. In derselben Weise können auch Ausgangsstoffe der Formel IV, worin Z eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen, worin Z die Hydroxygruppe bedeutet, erhalten werden.

Zum Verfahren c)
Es handelt sich hier um eine Alkylierung, die in an sich bekannter Weise erfolgt. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel R′Hal, ArSO₂OR′ und SO₂(OR′)₂, wobei Hal ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Iod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R′ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 beziehungsweise 1 bis 12 C-Atomen, eine C₃- bis C₆-Alkenylgruppe, eine C₃- bis C₆-Alkinylgruppe, eine C₆- bis C₁₀-Tricycloalkylgruppe, oder eine C₃- bis C₆-Cycloalkylgruppe ist.

Beispiele sind p-Toluol-sulfonsäure-C₁- bis C₁₂-alkylester, C₁- bis C₁₂-Dialkylsulfate, C₁- bis C₁₂-Alkylhalogenide, C₃- bis C₆- Alkenylhalogenide, C₃- bis C₆-Alkinylhalogenide und C₃- bis C₆- Cycloalkylhalogenide. Die Alkylierungsreaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkalihydriden bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol) oder Aceton vorgenommen. Falls R₁ und R₂ und R₃ verschiedene Substituenten darstellen, kann die Alkylierung in zwei Stufen vorgenommen werden, indem man beispielsweise zuerst den Alkylrest und dann den Cycloalkylrest einführt oder umgekehrt, wenn R₁ beispielsweise ein C₆- bis C₁₀-Tricycloalkylrest und R₂ ein C₁- bis C₆-Alkylrest ist. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen (insbesondere der Halogenide) in Kombination mit Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 0-100°C, vorzugsweise 20-80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder auch in Chloroform oder Methylenchlorid vorgenommen werden. Als aprotische Lösungsmittel kommen zum Beispiel in Betracht: tertiäre Amide (Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid), Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethoxyethan, Aceton, Tetrahydrofuran. Vorzugsweise eignet sich die zuletzt erwähnte Methode für die Alkylierung einer -CONH₂-Gruppe. Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.

Anstelle der angeführten Alkylierungsmittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiel auch: L. F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vo. 1, Seite 1303-4 und Vol 2, Seite 471).

Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren können gemäß dem Verfahren a) hergestellt werden unter Verwendung solcher Vorstufen, worin entweder die Reste R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff sind oder worin einer der Reste R₁ oder R₂ und/oder der Rest R₃ Wasserstoff sind.

Zum Verfahren d)
Bei diesem Verfahren handelt es sich um die Mannich- Reaktion und es kommen die hierfür üblichen und bekannten Bedingungen in Frage. Bevorzugt wird das Verfahren zum Beispiel unter sauren Bedingungen (beispielsweise in Essigsäure) oder in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan) in Gegenwart einer Säure (beispielsweise Essigsäure, HCl) durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch in Abwesenheit von Säure erfolgen, wobei als Lösungsmittel zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylole), aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe (zum Beispiel Dichlormethan, 1,2-Dichlor-ethan), . . . in Frage kommen. Das Verfahren wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt, gegebenenfalls unter Kühlung. Die Ausgangssubstanz (R₁R₂N)₂CH₂ kann beispielsweise durch Umsetzung von 1 Mol Formaldehyd (zum Beispiel wäßrige Lösung) mit 2 Mol eines Amins R₁R₂NH bei 0-15°C erfolgen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endprodukte der Formel I in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endprodukte können in an sich bekannte Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sich, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

Bei vorstehend angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Ausgangssubstanzen vorhandene Aminogruppen, die nicht an der Reaktion beteiligt sind, bekannte und übliche Schutzgruppen enthalten. Es handelt sich hierbei insbesondere um Reste, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbar sind und gegebenenfalls bereits während der Reaktion abgespalten werden. Falls solche Schutzgruppen bei der Verfahrensreaktion nicht abgespalten werden, erfolgt eine Abspaltung nach der Reaktion. Häufig enthalten die Ausgangsverbindungen aufgrund ihrer Herstellung bereits derartige Schutzgruppen.

Bei diesen Schutzgruppen handelt es sich beispielsweise um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wäßrige Alkalilösung, alkoholische Alkalilösungen, wäßriges NH₃) bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C, insbesondere 20-100°C, abgespalten. Hydrogenolytisch abspaltbare Gruppen wie α-Arylalkylreste (Benzylrest) oder Aralkoxycarbonylreste (Carbonzoxyrest) werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium- Katalysatoren, Platinoxyd oder auch Raney-Nickel, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 20-100°C, insbesondere 40-80°C, abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatische Alkohole, cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Ether und Dimethylformamid sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Schutzgruppen, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind, kommen beispielsweise in Frage: Benzylrest, α-Phenylethylrest, im Benzolkern substituierte Benzylreste (p-Brom- oder p-Nitrobenzylrest), Carbobenzoxyrest, Carbobenzthiorest. Beispiele für hydrolytisch abspaltbare Reste sind: Trifluoracetylrest, Phthalylrest, Tritylrest und p-Toluolsulfonylrest sowie niedere Alkanoylreste wie Acetylrest, Formylrest und tert.-Butyloxicarbonylrest.

Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N. Y. 1961, John Wiley u. Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmolekulare) kommt in Frage.

Falls in den Ausgangsstoffen außerdem Hydroxygruppen, Mercaptogruppen und/oder primäre Aminogruppen vorliegen, können diese ebenfalls durch die genannten sowie weiter vorn angegebenen Schutzgruppen geschützt sein, wobei die Abspaltung in der gleichen Weise erfolgt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure oder durch chromatographische Racemattrennung (siehe beispielsweise Angewandte Chemie 92/1 (1980) Seite 14) in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.

Die vorliegende Erfindung umfaßt also auch die D- und L-Form wie auch die DL-Mischung für den Fall, daß in der Verbindung der Formel I ein asymmetrisches C-Atom vorkommt und für den Fall von zwei und mehr asymmetrischen C-Atomen ebenso die entsprechenden diastereomeren Formen.

Pharmakologische beziehungsweise pharmazeutische Angaben

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium- und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Rhizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemisch), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit und Mannit, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C₁- bis C₁₂-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) und Magnesiumcarbonat.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins und Paraffine.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthylier­ tes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten) mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rhizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, Seite 191 bis 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigientien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Tocopherole+Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, bei­ spielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Tocopherole erheblich.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die pharmazeutische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels üblicher Mischgeräte) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, vorzugsweise 20 bis 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Wirkstoffe beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beispielsweise eine gute magensäuresekretionshemmende und antiulzerative Wirkung sowie eine spezifische magenspasmolytische Wirkung.

Die magensäuresekretionshemmende Wirkung kann beispielsweise mittels folgender Versuchsmodelle festgestellt werden:

• a) Modell der magenlumenperfundierten Ratte mit Pentagastrin- oder Histamin-Stimulierung nach M. N. Gosh und H. O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13 (1958), Seiten 54-61, sowie Rosenoer und Schild, The assay of urogastrone J. Physiol. 162 (1962), Seite 155. Die Methode wurde insofern abgeändert, als vor Beginn der Stimulierung der Magen der Ratte zur Entfernung von Nahrungsresten nicht aufgeschnitten, sondern nur mit warmer Kochsalzlösung (0,9%ig) durchgespült wurde. Die Testsubstanzen werden intravenös oder intraduodenal appliziert.
• b) Modell der wachen chronischen Fistelkatze mit Histaminstimulierung (in Anlehnung an Makowitz, Experimental Surgery, 3. Auflage, 1954, Seite 200 ff., Verlag: Williams and Wilkens Company). Applikation der Testsubstanzen erfolgt intravenös oder intra­ gastral.
• c) Modell der Shay-Ratte (Pylorusligation nach Shay, II. et al.: Gastroenterology 5, 43-61, 1945). Applikation der Testsubstanzen erfolgt peroral.
• d) Modell des Heidenhain-pouch-fistulierten Hundes (Heidenhain-pouch-fistulated dog) mit Pentagastrin- oder Histamin-Stimulierung. (Journal of Surgical Research 7 (1967) Seite 383 ff.; Heidenhain, R.: Pflüger's Archiv ges. Physiol. 18, 169 (1878)). Intravenöse oder intragasterale Applikation der Test­ substanzen.

Die antiulzerative Wirkung kann beispielsweise am künstlich hervorgerufenen Rattenulkus gezeigt werden. Der Rattenulkus wird beispielsweise durch Anwendung einer Kombination von Kältestreß und dem Antiphlogistikum "Indometacin" hervorgerufen. Die Versuchsmethode erfolgt in Anlehnung an Levine, R. J., Peptic Ulcer, herausgegeben von C. J. Pfeiffer Munksgaard, Kopenhagen, Seiten 92-97 (1971) und Jahn, Adrian, Arzneimittel Forschung (Drug Research) Band 19 (1969) Seiten 36-52, wobei folgende Abänderungen vorgenommen werden: Nach Applikation des "Indometacins" werden die Tiere für 3 Stunden in Immobilisationskäfigen im Kühlschrank bei 4-5°C gehalten. Außerdem werden die Testsubstanzen eine Stunde vor der Indometacingabe peroral verabreicht.

Die magenspasmolytische Wirkung kann beispielsweise am Modell des Carbachol-Spasmus des Rattenmagens in Anlehnung an die Methode von Zwage Makers, J. M. A., V. Claasen, Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 30, 1517, 1980 gezeigt werden. Die Applikation der Testsubstanzen erfolgt intraduodenal. An diesem Modell ist beispielsweise die magenspasmolytische Wirkung der Verbindung gemäß Beispiel 1 3,8mal stärker als diejenige von "Ranitidin".

Beispielsweise wird am Modell der magenlumenperfundierten Ratte mit Pentagastrin-Stimulierung bei einer intravenösen Dosis von 0,088 mg/kg Körpergewicht/Ratte eine 50%ige Hemmung der Magensäuresekretion festgestellt. Diese magensäuresekretionshemmende Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels "Ranitidin" vergleich­ bar.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem zuletzt genannten Tierversuch ist beispielsweise:
0,05 mg/kg intravenös (beim Modell der magenlumenperfundierten Ratte mit Pentagastrin-Stimulation).

ls allgemeiner Dosisbereich für die magensäuresekretionshemmende Wirkung im Tierversuch (magenlumenperfundierte Ratte) kommt beispielsweise in Frage:

1-100 mg/kg oral, insbesondere 1-20 mg/kg;
0,05-20 mg/kg intravenös, insbesondere
0,05-5 mg/kg.

Indikationen, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können:
akute oder chronische Gastritis, nervöser Reizmagen, Hyperazidität des Magensaftes, Ulcus ventriculi et duodeni.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 2000 mg, vorzugsweise 2 bis 300 mg der erfindungsgemäßen aktiven Komponente(n).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepuder, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: ölige oder alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 5 und 100 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 bis 20% an aktiver Substanz enthalten.

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen:

• a) bei oralen Arzneiformen zwischen 2-2000 mg, vorzugsweise 10-200 mg;
• b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 2-2000 mg, vorzugsweise 5-50 mg;
• c) bei Arzneiformen zur rektalen Applikation zwischen 2-2000 mg, vorzugsweise 10-200 mg.
• (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.)

Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 1 bis 400 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1- bis 3mal täglich eine Ampulle von 1 bis 2 ml Inhalt mit 1 bis 200 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 10 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 2000 mg liegen.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode: Probitanalyse nach Cavalli-Sforza, in: Biometrie, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart, 1974) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb 100 mg/kg. Bei einigen Verbindungen liegt die LD 50 oberhalb 800 mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

Beispiel 1 N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-methyl-2- nitro-1,1-ethen-diamin

Eine Suspension von 37,2 g N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]- ethyl]-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 1 Liter Ethanol wird unter Rühren und Eiskühlung mit 50 ml Methylamin versetzt und 4 Stunden bei 0°C gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Man engt sodann im Vakuum bei Raumtemperatur ein und trocknet den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum bei 40°C.
Ausbeute: 38,5 g
R_F: 0,26 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1).

Hydrochlorid

Eine bei 45°C bereitete Lösung von 38,5 g Base in 280 ml Ethanol wird unter Eiskühlung und Rühren mit 23,2 ml 4,36N etherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid bewahrt man zur Vervollständigung der Fällung über Nacht bei 0°C auf. Sodann wird abgesaugt, mit vorgekühltem Ethanol nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation erfolgt in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Methanol (3 : 2).
Ausbeute: 31,1 g
F. 174°C.

Herstellung der Ausgangsstoffe a) 5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- (2-furanyl)-methanol

Eine unter Stickstoffzufuhr auf ca. 40°C erwärmte Lösung von 96 g Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-ylamin-Hydrochlorid (Chemische Berichte 98, Seite 109 (1965)) und 64,7 g (2-Furanyl)-methanol in 580 ml Ethanol wird mit 30 g Paraformaldehyd versetzt und 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Man fügt zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 10,2 g Paraformaldehyd zu und erwärmt zusätzlich 4 Stunden auf 70°C. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Vakuum bei 40°C lösungsmittelfrei getrocknet, sodann in 450 ml Wasser gelöst, die Lösung auf pH 6-7 eingestellt und zur Entfernung des überschüssigen 2-Furanylmethanols die Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Man stellt die wäßrige Phase mit 32%iger Natronlauge auf pH 10-11 ein und extrahiert viermal mit n-Butanol. Die Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigt man in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel, filtriert, engt im Vakuum ein und trocknet das so erhaltene Produkt bei 40°C.
Ausbeute: 94,5 g
R_f: 0,47 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/ konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1).

b) 2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethanamin

Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 94,59 g 5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-amino)-methyl)- (2-furanyl)-methanol in ca. 200 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0-5°C und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 49 g Cysteamin- Hydrochlorid in 220 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 1,5 Stunden im Eisbad nach, neutralisiert sodann unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat und stellt danach mit 32%iger Natronlauge alkalisch. Die wäßrige, alkalische Lösung extrahiert man viermal mit jeweils 150 ml n-Butanol und trocknet die vereinigten Butanolauszüge mit wasserfreiem Natriumsulfat. Filtration und Einengen des Filtrats im Vakuum ergibt einen öligen Rückstand, der sauer-alkalisch gereinigt und schließlich in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel behandelt wird und die gewünschte Verbindung in reiner Form liefert.
Ausbeute: 72 g
R_f: 0,43 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/ konzentriertes Ammoniak 85 : 15 : 1).

c) N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-1-(methylthio)- 2-nitro-ethenamin

Eine Lösung von 50 g 2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6) hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]- ethanamin in einem Liter Isopropanol wird unter Rühren mit 38,6 g 1-Nitro-2,2-bis-(methylmercapto)- ethylen versetzt und die Lösung 3,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan leitet man im Stickstoffstrom in eine wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum bei 30°C intensiv getrocknet, in ethanolischer Lösung über Aktivkohle und Kieselgel gereinigt, die Lösung filtriert, wiederum im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Absaugen des kristallinen Niederschlags, Waschen mit eisgekühltem Isopropanol und Trocknen bei 40°C liefert eine dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung.
(Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1)
Ausbeute: 47,4 g
F. 94°C.

Beispiel 2 N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-(n-octyl)- 2-nitro-1,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₃ der Rest -(CH₂)₇-CH₃ ist

Eine Suspension von 4 g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]- 1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 2,58 g n-Octylamin in 8 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 8,5 Stunden unter Stickstoffzufuhr auf 60°C, engt die Reaktionslösung im Vakuum ein und reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselsäure (Laufmittel: Chloroform/ Methanol 9 : 1). Die gewünschte, dünnschichtchromatographisch einheitliche Verbindung kristallisiert nach mehrstündigem Stehen bei 0°C, die Kristalle werden bei 40°C im Hochvakuum getrocknet (Laufmittel: Chloroform/ Methanol 9 : 1).
Ausbeute: 2,2 g
F. 70-71°C.

Beispiel 3 N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-allyl-2- nitro-1,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₃ der Rest -CH₂-CH=CH₂ ist

Eine Suspension von 4 g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]- 1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 1,14 g Allylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung 9 Stunden unter Stickstoffzufuhr auf 50-60°C, engt sie sodann bei 40°C im Vakuum ein, dampft mehrmals mit Ethanol nach und reinigt schließlich den Rückstand in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel. Filtration und Einengen der Lösung im Vakuum ergeben einen Rückstand, der nach Anreiben mit Ether kristallisiert. Es wird filtriert und mit Ether nachgewaschen. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1).
Ausbeute: 2,9 g
F. 74°C.

Beispiel 4 N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-prop-1- inyl-2-nitro-1,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₃ der Rest -CH₂-C≡CH ist

Eine Lösung von 5 g N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]- 1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 60 ml Methanol wird mit 1,39 g 3-Aminoprop-1-in versetzt und unter Rühren und Stickstoffzuführung 2-3 Stunden auf 40°C erwärmt. Die Reaktionslösung engt man im Vakuum ein, reinigt sie in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle, filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und dampft mehrmals mit Ethanol nach. Der verbleibende Rückstand kristallisiert bei 0°C; das Kristallisat wird sodann aus wenig Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,2 g
F. 110°C.

Beispiel 5 N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-(2-methoxyethyl)- 2-nitro-1,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₃ der Rest -CH₂-CH₂-OCH₃ ist

Eine Suspension von 4 g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]- 1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 50 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 1,51 g 2-Methoxyethylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Die Reaktionslösung erwärmt man 5 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 60°C, engt sodann im Vakuum ein, dampft mehrmals mit Ethanol nach und reinigt den Rückstand über eine Kieselsäure (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1).
Ausbeute: 4,9 g
R_f: 0,46 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1).

Beispiel 6 N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-cyclopropyl- 2-nitro-1,1-ethen-diamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₃ der Cyclopropylrest ist

Eine Lösung von 3,07 g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-amino-methyl-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]- 1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 30 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 0,443 g Cyclopropylamin in 5 ml Ethanol versetzt. Man erwärmt die Reaktionslösung unter Stickstoffzuführung 4,5 Stunden auf 40°C, fügt sodann nochmals eine Lösung von 0,22 g Cyclopropylamin in 3 ml Ethanol zu und erwärmt weitere 8 Stunden auf 40°C. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Ethanol nachgedampft, in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und wiederum im Vakuum eingeengt. Man reinigt den verbleibenden Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1). Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.
Ausbeute: 1,8 g
R_f: 0,34 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1).

Beispiel 7 N-[2-[[5-(N-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept-3-yl-N-methylamino- methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-methyl- 2-nitro-1,1-ethendiamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₂ eine Methylgruppe ist

Eine Lösung von 6,24 g N-[2-[[5-(N-Tricyclo(2.2.1.0^2.6)hept- 3-yl-N-methyl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]- ethyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin in 100 ml Ethanol wird mit 10 ml Methylamin versetzt. Man rührt 1 Stunde bei 0°C, läßt die Reaktionslösung auf 20°C langsam ansteigen und engt sodann bei 40°C im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Chloroform/ Methanol, konzentriertes Ammoniak 92 : 7 : 1). Die durch Anreiben mit Ether kristallisierte Verbindung trocknet man bei 40°C im Hochvakuum.
Ausbeute: 4,9 g
R_f: 0,32 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1).

Beispiel 8 N-[2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.1^3.7)dec-1-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N′-methyl- 2-nitro-1,1-ethendiamin Formel wie bei Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß R₁ ein Tricyclodecyl-Rest ist (siehe Seite 9, Zeile 15/16)

Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 5 g N-[2-[[5-Tricyclo (3.3.1.1^3.7)dec-1-yl-amino-methyl)-2-furanyl]- methylthio]-ethyl]-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin in 70 ml absolutem Ethanol wird mit 3,5 ml Methylamin versetzt und die Reaktionslösung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nun gibt man weitere 5 ml Methylamin zu und rührt nochmals 5 Stunden bei 0°C. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, mehrmals mit Ethanol nachgedampft und säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1). Man erhält die Verbindung in kristalliner und dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1).
Ausbeute: 3,8 g
F. 55-57°C.

Herstellung der Ausgangsstoffe a) 5-[(Tricyclo(3.3.1.1^3.7)dec-1-yl-amino)-methyl]-2- furanyl-methanol

Eine unter Stickstoffzufuhr auf ca. 40°C erwärmte Lösung von 30 g 1-Amino-adamantan-Hydrochlorid und 15,7 g 2-Furanyl-methanol in 140 ml absolutem Ethanol wird mit 7,2 g Paraformaldehyd versetzt und 15 Stunden auf 70°C erwärmt (man fügt schon nach 5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion 2,4 g Paraformaldehyd und nach 9 Stunden 7,8 g 2-Furanyl-methanol zu). Es wird nach Ablauf von 15 Stunden im Vakuum eingeengt, der verbleibende Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit 2n Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Man extrahiert die salzsaure, wäßrige Phase dreimal mit Ether, alkalisiert die wäßrige Lösung mit Natronlauge auf pH 10 und extrahiert viermal mit n-Butanol. Die Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigt man in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel, filtriert, engt im Vakuum ein und trocknet ihn bei 40°C.
Ausbeute: 21 g
R_f: 0,52 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 90 : 10 : 1).

b) 2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.1^3.7)dec-1-yl-aminomethyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethanamin

Eine unter Eiskühlung bereitete Lösung von 17,7 g 5-[(Tricyclo(3.3.1.1^3.7)dec-1-yl-aminomethyl-2- furanyl]-methanol in 44 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 0-5°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 7,8 g Cysteamin-Hydrochlorid in 11 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0°C, neutralisiert unter Eiskühlung mit Natriumcarbonat und stellt danach die Lösung mit 32%iger Natronlauge auf pH 14 ein. Die wäßrige, alkalische Lösung wird viermal mit Butanol extrahiert, die vereinigten Butanolauszüge werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Den verbleibenden Rückstand reinigt man schließlich in ethanolischer Lösung mit Aktivkohle und Kieselgel und erhält sodann die gewünschte Verbindung in einheitlicher Form.
Ausbeute: 18,5 g
R_f: 0,45 (Laufmittel: Chloroform/Methanol/konzentriertes Ammoniak 85 : 15 : 1).

c) N-[2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.1^3.7)dec-1-yl-aminomethyl)- 2-furanly]-methylthio]-ethyl]-1-(methylthio)- 2-nitro-ethenamin

Eine Lösung von 17,5 g 2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.1^3.7) dec-1-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]- ethanamin in 140 ml Isopropanol wird unter Rühren mit 9 g 1-Nitro-2,2-bis-methyl-mercapto-ethylen versetzt und die Lösung unter Stickstoffzufuhr 3,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Das während der Reaktion gebildete Methylmercaptan leitet man im Stickstoffatom in eine wäßrige Natriumhypochlorit- Lösung. Die Reaktionslösung wird sodann im Vakuum eingeengt, der Rückstand im Hochvakuum bei 30°C intensiv getrocknet, in ethanolischer Lösung über Aktivkohle und Kieselgel gereinigt, die Lösung filtriert, wiederum im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 16 g
F. 92°C

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel: Kapseln

12 kg der Verbindung gemäß Beispiel 1 (als Hydrochlorid) werden in einer Wirbelschicht-Sprühgranulationsapparatur mit einer Lösung von 0,25 kg Gelatine in 2,25 kg Wasser in bekannter Weise granuliert. Nach Zumischen von 0,8 kg Maisstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,05 kg hochdispersem Siliciumdioxid wird die Mischung in einer Menge von jeweils 330 mg in Hartgelatinekapseln der Größe 0 gefüllt. Eine Kapsel enthält 300 mg der Wirksubstanz in Form des Hydrochlorids.

Beispiel: Injektionslösung

54,8 g der Verbindung gemäß Beispiel 1 (als Hydrochlorid) und 10,285 g Natriumchlorid werden nacheinander in 1,5 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 2 Liter aufgefüllt und nach dem Mischen über ein Membranfilter geeigneter Porenweite steril filtriert. Danach wird die Lösung unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen zu 2 ml gefüllt. Eine Ampulle enthält 54,8 mg der Wirksubstanz in Form des Hydrochlorids.

Claims (4)

1. [[[(Tricycloalkyl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-2- nitro-1,1-ethen-diamine der allgemeinen Formel worin
R₁ eine C₆- bis C₁₀-Tricycloalkylgruppe ist,
R₂ Wasserstoff oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe ist, und
R₃ Wasserstoff, eine C₁- bis C₁₂-Alkylgruppe, eine C₃- bis C₆-Cycloalkylgruppe, eine C₃- bis C₆-Alkenylgruppe, eine C₃- bis C₆-Alkinylgruppe oder eine Methoxyethylgruppe bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Y ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom bedeutet und Alkyl ein gesättigter C₁- bis C₆-Alkylrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelH-V (III)umsetzt, wobei in den Formeln II und III T und V jeweils verschieden sind und entweder die Gruppe oder die Gruppe -NHR₃ bedeuten, wobei R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben oder
• b) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, wobei in den Formeln IV und V R₁, R₂ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben und Z und U jeweils verschieden sind und entweder eine Mercaptogruppe oder eine Hydroxygruppe, die auch durch eine starke organische oder anorganische Säure verestert sein kann, bedeuten, oder
• c) in eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, der Rest R₁ oder der Rest R₂ ist, den Rest R₁ und/oder den Rest R₂ einführt, wobei die Reste R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben außer Wasserstoff für R₂ und/oder in eine Verbindung der Formel VI, worin R₃ Wasserstoff ist eine Gruppe einführt, die der Definition von R₃ entspricht mit Ausnahme von Wasserstoff oder
• d) in eine Verbindung der allgemeinen Formel durch Umsetzung mit einem Bis-Amin der allgemeinen Formel(R₁R₂N)₂CH₂ (VIII)beziehungsweise einem Amin R₁R₂NH in Gegenwart von Formaldehyd oder einer Formaldehyd liefernden Substanz die Gruppe R₁R₂NCH₂- einführt
  und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen acyliert und/oder in die Salze überführt

3. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneistoff.

4. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Erkrankungen des Magens und/oder des Zwölffingerdarms.