JPH0660096B2 - アミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

アミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍剤

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JPH0660096B2
JPH0660096B2 JP58205925A JP20592583A JPH0660096B2 JP H0660096 B2 JPH0660096 B2 JP H0660096B2 JP 58205925 A JP58205925 A JP 58205925A JP 20592583 A JP20592583 A JP 20592583A JP H0660096 B2 JPH0660096 B2 JP H0660096B2
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洋志 平野
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泰男 木羽
久就 柴田
賀一 草柳
美奈子 四辻
和彦 橋場
貴久子 棚田
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Toyama Chemical Co Ltd
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミン誘導体またはその塩を含有する抗
潰瘍剤に関する。
さらに詳しくは、次の一般式〔Ｉ〕 「式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール、
フリル、チエニルまたはチアゾリル基を、Ｒ２は、置換
基を有していてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピ
リジルまたはインダニル基を、ｐは、0,1,2または３
を、Ｘは、酸素または硫黄原子を、ｑは、2,3または４
を、Ｚは、酸素もしくは硫黄原子または式ＮＲ４（式
中、Ｒ４は、水素原子またはシアノ、ヒドロキシル、ニ
トロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、置換基を有
していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアリ
ール、カンバモイル、スルファモイル、アルコキシカル
ボニル、アルキルスルホニル、置換基を有していてもよ
いアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリ
ールオキシ、置換基を有していてもよいアシルアミノ、
アルコキシカルボニルアミノもしくはカルボキシアルキ
ルアミノ基を示す。）もしくは式ＣＨＲ５（式中、Ｒ５
は、ニトロ、置換基を有していてもよいアシル、置換基
を有していてもよいアリール、アルキルスルホニルまた
は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を示
す。）で表わされる基を、Ｙは、メチレン基を、Ｒ
３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示す。」 で表わされるアミン誘導体またはその塩を含有する抗潰
瘍剤に関する。
本発明者らは、ヒスタミンH2抑制作用を有する化合物
が、消化性潰瘍の治療に有用であることに着目し、H2受
容体においてヒスタミンと競合的に拮抗する化合物につ
いて、鋭意研究した結果、一般式〔Ｉ〕で表わされる新
規なアミン誘導体およびその塩が、優れた抗潰瘍作用を
有することを見出し、本発明を完成するに至つた。
而して、本発明の目的とするところは、かかる一般式
〔Ｉ〕で表わされるアミン誘導体またはその塩を含有す
る抗潰瘍剤を提供することにある。
本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされるアミン誘導体および
その塩は、その分子中に を有するところに特徴がある。
本明細書において、特にことわらない限り、アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチルなどのＣ１〜８アルキル基を、
アルケニル基とは、たとえばビニル、アリル、イソプロ
ペニル、ブテニルなどのＣ２〜４アルケニル基を、シク
ロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シキロヘプ
チルなどのＣ３〜７シクロアルキル基を、アルコキシ基
とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどのＣ１〜４アルコキシ
基を、アルケニルオキシ基とは、たとえば、ビニルオキ
シ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオ
キシなどのＣ２〜４アルケニルオキシ基を、アルキルチ
オ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどのＣ
１〜４アルキルチオ基を、アルキルスルフイニル基と
は、たとえば、メチルスルフイニル、エチルスルフイニ
ルなどのＣ１〜４アルキルスルフイニル基を、ヒドロキ
シアルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、４−ヒドロキシブチルなどのヒドロキシ
Ｃ１〜４アルキル基を、アルコキシアルキル基とは、た
とえば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキ
シエチル、３−メトキシプロピルなどのＣ１〜４アルコ
キシ−Ｃ１〜４アルキル基を、ハロゲノアルキル基と
は、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロ
メチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチルなどのハ
ロゲノ−Ｃ１〜４アルキル基を、アルキルアミノ基と
は、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどのＣ１〜４アルキル
アミノ基を、ジアルキルアミノ基とは、たとえば、ジメ
チルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
−ｎ−ブチルアミノなどのジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ
基を、アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチ
ル、プロピオニル、イソバレリル、ピバロイルなどのＣ
２〜５アルカノイル基、シクロペンチルカルボニル、シ
クロヘキシルカルボニルなどのＣ５〜８シクロアルカン
カルボニル基、ベンゾイル、トルオイル、２−ナフトイ
ルなどのアロイル基および２−テノイル、３−フロイ
ル、ニコチノイルなどの複素環カルボニル基を、アシル
オキシ基とは、たとえば、前述したアシル基が酸素原子
と結合したアシル−Ｏ−基を、アリール基とは、たとえ
ば、フエニル、ナフチル、インダニルなどの芳香族炭化
水素から誘導される基を、アルアルキル基とは、たとえ
ばベンジル、フエネチル、ナフチルメチルなどのアルＣ
１〜４アルキル基を、アシルオキシアルキル基とは、た
とえば、前述したアシル基がヒドロキシアルキル基に置
換したアシルオキシＣ１〜４アルキル基を、カルバモイ
ル基とは、たとえば、NH2CO−、メチルアミノカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニ
ルなどのＣ１〜４アルキルアミノカルボニル基、および
ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル
などのジ−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基を、ス
ルフアモイル基とは、たとえば、NH2SO2−、メチルアミ
ノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミ
ノスルホニルなどのＣ１〜４アルキルアミノスルホニル
基、およびジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノ
スルホニルなどのジ−Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニ
ル基を、アルキルスルホニル基とは、たとえば、メタン
スルホニル、エタンスルホニルなどのＣ１〜４アルキル
スルホニル基を、アリールスルホニル基とは、たとえ
ば、ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニルなどの
アリールスルホニル基を、アシルアミノ基とは、たとえ
ば、前述したアシル基でアミノ基が置換されたアシルア
ミノ基を、アリールオキシ基とは、たとえば、フエニル
オキシ、ナフチルオキシなどのアリールオキシ基を、ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなどのハロゲン原子をそれぞれ意味する。
つぎに、本発明を更に詳細に説明する。
Ｒ１のアリール、フリル、チエニルまたはチアゾリル
基、およびＲ２のフェニル、フリル、チエニル、ピリジ
ンまたはインダニル基は、たとえば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボ
キシル基、カルバモイル基、メルカプト基、アミノ基、
アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、アルキルスルフイニル基、アルキルスルホニル
基、メチルチオメチル、エチルチオメチル、メチルチオ
エチルなどのアルキルチオアルキル基またはこれらのＳ
−オキシド体、ヒドロキシアルキル基、アルケニルオキ
シ基、アルコキシアルキル基、２−ヒドロキシエトキ
シ、３−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシアルコ
キシ基、ハロゲノアルキル基、アルキルアミノ基、ジア
ルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルオ
キシアルキル基、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、トリメチレンジオキシなどの環の隣接する炭素原子
に結合するアルキレンジオキシ基、シクロアルキル基、
アリール基、アルアルキル基、アシルアミノ基、式 （式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なつて、水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、ア
ルアルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、２−ア
ミノエチル、３−アミノプロピルなどのアミノＣ１〜４
アルキル基、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエ
チルなどのＣ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル
基、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル
などのジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル
基、またはＲ６およびＲ７がそれらが結合する窒素原子
と一緒になつて飽和複素環式基を、Ａはメチレン、エチ
レン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンなど
のアルキレン基を示す。）を、または式 （式中、Ｒ８は水素原子、アルキル基、ハロゲノアルキ
ル基、アシル基を示す。）などの一種以上の置換基で置
換されていてもよい。
これらの置換基のうち、Ｒ６およびＲ７がそれらが結合
する窒素原子と一緒になつて飽和複素環式基を形成した
場合の飽和複素環式基としては、たとえば、１−ピロリ
ジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１
−ヘキサメチレンイミノ、１−ピペラジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジ
ニル、３−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル、２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル−３−ヒドロキシ
−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニ
ル、３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル、４−ヒ
ドロキシメチル−１−ピペリジニルなどの窒素、硫黄ま
たは酸素原子から選択された複素原子を環中にさらに含
有していてもよい含窒素飽和複素環式基を示す。
Ｚは酸素原子、硫黄原子、NR4またはCHR5を示す。さら
に、Ｒ４は水素原子、シアノ基、ヒドロキシル基、ニト
ロ基、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、置換
基を有していてもよいアシル基、置換基を有していても
よいアリール基、カルバモイル基、スルフアモイル基、
アルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどの
Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル
基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を
有していてもよいアシルアミノ基、アルコキシカルボニ
ルアミノ基、たとえば、メトキシカルボニルアミノ、エ
トキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミ
ノなどのＣ１〜４アルコキシカルボニルアミノ基、カル
ボキシアルキルアミノ基、たとえば、カルボキシメチル
アミノ、２−カルボキシエチルアミノなどのカルボキシ
Ｃ１〜４アルキルアミノ基を示し、Ｒ５は、ニトロ、置
換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していて
もよいアリール基、アルキルスルホニル基、置換基を有
していてもよいアリールスルホニル基を示す。
また、Ｒ４およびＲ５の置換基としては、アルキル基、
ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子など
が挙げられる。
Ｒ３は水素原子またはヒドロキシル保護基を示し、ヒド
ロキシル保護基としては、たとえば、アシル基、１，１
−ジメチルプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，
２，２−トリブロモエトキシカルボニルなどの置換基を
有していてもよいアルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、４−（フエニルアゾ）ベンジル
オキシカルボニル、４−（４−メトキシフエニルアゾ）
ベンジルオキシカルボニルなどの置換基を有していても
よいアルアルキルオキシカルボニル基、モノクロロアセ
チル、トリフルオロアセチルなどのハロゲノアルカノイ
ル基、２−フルフリルオキシカルボニル基、１−アダマ
ンチルオキシカルボニル基、８−キノリルオキシカルボ
ニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、
アルキル基、メトキシメチル基、テトラヒドロフリル
基、テトラヒドロピラニル基、２−ニトロフエニルチオ
基、２，４−ジニトロフエニルチオ基、トリメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリルなどの有機シリル基な
どが挙げられる。
一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体およびその塩の塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、クエン
酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、マンデル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピクリン酸、スルフアミ
ン酸などの有機酸との塩、ナトリウム、カリウムなどの
アルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩、ブロカイン、Ｎ−ベンジル−
β−フエネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルピペリジンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げ
られる。
また、本発明の一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体およびその
塩には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体およびラ
セミ体などの異性体が包含され、さらにすべての結晶形
および水和物にもおよぶものである。
上述した本発明の一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体およびそ
の塩のうち好ましい化合物としては、たとえば、Ｚが酸
素原子、ニトロメチレン、アルキルスルホニルイミノ、
置換基を有していてもよいアリールスルホニルイミノ、
シアノイミノまたはスルフアモイルイミノ基である化合
物が挙げられる。
さらに、好ましくは、つぎの一般式〔Ia〕，〔Ib〕また
は〔Ic〕の化合物およびそれらの塩が挙げられる。
これらの一般式〔Ia〕〜〔Ic〕の化合物のうち、Ｒ６お
よびＲ７がアルキル基であるか、またはＲ６およびＲ７
がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて飽和複素環
式基である化合物、ｐが１でｑが２または３である化合
物、ＺがNR4a（式中、R4aはシアノ基またはアルキルス
ルホニル基を示す。）で表される基またはCHNO2（ニト
ロメチレン基）である化合物がさらに好ましい。
本発明によれば、経口および非経口で優れた酸分泌抑制
作用、血流改善作用、抗潰瘍作用を有し、さらに各作用
が長時間持続する安全性の高い化合物を得ることができ
る。
つぎに、一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体およびその塩の代
表的化合物の薬理作用について述べる。
〔Ｉ〕酸分泌抑制作用 i)ゴーシユおよびシルド法（GhoshおよびSohild法） 〔エム．エヌ．ゴーシュおよびエイチ．オー．シルド：
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
（M.N.Ghosh and H.O.Schild：Brit.J.Pharmacol.），1
3.54(1958)に準じた〕 １８時間絶食させたウイスター（Wistar）系ラツト
（雄，２００〜２５０ｇ）をウレタン麻酔し、開復後、
前胃部を切開し、胃内を生理食塩水で十分洗浄し、切口
を縫合した。十二指腸側よりシリコンチユーブを胃内に
約５mm挿入し、固定した。ついで、水酸化ナトリウム水
溶液でpH約１０に調整した生理食塩水を、一定速度（１
ｍ／min）で経口ゾンデを通して胃内を灌流させ、シ
リコンチユーブより流出した灌流液のpH変化を連続的に
記録した。この間、酸分泌刺激剤としてヒスタミン３０
μｇ／kg／minを0.3ｍ／minの割合で大腿静脈から持
続注入した。薬剤は、酸分泌がほぼ定常（pH3.3±0.2）
になつたところで静脈内投与し、各用量の酸分泌抑制作
用がプラトーに達したところで累積的に追加投与した。
薬剤の累積投与によつて酸分泌がほぼ完全に抑制され、
流出灌流液のpH値がヒスタミン投与前のpH値とほぼ同じ
になつた時点から、pH値が４となるまでの時間を作用持
続時間とした。実験例数は各用量につき３例とした。
その結果を表−１に示す。
薬剤 1.Ｎ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−
チアゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−（β−ヒド
ロキシフエネチル）グアニジン 2.Ｎ−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチル｝−Ｎ′−（β−ヒドロキシフエネチ
ル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 3.Ｎ−｛２−〔（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 4.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−（２−フ
ルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン 5.Ｎ−〔２−（４−クロロフエニル）２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン 6.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキ
シ−２−（２−チエニル）エチル〕−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン 7.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキ
シ−２−（３−メチル−２−チエニル）エチル〕−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン 8.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキ
シ−２−（３−ピリジル）エチル〕−２−ニトロ−１，
１−エテンジアミン 9.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−
メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕−２ニトロ−１，１−エテンジアミン 10.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 11.Ｎ−（β−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−
Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロ
ピル〕−１，１−エテンジアミン 12.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテン
ジアミン 13.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテン
ジアミン 14.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジ
アミン 15.Ｎ−〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジ
アミン 16.Ｎ−〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジア
ミン 17.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，
１−エテンジアミン 18.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−チ
エニル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテ
ンジアミン 19.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチ
ル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジアミン 20.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジ
アミン 21.Ｎ−（β−ヒドロキシフエネチル）−Ｎ′−メタン
スルホニル−Ｎ″−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピル〕グアニジン 22.Ｎ−｛２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔Ｓ(+)−２−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 23.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロ
キシ−２−（３−メトキシフエニル）エチル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 24.Ｎ−｛２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル−２−
フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキ
シ−２−（４−メチルチオフエニル）エチル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 25.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−（３，
４−ジフルオロフエニル）−２−ヒドロキシ）エチル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 26.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテン
ジアミン 27.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ（プロピル〕−１，
１−エテンジアミン 28.Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）
メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチ
ル｝−２−ニトロ−１，１，−エテンジアミン 29.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 30.Ｎ−〔２−（３，４−ジフルオロフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−
ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エ
テンジアミン 31.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−（３−エチルフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 32.Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）
メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチ
ル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 33.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン シメチジン：１−シアノ−２−メチル−３−｛２−
〔（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ〕エチ
ル｝グアニジン ラニチジン：Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン ii)幽門結紮法 〔エイチ．シェイ等：ガストロエンテロロジー（H.Shay
et al：Gastroenterology），５，43(1945)に準じ
た。〕 １群５〜６匹のウイスター（Wistar）系ラツト（雄，１
９０〜２３０ｇ）を３５時間絶食させた後、薬剤を経口
投与し、２時間後エーテル麻酔下に幽門部を結紮した。
ついで、腹壁を縫合し、ただちにヒスタミン２５mg／kg
を背部皮下に投与し、３時間後に屠殺し、噴門部を結紮
して胃を摘出した。胃内に蒸留水１ｍを注入した後、
胃液を遠心分離し胃液量を測定した。この胃液１ｍを
pH7.0を終点として0.1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で滴定
し、胃液酸度を測定した。対照群には生理食塩水を投与
した。
胃液分泌抑制率は次式により求めた。
その結果を表−２に示す。
薬剤 34.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−（２，６−ジフルオロフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 35.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−（２，４−ジフルオロフエニル）−２−ヒドロ
キシエニル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 36.Ｎ−〔２−（２−フルオロフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジ
アミン 37.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフエニル）エチル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 38.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−（４−
フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 39.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルフエニル）エチル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン 40.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−（β−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン 41.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 42.Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−（４−エチルフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 43.Ｎ−〔２−（３−フルオロフエニル）−２−ヒドロ
キシエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジ
アミン 44.Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（２−メチルフエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジ
アミン 45.Ｎ−〔２−（４−アミノフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジア
ミン 〔II〕モルモツト摘出心房試験 ハートレー（Hartley）系モルモツト（雄，３００〜４
００ｇ）を放血死させ、直ちに心臓を摘出し、Krebs-He
nseleit液中で右心房を分離し、これを標本とした。９
５％Ｏ２−５％CO2の混合ガスを通じたKrebs-Henseleit
液（３０℃）の入つたMagnus管中に懸垂し（荷重１
ｇ）、その運動を等尺性にポリグラフに記録した。標本
を栄養液中で慣らし、心拍数が一定してから、ヒスタミ
ン５×１０-6Ｍを適用し、心拍数が一定になるのをまつ
て薬剤を適用した。薬剤は１用量毎に心拍数が減少し、
一定数となつたことを確認してから累積的に３用量を適
用した。
抑制率は次式により求めた。
HRmin：ヒスタミン投与前の心拍数 HRmax：ヒスタミン投与後の心拍数 HRx ：薬剤投与時の心拍数 用量と抑制率を対数確率紙にブロツトし、５０％抑制用
量（ID50）を求めた。実験例数は各用量につき５例とし
た。
その結果を表−３に示す。
〔III〕インドメサシン潰瘍 １群６匹のウイスター（Wistar）系ラツト（雄，２００
〜２５０ｇ）を２４時間絶食させた後、薬剤を経口投与
し、３０分後にインドメサシン30mg／kgを皮下注射し
た。５時間後に屠殺して胃を摘出し、３％ホルマリンで
固定した後、胃に発生した潰瘍の長さを実体顕微鏡で測
定し、その長さの総和を求め、潰瘍係数とした。対照群
には0.5％Tween８０生理食塩水を投与した。抑制率は次
式より求めた。
その結果を表−４に示す。
〔IV〕メピリゾール誘起十二指腸潰瘍 岡部らの方法〔エス．オカベ等：ガストロエンテロロジ
ー（S.Okabe et al：Gastroenterology），第８０巻１
２４１頁（１９８１）〕に準じた。
１群６匹のウイスター（Wistar）系ラツト（雄，２００
〜２５０ｇ）を２４時間絶食させた後、薬剤を経口投与
し、３０分後にメピリゾール２００mg／kgを皮下注射し
た。１８時間後に胃・十二指腸を摘出し、３％ホルマリ
ンで固定した後、十二指腸に発生した潰瘍の面積と深さ
を実体顕微鏡で測定した。潰瘍の面積および深さの程度
により７段階にスコアづけし、スコアの総和を潰瘍係数
とした。スコアづけは次のように行つた。
すなわち、潰瘍の面積が０〜0.2mm2で０、0.2〜1.0mm2
で１、１〜３mm2で２、３〜６mm2で３、６〜１０mm2で
４、１０mm2以上で５、穿孔寸前の状態を６、穿孔した
ものを７とした。
対照群には、0.5％Tween８０生理食塩水を投与した。抑
制率は次式より求めた。
その結果を表−５に示す。
〔Ｖ〕水浸拘束ストレス潰瘍 高木らの方法〔ケイ・タカギ等：ジャパニーズ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（K.Takagi et al：Jap.
J.Pharmacol.），第１８巻９頁（1968）〕に準じた。
１群６匹のウイスター（Wistar）系ラツト（雄，２３０
〜２８０ｇ）を２４時間絶食させた後、薬剤を経口投与
した。３０分後にラツトをストレス用ケージに入れ、２
３℃の水中に胸部まで浸し、１５時間放置した後、胃を
摘出し、３％ホルマリンで固定した後、形成された潰瘍
の面積を実体顕微鏡で測定し、その総和を潰瘍係数とし
た。対照群には0.5％Tween８０生理食塩水を投与した。
抑制率は次式により求めた。
その結果を表−６に示す。
〔VI〕レセルピン潰瘍 Adamiらの方法〔イー．アダミ等：アーキーブス・イン
ターナショナル・ド・ファーマコダイナミィ・エ・ド・
テラピィ（E.Adami et al：Arch.int.Pharmacodyn.）第
147巻113頁（1964）〕に準じた。
１群１０匹のウイスター（Wistar）系ラツト（雄，１８
０〜２００ｇ）を３０時間絶食させた後、薬剤を経口投
与し、１時間後にレセルピン１０mg／kgを皮下注射し
た。１８時間後に胃を摘出し、３％ホルマリンで固定し
た後、胃に発生した潰瘍の長さをノギスで測定した。そ
の測定値を下記のスコアに換算し、スコアの総和を潰瘍
係数とした。
すなわち、点状潰瘍１〜５個で１、６個以上で２、１mm
以下の潰瘍で１、１〜２mmで２、２〜４mmで４、４mm以
上で８とした。
対照群には、0.5％Tween８０生理食塩水を投与した。抑
制率は次式より求めた。
その結果を表−７に示す。
〔VII〕急性毒性 ＩＣＲ系マウス（雄，２０〜２５ｇ）につぎの薬剤を経
口投与し、１週間後まで観察した。
表−１〜８から一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体およびその
塩は優れた酸分泌抑制作用を有し、抗潰瘍作用が優れて
いること、血流改善作用を有すること、作用の持続時間
が長いこと、低用量で効力を発揮し、低毒性であり、安
全域が広いなどの優れた性質を有することが明らかであ
る。
つぎに、一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体またはその塩の製
造法について述べる。
一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体またはその塩は、次に示す
製造法および自体公知の方法並びにそれらに準じた方法
によつて製造される。
R1aおよびR1bの置換基としては、Ｒ１の置換基で述べた
と同様の置換基が挙げられる。
以下、各製造法について詳述する。
Ｉ）製造法ＡおよびＢ 製造法ＡおよびＢはほぼ同様に行うことができる。
a)これらの製造法は、一般式〔IV〕の化合物と一般式
〔Ｖ〕の化合物またはその塩並びに一般式〔VI〕の化合
物と一般式〔II〕の化合物またはその塩を溶媒の存在下
または不存在下に反応させることによつて行われる。
一般式〔IV〕および〔VI〕におけるＱ１の脱離基として
は、たとえば、ハロゲン原子；アルキルチオ基；アルキ
ルスルフイニル基；ベンジルチオなどのアルキルチオ
基；アルコキシ基；１−イミダゾリル基；３，５−ジメ
チルピラゾリル基などの通常知られている脱離基が挙げ
られる。
一般式〔II〕および〔Ｖ〕の化合物の塩としては、一般
式〔Ｉ〕のアミン誘導体の塩の場合に例示した塩が挙げ
られるが、酸付加塩の場合は、たとえば、ナトリウムメ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリなどの適当
な塩基で処理し、遊離の状態で使用することが好まし
い。
溶媒は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、エチレングリコールなどのアルコール
類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド；
ピリジン；水などの溶媒を単独またはこれらの二種以上
を混合して使用することができる。
さらに、この反応を行うにあたつて、塩基や重金属塩を
使用するのが好ましい場合がある。かかる塩基として
は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化ア
ルカリ類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸ア
ルカリ類；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
の炭酸水素アルカリ類などの無機塩基またはトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジンなどの第三アミン類が挙げられる。また、
一般式〔II〕または〔Ｖ〕の化合物またはそれらの塩を
過剰に使用することによつて塩基に代えることもでき
る。重金属塩としては、硝酸銀、酢酸第二鉛、酢酸第二
水銀などが挙げられる。
これらの原料化合物には、幾何異性体、互変異性体、光
学異性体およびラセミ体が存在するが、この方法におい
ては、それらのいずれの異性体も使用されうる。特に、
一般式〔Ｖ〕および〔VI〕の化合物は、その分子中に不
斉炭素を有することから、一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体
またはその塩の光学活性体を得る場合は、一般式〔Ｖ〕
および〔VI〕の化合物の光学活性体を使用することが好
ましい。
一般式〔II〕および〔Ｖ〕の化合物またはそれらの塩の
使用量は、一般式〔VI〕および〔IV〕の化合物に対して
等モル以上使用することが好ましい。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく反応
試剤などによつて適宜選択されるが、通常、反応は−５
〜２００℃、好ましくは、５〜１２０℃で行われ、１０
分〜４８時間で完結する。
b)一般式〔IV〕および〔VI〕の化合物は、一般式〔II〕
および〔Ｖ〕の化合物またはそれらの塩と一般式〔II
I〕の化合物を溶媒の存在下または不存在下に反応させ
ることによつて得られる。
一般式〔III〕におけるＱ１およびＱ５は同一または異
なつて、脱離基を示し、Ｑ５の脱離基としては、前述し
た一般式〔IV〕および〔VI〕のＱ１の脱離基において例
示した基などが挙げられる。
この反応は前述したa)とほぼ同様の条件で行うことがで
きるが、一般式〔II〕の化合物またはその塩と一般式
〔III〕の化合物の反応においてＲ３が水素原子である
場合は、反応試剤などによつても異なるが、通常−３０
〜１０５℃で行うことが好ましい。
また、一般式〔III〕の化合物の使用量は一般式〔II〕
および〔Ｖ〕の化合物またはそれらの塩に対して等モル
以上使用するのが好ましい。そして得られた一般式〔I
V〕および〔VI〕の化合物は単離することなくつぎの反
応に使用することもできる。
II）製造法Ｃ この製造法は、一般式〔II〕の化合物または、その塩と
一般式〔VII〕の化合物またはその塩を溶媒の存在下ま
たは不存在下で反応させ、所望によりヒドロキシル基を
保護することによつて行われる。
一般式〔VII〕の化合物の塩としては、カリウム、ナト
リウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；トリエチルアミ
ンなどの第三アミンとの塩が挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、具体的には製
造法ＡおよびＢで例示した溶媒などが挙げられる。
一般式〔VII〕の化合物またはその塩は一般式〔II〕の
化合物またはその塩に対して等モル以上使用するのが好
ましい。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく反応
試剤などによつて適宜選択されるが、通常、反応は−５
〜２００℃、好ましくは２０〜１２０℃で行われ、１０
分〜４８時間で完結する。
このようにして得られた一般式〔Ｉ〕の化合物またはそ
の塩は、Ｒ３が水素原子である化合物であるので、所望
により、通常知られている方法によつて先に説明したヒ
ドロキシル保護基を導入すれば、Ｒ３がヒドロキシル保
護基である一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩が得られ
る。
III）製造法Ｄ この製造法は、一般式〔VIII〕の化合物と一般式〔IX〕
の化合物を溶媒の存在下または不存在下に反応させるこ
とによつて行われる。
一般式〔VIII〕および〔IX〕におけるＱ２およびＱ３の
オキシ結合を生成しうる基としては、たとえば、ヒドロ
キシル基などが挙げられ、チオ結合を生成しうる基とし
ては、たとえば、メルカプト基、アミジノチオ基などが
挙げられ、またＱ２およびＱ３の脱離基としては、たと
えば、ハロゲン原子、アセトキシなどのアシルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンス
ルホニルオキシなどの置換されていてもよいアリールス
ルホニルオキシ基などが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、エチレング
リコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル類；アセトンなどのケトン類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；水などの溶媒を単独またはこ
れらの二種以上を混合して使用することもできる。
この反応は、塩基性下で行うことが好ましく、かかる塩
基としては、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、
水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ；水酸化カルシ
ウムなどの水酸化アルカリ土類金属トリエチルアミンな
どの第三アミンなどが挙げられる。
また、この反応は不活性ガスの雰囲気下、たとえば、窒
素ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく、反
応試剤などによつて適宜選択されるが、通常、反応は−
２０〜１２０℃で行われ、１０分から４８時間で完結す
る。
さらに、この反応は相転移触媒、たとえば、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロリドなどの第四級アンモニウ
ム塩および上述した塩基の存在下、たとえば、クロロホ
ルムなどの水と混和しない溶媒と水との二相系中で行う
こともできる。
IV）製造法Ｅ この製造法は、一般式〔Ｘ〕の化合物と一般式〔XI〕の
化合物を溶媒の存在下または不存在下に反応させること
によつて行われる。
この反応で使用される溶媒は、反応に悪影響を与えない
溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類；水；メタノール、エタノールなどのアルコール類
などの溶媒を単独またはこれらの二種以上を混合して使
用することができる。
この反応を行うにあたつて塩基を使用するのが好ましい
場合があり、かかる塩基としては、製造法Ｄで例示した
塩基などが挙げられる。
また、この反応は不活性ガスの雰囲気下、たとえば、窒
素ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく反応
試剤などによつて適宜選択されるが、通常、反応は−１
０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、１
０分から２４時間で完結する。このようにして得られた
一般式〔Id〕の化合物またはその塩は、Ｒ３がヒドロキ
シル保護基である場合が好ましく、常法によつて該保護
基を脱離すれば、Ｒ３が水素原子である化合物が得られ
る。
Ｖ）製造法Ｆ この製造法は、一般式〔XII〕の化合物と一般式〔XII
I〕の化合物を触媒の存在下に、溶媒の存在下または不
存在下に反応させることによつて行われる。
一般式〔XII〕におけるＱ４の脱離基としては、たとえ
ば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基
などの脱離基が挙げられる。
この反応で使用される溶媒は、反応に悪影響を与えない
溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、酢酸、酪
酸などのカルボン酸類；塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが挙げられ
る。
触媒としては、三弗化硼素などのルイス酸；三弗化硼素
と酢酸の錯化合物などのルイス酸の錯化合物；塩化水
素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
などのプロトン酸などが挙げられる。本反応において
は、これらの化合物を溶媒として使用することもでき
る。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく反応
試剤などによつて適宜選択されるが、反応は、通常０〜
３０℃で行われ、３０分から５時間で完結する。
VI）製造法Ｇ この製造法は、一般式〔Ｘ〕の化合物、一般式〔VII〕
の化合物またはその塩とエチレンイミンを溶媒の存在下
または不存在下に反応させ、所望によりヒドロキシル基
を保護することによつて行われる。
この反応で使用される溶媒は、反応に悪影響を与えない
溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリ
ルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類；水などの溶媒を単独またはこ
れらを二種以上を混合して使用することもできる。
さらに、この反応を行うにあたつて、塩基を使用するこ
ともでき、この塩基としては、製造法Ｄで例示した塩基
などが挙げられる。
また、この反応は不活性ガスの雰囲気下、たとえば、窒
化ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
一般式〔Ｘ〕の化合物、一般式〔VII〕の化合物または
その塩およびエチレンイミンを加える順序は特に限定さ
れない。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく、反
応試剤などによつて適宜選択されるが、通常、反応は−
１０〜２００℃で行われ、１０分から４８時間で完結す
る。
このようにして得られた一般式〔Id〕の化合物またはそ
の塩は、Ｒ３が水素原子である化合物であるので、所望
により通常知られている方法によつて、先に説明したヒ
ドロキシル保護基を導入すれば、Ｒ３がヒドロキシル保
護基である、一般式〔Id〕の化合物またはその塩が得ら
れる。
つぎに上述した各製造法における原料化合物の製造法に
ついて述べる。
一般式〔II〕，〔III〕，〔Ｖ〕，〔Ｘ〕および〔XII
I〕の原料化合物は新規化合物をも含むが、自体公知の
方法、後述する実施例で記載された方法およびこれらに
準じた方法によつて容易に製造される。
原料化合物である一般式〔VI〕，〔VIII〕，〔IX〕，
〔XI〕および〔XII〕の化合物は、つぎのようにして製
造される。
（式中、各符号は前述した意味を示す） 1)一般式〔VII〕の化合物の製造法（ルート１） この反応は、一般式〔Va〕の化合物またはその塩と一般
式〔III〕の化合物を溶媒の存在下または不存在下に反
応させることによつて行われる。
溶媒は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されていが、具体的には先の製造法ＡおよびＢで例示し
た溶媒などが挙げられる。
一般式〔III〕の化合物の使用量は、一般式〔Va〕の化
合物またはその塩に対して等モル以上使用することが好
ましい。
反応温度および反応時間は特に限定されることなく反応
試剤などによつて適宜選択されるが、通常、反応は１０
〜２００℃で行われ、１０分から２４時間で完結する。
2)一般式〔VIII〕の化合物の製造法（ルート２） この反応は常法によつて行われるが、Ｑ２が脱離基の場
合はたとえば、一般式〔XIV〕の化合物を、ハロゲン化
反応、たとえば、チオニルクロリドとの反応によつてＱ
２がハロゲン原子である化合物が、アシル化反応、たと
えば、無水酢酸との反応によつてＱ２がアシルオキシ基
である化合物が、そしてＱ２がチオ結合を生成しうる基
の場合はたとえば、酸性条件下におけるチオ尿素との反
応によつてＱ２がアミジノチオ基である化合物が、得ら
れたアミジノチオ基を有する化合物を加水分解すること
によつてＱ２がメルカプト基である化合物などが容易に
得られる。
3)一般式〔IX〕の化合物の製造法（ルート３） この反応は、一般式〔VI〕の化合物と一般式〔XV〕の化
合物またはその塩を反応させるか、一般式〔XV〕の化合
物またはその塩を一般式〔III〕の化合物と反応させて
得られた一般式〔XVII〕の化合物と一般式〔Ｖ〕の化合
物またはその塩を反応させることによつて行われる。
この反応は、製造法ＡおよびＢとほぼ同様に行うことが
できる。反応温度および反応時間は特に限定されること
なく反応試剤などによつて適宜選択されるが、通常−３
０〜２００℃、好ましくは−２０〜１２０℃で１０分〜
４８時間である。
この反応は不活性ガス雰囲気下、たとえば、窒素ガス雰
囲気下で行うことが好ましい場合がある。
4)一般式〔XI〕の化合物の製造法（ルート３） この反応は、一般式〔VI〕の化合物と式〔XVI〕のエチ
レンイミンまたはその塩を反応させるか、一般式〔XX〕
の化合物と一般式〔Ｖ〕の化合物またはその塩を反応さ
せることによつて行われる。
この反応は、製造法ＡおよびＢとほぼ同様に行うことが
できる。
さらに、この反応はＲ３がヒドロキシル保護基である場
合が好ましく、そのまま製造法Ｅの原料として用いれば
よい。
5)一般式〔XII〕の化合物の製造法（ルート４） この反応は、一般式〔XVIII〕の化合物またはその塩と
一般式〔III〕の化合物を反応させて得られた一般式〔X
IX〕の化合物に一般式〔Ｖ〕の化合物またはその塩を反
応させるか、一般式〔VI〕の化合物に一般式〔XVIII〕
の化合物またはその塩を反応させることによつて行われ
る。
この反応は、製造法１および２とほぼ同様に行うことが
できる。
上記各製造法および原料化合物の製造法において、たと
えば、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基など
の基が原料化合物中にある場合、該基は、適宜常法によ
つて保護し脱離することができる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常ヒドロキシル基
の保護基として知られているものが挙げられるが、具体
的には、前述したＲ３のヒドロキシル保護基として例示
したものが挙げられる。アミノ基の保護基としては、通
常アミノ基の保護基として知られているものが挙げられ
るが、たとえば、ホルミル基；アセチル、プロピオニ
ル、イソバレリル、ピバロイルなどのＣ２〜５アルカノ
イル基；ベンゾイル、トルオイル、２−ナフトイルなど
のアロイル基；エトキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどのアルコキシ
カルボニル基；モノクロロアセチル、ジクロロアセチル
などのハロゲノＣ２〜５アルカノイル基；フロイル基；
トリチル基；２−ニトロフエニルスルフエニル基；２，
４−ジニトロフエニルスルフエニル基；トリメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリルなどの有機シリル基な
どの基が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては
通常カルボキシル基の保護基として知られているものが
挙げられるが、たとえば、アルキル基、ベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフエ
ニルメチル基、トリチル基、トリメチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリルなどの有機シリル基などの基が挙
げられる。
このようにして得られた一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体ま
たはその塩は通常の操作、たとえば、再結晶、濃縮、抽
出、光学分割、カラムクロマトグラフイーなどにより容
易に単離採取される。また、Ｒ３が水素分子である化合
物は、Ｒ３がヒドロキシル保護基である化合物に常法に
より変換されうるし、Ｒ３がヒドロキシル保護基である
化合物は、常法によりＲ３が水素分子である化合物に変
換されうる。たとえば、Ｒ３のヒドロキシル基は、アシ
ル化反応に付してＲ３がアシル基、たとえば、アセチル
基である化合物に変換しうるし、Ｒ３がヒドロキシル保
護基、たとえば、tert−ブチルジメチルシリルである場
合は〔テトラ（ｎ−ブチル）〕アンモニウムフルオリド
を作用させ加水分解することによつて脱離させることが
できる。さらに、Ｒ１またはＲ２の置換基が、たとえ
ば、ヒドロキシル基である場合はアシル化反応に対して
Ｒ１またはＲ２がアシルオキシ基である化合物に変換さ
れるし、Ｒ１またはＲ２の置換基がニトロ基である場合
は還元することによつてＲ１またはＲ２がアミノ基であ
る化合物に変換される。
このように、一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体またはその塩
を常法により他の目的物へ変換することもできる。さら
に、一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体の塩は、遊離体から常
法によつて容易に得ることができる。
一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体またはその塩を含有する抗
潰瘍剤は、たとえば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、軟膏、
坐剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、シロツプ剤など
の形に常法により調製し、経口または非経口的経路で投
与することができるが、特に経口投与が好ましい。
経口または非経口的投与に適した種々の形態に製剤する
には、通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、坐剤基剤などの添加物を使用して製造する
ことができ、さらに必要に応じて等張化剤、安定化剤、
分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤などの添
加物を使用することもできる。
また、治療上有用な他の薬剤を含有させることもでき
る。
一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体またはその塩の投与量は、
経口または非経口的投与にて、一般に成人で１日当り
０．００１mg／kg〜１０mg／kgを１回から４回である
が、投与経路、患者の症状の違いにより投与量および投
与回数は適宜変更される。
次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１ (1)フルフリルアルコール１５３ｇ、ジメチルアミン・
塩酸塩１２８ｇおよびパラホルムアルデヒド７０ｇをエ
タノール６００ｍに混合し、還流下に２時間反応させ
る。さらに、反応液にパラホルムアルデヒド７０ｇを加
えて、還流下に１８時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、残留物に水５００ｍおよび無水炭酸ナ
トリウム８６ｇを加える。分離した油状物をジエチルエ
ーテル５００ｍでそれぞれ３回抽出し、抽出液を合わ
せた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた油状物を減圧蒸留すれば、沸点１
２８〜１３３℃／１５mmHgを示す５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フルフリルアルコール１０５ｇ（収率
４３．４％）を得る。
(2)システアミン・塩酸塩５０．０ｇを濃塩酸180ｍに
溶解させた溶液に(1)で得られた５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フルフリルアルコール６８．３ｇを攪
拌下に０〜５℃で滴下した後、０〜５℃で２０時間反応
させる。反応液に、水400ｍを加え、炭酸ナトリウム
で中和した後、１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でpH１
０に調整する。分離した油状物をクロロホルム500ｍ
で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を減圧蒸
留すれば、沸点１２０〜１３０℃／１mmHgを示す２−
｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フリル〕メチ
ルチオ｝エチルアミン４２．５ｇ（収率４５％）を得
る。
(3)(2)で得られた２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フリル〕メチルチオ｝エチルアミン４０．０ｇ
および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテン
６１．７ｇをジオキサン200ｍに加え、加熱還流下、
１０時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
残留物にエタノール２００ｍを加え、不溶物を去す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤、
クロロホルム：エタノール＝３０：１）で精製すれば、
融点７１℃を示す１−｛２−〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミノ｝
−１−メチルチオ−２−ニトロエテン４４ｇ（収率７
１．３％）を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 2.19(6H,s,-CH3×2)， 2.59(3H,s,-CH3)， 2.76〜2.97(2H,m,＞CH2)， 3.46(2H,s,＞CH2)， 3.51〜3.83(2H,m,＞CH2)， 3.91(2H,s,＞CH2)， 6.32(1H,d,フラン環Ｈ)， 6.42(1H,d,フラン環Ｈ)， 6.82(1H,s,=CH-)、 10.1〜10.5(1H,d,＞NH) (4)(3)で得られた１−｛２−〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−フリル〕メチルチオ〕エチルアミノ｝
−１−メチルチオ−２−ニトロエテン１．０ｇおよびＤ
Ｌ−β−ヒドロキシフエネチルアミン２．０ｇをエタノ
ール６ｍに溶解させ、加熱還流下に２時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物をクラムク
ロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；
溶離剤、クロロホルム：エタノール＝１０：１）で精製
し、アセトニトリルから再結晶すれば、融点１１５〜１
１６℃を示すＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−（β
−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−１，１−エテ
ンジアミン０．９５ｇ（収率７１％）を得る。
元素分析値（C20H28N4O4S1として） 計算値(%)：Ｃ；57.12,H；6.71,N；13.32 実測値(%)：Ｃ；57.34,H；6.97,N；13.23 同様にして、表−９に示す化合物を得る。
参考例２ (1)３−メチル−２−テニルアルコール２０．８ｇ、お
よびトリエチルアミン２７．１ｍを塩化メチレン２０
０ｍに溶解させ、この溶液にチオニルクロリド１２．
９ｍを−１５〜−１０℃で３０分を要して滴下し、さ
らに同温度で３０分間反応させる。反応液を氷水中に導
入し、有機層を分取した後、無水硫酸マギネシウムで乾
燥する。ついで、これを、ジメチルアミン９５ｇをエタ
ノール５５０ｍに溶解させた溶液に氷冷下に滴下し、
室温で一夜放置する。減圧下に溶媒を留去した後、水１
００ｍを加え、さらに炭酸カリウムを加えてpH１０と
した後、酢酸エチル２００ｍで抽出する。抽出液を飽
和食塩水５０ｍで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し
た後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物を減圧蒸
留すれば、沸点８５〜８６℃／１４mmHgの２−（ジメチ
ルアミノ）メチル−３−メチルチオフエン１９．０ｇ
（収率７５％）を得る。
(2)(1)で得られた２−（ジメチルアミノ）メチル−３−
メチルチオフエン１５．５ｇを無水テトラヒドロフラン
７０ｍに溶解させ、窒素雰囲気下、−２０〜−１０℃
でｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１５％溶
液）７０ｍに滴下した後、徐々に昇温し、室温で４時
間反応させる。ついで、この溶液に氷冷下にパラホルム
アルデヒド３．６ｇを添加し、発熱がなくなつた後さら
に２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
氷水２０ｍとクロロホルム１００ｍを加え、有機層
を分取する。有機層を水２０ｍおよび飽和食塩水１０
ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を１１０
〜１１５℃の油浴上で減圧下に未反応の原料を留去すれ
ば、粗の５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−
２−テニルアルコール１７．０ｇ（収率９２％）を得
る。
(3)システアミン・塩酸塩１５．６ｇを濃塩酸１５５ｍ
に溶解させた溶液に、(2)で得られた粗の５−（ジメ
チルアミノ）メチル−４−メチル−２−テニルアルコー
ル１７．０ｇを０℃で添加し、室温で２日間反応させ
る。ついで、氷冷下に炭酸ナトリウムを水がなくなるま
で徐々に添加し、遊離した油状物を酢酸エチル２００ｍ
で抽出する。抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状の粗２−｛〔５−
（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニ
ル〕メチルチオ｝エチルアミン２０．４ｇ（収率９１
％）を得る。
(4)(3)で得られた粗の２−｛〔５−（ジメチルアミノ）
メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ｝エチ
ルアミン１４．０ｇと１，１−ビス（メチルチオ）−２
−ニトロエテン１９．０ｇをアセトニトリル７０ｍに
混合し、還流下、２時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、残留物にエタノール３０ｍを加えて不
溶物を去する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲ
ル；溶離剤、クロロホルム：メタノール＝３０：１）で
精製すれば、融点６９〜７１℃を示す１−｛２−〔〔５
−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニ
ル〕メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−メチルチオ−２
−ニトロエテン１９．０ｇ（収率９２％）を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 2.13(3H,s,-CH3)， 2.27(6H,s,-CH3×2)， 2.46(3H,s,-CH3)， 2.79(2H,t,＞CH2)， 3.45〜3.85(2H,m,＞CH2)， 3.51(2H,s,＞CH2)， 3.91(2H,s,＞CH2)， 6.60(1H,s,=CH-)、 6.71(1H,s,チオフエン環H)， 10.6(1H,bs,＞NH) (5)(4)で得られた１−｛２−〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕
エチルアミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロエテン
０．６０ｇおよびＤＬ−〔２−（４−エチルフエニル）
−２−ヒドロキシエチル〕アミン１．１０ｇをエタノー
ル６ｍに混合し、還流下に１時間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤、
クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製し、イソ
プロピルアルコール−ジエチルエーテル溶液から結晶化
させれば、融点１１２〜１１５℃を示すＮ−｛２−
〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−
チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−（４−
エチルフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン０．５５ｇ（収率６９％）
を得る。
元素分析値（C23H34N4O3S2として） 計算値(%)：Ｃ；57.71,H；7.16,N；11.70 実測値(%)：Ｃ；57.82,H；7.19,N；11.43 同様にして、表−１０の化合物を得る。
参考例３ (1)ＤＬ−β−ヒドロキシフエネチルアミン４０ｇをエ
タノール６０ｍおよびキシレン２００ｍに溶解さ
せ、この溶液を１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニト
ロエテン５７．８ｇをキシレン６００ｍに溶解させた
溶液に、加熱還流下、１．５時間を要して滴下反応させ
る。反応中、低沸点留分を徐々に留出させ、反応温度を
１３０〜１４０℃に保つ。反応後、氷冷下に攪拌しなが
ら結晶を析出させる。析出晶を取し、乾燥した後、５
％水酸化ナトリウム水溶液２００ｍと混合する。微量
の不溶物を去した後、液を１０％酢酸水溶液でpH６
に調整し、析出した結晶を取する。得られた結晶を乾
燥すれば、融点１３９〜１４１℃を示す２−ニトロメチ
レン−５−フエニルオキサゾリジン３４ｇを得る。
一方、液を濃縮し、残留物にエタノール５０ｍを加
えて析出した結晶を取する。得られた結晶を５％水酸
化ナトリウム水溶液２５ｍに混合し、不溶物を去す
る。液を１０％酢酸水溶液でpH６に調整し、析出晶を
取し、乾燥すれば、２−ニトロメチレン−５−フエニ
ルオキサゾリジン４．８ｇを得る。（全収率６４．５
％） 同様にして、つぎの化合物を得る。
５−（３−メチルフエニル）−２−ニトロメチレンオキ
サゾリジン 融点：９６〜９７℃ ５−（３−メトキシフエニル）−２−ニトロメチレンオ
キサゾリジン 融点：１０５〜１０７℃ ５−（４−フルオロフエニル）−２−ニトロメチレンオ
キサゾリジン 融点：１１６〜１１８．５℃ ２−〔（ジメチルアミノ）スルホニル〕イミノ−５−フ
エニルオキサゾリジン 融点：９５〜９８℃ ２−（メタンスルホニル）イミノ−５−フエニオキサゾ
リジン 融点：１２０〜１２２℃ ２−シアノイミノ−５−フエニルオキサゾリジン 融点：１１７〜１１９℃ ５−（３−ブロモフエニル）−２−ニトロメチレンオキ
サゾリジン 融点：１２０〜１２１℃ (2)２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチ
ル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチルアミン１．５ｇ
および(1)で得られた５−（３−メチルフエニル）−２
−ニトロメチレンオキサゾリジン１．６ｇをエタノール
３ｍに溶解させ、室温で１８時間反応させる。減圧下
に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル５０ｍに溶解さ
せる。この溶液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ
および飽和食塩水３０ｍで順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲル
Ｃ−２００シリカゲル；溶離剤、クロロホルム：エタノ
ール＝２０：１）で精製すれば、融点８８〜８９℃を示
すＮ−（２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−
メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル〕、２−ニトロ−１，１−エテンジアミン２．０ｇ
（収率７０％）を得る。得られた化合物の物性（ＮＭ
Ｒ）は、参考例２で得られたものと一致した。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−β
−ヒドロキシフエネチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン −｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチ
ル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２
−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン これらの化合物の物性は、参考例２で得られたものと一
致した。
参考例４ (1)(i)チオ尿素２．１ｇを２１％塩化水素−イソプロパ
ノール溶液３５ｍに懸濁させ、この溶液に５−（ジメ
チルアミノ）メチル−４−メチル−２−テニルアルコー
ル５ｇを加え、加熱還流下に１５時間反応させる。反応
液を放冷した後、析出した結晶を取すれば、融点２１
２〜２１４℃（分解）を示す２−アミジノチオメチル−
５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチルチオフエン
・２塩酸塩７ｇ（収率８２％）を得る。
(ii)５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−
テニルアルコール４０ｇをクロロホルム８００ｍに溶
解させ、これにチオニルクロリド１６ｍをクロロホル
ム２００ｍに溶かした液を氷冷下１０℃で滴下する。
滴下終了後、室温下３０分間反応させた後、減圧下に溶
媒を留去し、得られた残渣にイソプロパノール４００ｍ
を加え、取すれば、融点１６７〜１７２℃（分解）
を示す２−クロロメチル−５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチルチオフエン・塩酸塩２６ｇ（収率５０
％）を得る。
NMR(d6-DMSO)δ値： 2.31(3H,s,-CH3) 2.78(6H,s,-CH3×2) 4.54(2H,s,CH2) 5.08(2H,s,CH2) 7.15(1H,s,チオフエン環Ｈ) 11.5(1H,bs,Hcl) (iii)２−クロロメチル−５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチルチオフエン・塩酸塩２０ｇとチオ尿素７
ｇをイソプロパノール２００ｍに懸濁させ、１時間加
熱還流した。反応終了後冷却し、析出した結晶を取す
れば、融点２１２〜２１４℃（分解）を示す２−アミジ
ノチオメチル−５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チルチオフエン・２塩酸塩２４ｇ（収率９２％）を得
る。
(2)２−アミジノチオメチル−５−（ジメチルアミノ）
メチル−４−メチルチオフエン・２塩酸塩１０ｇを水５
ｍに溶解させ、この溶液に水酸化ナトリウム２．５２
ｇを加え、窒素雰囲気中で、加熱還流下に、２．５時間
反応させる。反応液を室温まで冷却した後、塩化メチレ
ン１００ｍで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状
物を窒素雰囲気下、減圧蒸留すれば、沸点１０２〜１０
５℃／３mmHgを示す５−（ジメチルアミノ）メチル−２
−メルカプトメチル−４−メチルチオフエン５．３ｇ
（収率８３％）を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 2.14(3H,s,-CH3)， 2.28(6H,s,-CH3×2)， 3.48(2H,s,＞CH2)， 3.85(2H,s,＞CH2)， 6.65(1H,s,チオフエン環H) (3)１−アジリジノ−１−メチルチオ−２−ニトロエテ
ン０．２９ｇおよび(2)で得られた５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−２−メルカプトメチル−４−メチルチオフ
エン０．３３ｇをクロロホルム１ｍに溶解させ、窒素
雰囲気下、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフイー（ワ
コーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤、クロロホル
ム：メタノール＝４０：１）で精製すれば、融点６９〜
７１℃を示す１−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メ
チル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１−メチルチオ−２、ニトロエテン０．４４
ｇ（収率７４．６％）を得る。
(4)１−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチルアミノ｝
−１−メチルチオ−２−ニトロエテン４．５ｇおよびＤ
Ｌ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕アミン３．５ｇをエタノール７．５ｍに混合
し、室温で３０時間反応させる。反応液にイソプロピル
アルコール５ｍおよびジエチルエーテル３０ｍを加
えて攪拌した後、結晶を取する。この結晶をイソプロ
ピルアルコール４０ｍから再結晶すれば、融点１０４
〜１０６℃を示すＮ−〔２−（３−ブロモフエニル）−
２−ヒドロキシエチル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメ
チルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチ
ルチオ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン４．３ｇ（収率６５％）を得る。
参考例５ (1)１−メチルスルフイニル−１−メチルチオ−２−ニ
トロエテン１．６ｇをエタノール１０ｍに混合し、こ
の溶液に２−クロロエチルアミン・塩酸塩１．２ｇを加
え、窒素雰囲気下に−２０℃でトリエチルアミン１．０
ｇを滴下する。反応液を同温度で２時間反応させた後、
徐々に室温まで昇温させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチル２０ｍを加え、水洗した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去すれば融点１１５〜１１７℃を示す１−（２−クロロ
エチル）アミノ−１−メチルチオ−２−ニトロエテン
１．０ｇ（収率５７．６％を得る。
(2)１−（２−クロロエチル）アミノ−１−メチルチオ
−２−ニトロエテン０．５ｇをメタノール５ｍに溶解
させ、これにＤＬ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メト
キシフエニル）エチル〕アミン０．５５ｇを加え、一昼
夜放置する。減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル２０
ｍを加え、５％塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去する。残留物をカラムクロマ
トグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離
剤、クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製すれ
ば、融点１２７〜１３０℃を示すＮ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフ
エニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン０．４４８ｇ（収率５８％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（β−ヒドロキシフ
エネチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 融点：１３０〜１３１℃ (3)２−アミジノチオメチル−５−（ジメチルアミノ）
メチル−４−メチルチオフエン・２塩酸塩０．３ｇをエ
タノール１．２ｍおよび水１．２ｍに溶解させ、窒
素雰囲気下に(2)で得られたＮ−（２−クロロエチル）
−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
０．３ｇを−１０℃で一括添加し、ついで、この溶液に
１２％水酸化ナトリウム水溶液１ｍを適した後、室温
で１時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
エタノール５ｍを加え、攪拌した後不溶物を去す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（塩基性アルミナ；溶離剤、クロロホルム）で
精製すれば、油状のＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕
エチル｝−Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ
フエニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン０．０１ｇ（収率２％）を得る。
得られた化合物の物性（ＮＭＲ）は、参考例２で得られ
たものと一致した。
(4)５−（ジメチルアミノ）メチル−２−メルカプトメ
チル−４−メチルチオフエン０．１４ｇをメタノール５
ｍに溶解させ、窒素雰囲気下に室温で３．５７Ｎ−ナ
トリウムメトキシド−メタノール溶液０．２ｍを加
え、ついで、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（β−
ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン０．２ｇを一括添加する。さらに、反応液を室
温にて２４時間放置し、晶出物を去し、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物にクロロホルムを加え不溶
物を去した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（塩基性アルミナ；溶離剤、クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）で精製すれば、融点
１１４〜１１５℃を示すＮ−｛２−〔５−（ジメチルア
ミノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチ
オ〕エチル｝−Ｎ′−（β−ヒドロキシフエネチル）−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン０．０３３ｇ（収
率１１％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
ニル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン これらの化合物の物性は、参考例２で得られたものと一
致した。
参考例６ (1)１−メチルスルフイニル−１−メチルチオ−２−ニ
トロエテン９．３ｇを無水エタノール５０ｍに懸濁さ
せ、攪拌下に窒素で系内を置換する。この溶液に、ＤＬ
−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル〕アミン９．３ｇを含むエタノール溶液５ｍを−１
０〜０℃で３０分間を要して滴下した後、同温度で１．
５時間攪拌する。析出した結晶を取し、エタノール１
０ｍで洗浄した後、乾燥すれば、融点９９〜１０１℃
を示す１−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエ
ニル）エチル〕アミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロ
エテン７．０ｇ（収率５０．８％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
１−｛〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル〕アミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロエテ
ン 融点：１５２〜１５４℃ １−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニ
ル）エチル〕アミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロエ
テン 融点：１４８〜１４９．５℃ (2)２−｛〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチ
ル−２−チエニル〕メチルチオ｝エチルアミン０．５ｇ
および１−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエ
ニル）エチル〕アミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロ
エテン０．５ｇをジオキサン１ｍに懸濁させ、室温で
２時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた油状物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲル
Ｃ−２００シリカゲル；溶離剤、クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製すれば、融点８８〜８９℃を示
すＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−
メチル−２−チエチル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン０．７ｇ
（収率８０％）を得る。
得られた化合物の物性（ＮＭＲ）は、参考例２で得られ
たものと一致した。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオエチル｝−Ｎ′−〔２
−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔β−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝、Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン これらの化合物の物性は、参考例２で得られたものと一
致した。
参考例７ (1)１−｛〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニ
ル）エチル〕アミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロエ
テン６．５ｇ、（tert−ブチル）ジメチルシリルクロリ
ド５．１ｇおよびイミダゾール２．３ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１６ｍに溶解させ、室温で２０時間
反応させる。反応液にクロロホルム１００ｍおよび水
５０ｍを加え、有機層と分取する。有機層を飽和食塩
水５０ｍで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状の１−｛〔２−
（tert−ブチル）ジメチルシリルオキシ−２−（３−メ
チルフエニル）エチル〕アミノ｝−１−メチルチオ−２
−ニトロエテン９．０ｇ（収率９７％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
１−｛〔２−（tert−ブチル）ジメチルシリルオキシ−
２−（４−フルオロフエニル）エチル〕アミノ｝−１−
メチルチオ−２−ニトロエテン 融点：１１１〜１１３℃ (2)硝酸銀４．４ｇを水１０ｍに溶解させ、攪拌下に
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２６ｍを加え、さらに
エチレンイミン１．２ｇを加える。この溶液に、(1)で
得られた１−｛〔２−（tert−ブチル）ジメチルシリル
オキシ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕アミノ｝
−１−メチルチオ−２−ニトロエテン７．６９ｇをクロ
ロホルム３０ｍに溶解させた溶液を２５〜３０℃で１
０分間を要して滴下する。同温度で２時間攪拌した後、
不溶物を去し、有機層を分取する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、残留物にｎ−ヘキ
サン２５ｍを加え、攪拌する。析出した結晶を取
し、乾燥すれば、融点９６〜９８℃を示す１−アジリジ
ノ−１−｛〔２−（tert−ブチル）ジメチルシリルオキ
シ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕アミノ｝−２
−ニトロエテン５．４５ｇ（収率７１．８％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
１−アジリジノ−１−｛〔２−（tert−ブチル）ジメチ
ルシリルオキシ−２−（４−フルオロフエニル）エチ
ル〕アミノ｝−２−ニトロエテン 融点：９７〜９９℃ (3)窒素雰囲気下に５−（ジメチルアミキ）メチル−２
−メルカプトメチル−４−メチルチオフエン１．０ｇを
含むメタノール溶液１０ｍをメタノール２０ｍ中に
加え、さらに(2)で得られた１−アジリジノ−１−
｛〔２−（tert−ブチル）ジメチルシリルオキシ−２−
（３−メチルフエニル）エチル〕アミノ｝−２−ニトロ
エテン１．７４ｇをメタノール１０ｍに溶解させた溶
液を室温で１０分間を要して滴下した後、同温度で１時
間攪拌下に反応させる。減圧下に反応液を濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００
シリカゲル；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝３
０：１）で精製すれば、油状のＮ−〔２−（tert−ブチ
ル）ジメチルシリルオキシ−２−（３−メチルフエニ
ル）エチル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕
エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン２．２
４ｇ（収率８５．４％）を得る。
(4)(3)で得られたＮ−〔２−（tert−ブチル）ジメチル
シリルオキシ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕−
Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−
メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン０．９３ｇをテトラヒド
ロフラン１０ｍに溶解させ、０〜５℃で〔テトラ（ｎ
−ブチル）〕アンモニウムフルオリド０．８４ｇを添加
し、同温度で５分間、さらに室温で１５分間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水１０ｍおよび
酢酸エチル１０ｍを加え、有機層を分取する。有機層
を飽和食塩水１０ｍで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200シ
リカゲル；溶離剤、クロロホルム：エタノール＝２０：
１）で精製すれば、融点８８〜８９℃を示すＮ−｛２−
〔〔５−ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−チ
エニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキ
シ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン０．５８ｇ（収率７８％）を
得る。
得られた化合物の物性（ＮＭＲ）は、参考例２で得られ
たものと一致した。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔β−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン これらの化合物の物性は、参考例２で得られたものと一
致した。
参考例８ (1)窒素気流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ
に水素化ナトリウム４．６ｇ（純度５２％）を懸濁さ
せ、氷冷下に攪拌しながらシステアミン７．７ｇを少量
ずつ添加した後室温で１時間反応させる。この反応液に
クロロメチルメチルエーテル７．５８ｍを氷冷下に滴
下した後、同温度で１時間、さらに室温で３０分間攪拌
する。不溶物を去し、得られた２−（メトキシメチル
チオ）エチルアミンを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液を、１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエ
テン２５．０ｇを含むアセトニトリル１００ｍ溶液中
へ還流下に４５分間を要して滴下する。さらに、３０分
間還流し、減圧下に溶媒を留去し残留物にエタノール５
０ｍを加え攪拌する。不溶物を去し、減圧下に溶媒
を留去した後、残留物をカラムクロマトグラフイー（ワ
コーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤、ベンゼン：酢
酸エチル＝１０：１）で精製し、得られた結晶をジイソ
プロピルエーテル３０ｍで洗浄した後、乾燥すれば、
融点５４〜５８℃を示す１−メチルチオ−１−〔（２−
メトキシエチルチオ）エチルアミノ〕−２−ニトロエテ
ン１１．５ｇ（収率４８％）を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 2.50(3H,s,-CH3)， 2.92(2H,t,＞CH2)， 3.43(3H,s,-OCH3)， 3.77(2H,m,＞CH2)， 4.74(2H,s,＞CH2)， 6.70(1H,s,=CH-)、 10.7(1H,bs,＞NH) (2)(1)で得られた１−メチルチオ−１−〔（２−メトキ
シメチルチオ）エチルアミノ〕−２−ニトロエテン７．
５ｇおよびＤＬ−β−ヒドロキシフエネチルアミン５．
６ｇをエタノール１５ｍに混合し、室温で８時間攪拌
した後、一夜放置する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶をイソプロピルアルコール１５ｍで洗浄した
後、乾燥すれば、融点１０７〜１０９．５℃を示すＮ−
（β−ヒドロキシフエネチル）−Ｎ′−〔（２−メトキ
シメチルチオ）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン７．３ｇ（収率７１％）を得る。
(2)三弗化ホウ素・酢酸錯塩〔三弗化ホウ素４０％（重
量）〕１．４５ｍを無水塩化メチレン５ｍに混合
し、この溶液に、２−（ジメチルアミノ）メチル−３−
メチルチオフエン０．４６ｇおよび(2)で得られたＮ−
（β−ヒドロキシフエネチル）−Ｎ−〔２−メトキシメ
チルチオ）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン１．２ｇを無水塩化メチレン１０ｍに溶解させた
溶液を１０〜１３℃で３０分間を要して滴下する。つい
で、室温で４０分間攪拌した後、氷水１０ｍに加え、
さらにこの溶液にクロロホルム２０ｍを加える。この
混合液を無水炭酸カリウムでpH９〜１０に調整し、不溶
物を去する。有機層を分取し、０．５Ｎ塩酸１８ｍ
で抽出した後、抽出液を無水炭酸カリウムでpH９〜１０
に調整し、クロロホルム３０ｍで抽出する。抽出液を
飽和食塩水１０ｍで洗浄し、減圧下に溶媒を留去した
後、残留物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ
−２００シリカゲル；溶離剤、クロロホルム：エタノー
ル＝２０：１）で精製し、イソプロパノール−ジエチル
エーテル溶液で結晶化させれば、融点１１４〜１１５℃
を示すＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−
Ｎ′−（β−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン０．１４ｇ（収率１０％）を得
る。
得られた化合物の物性（ＮＭＲ）は、参考例２で得られ
たものと一致した。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン これらの物性は、参考例２で得られたものと一致した。
参考例９ (1)Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍに水素化
ナトリウム４．８ｇ（純度５２％）を懸濁させ、攪拌し
ながら氷冷下に３−ピペリジノメチルフエノール２０．
０ｇを少量ずつ加えた後、室温で１時間反応させる。こ
の反応液に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド
２８．０ｇを加え、一昼夜反応させる。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水３００ｍおよびクロロホルム３０
０ｍを加えて溶解させる。有機層を分取し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状のＮ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕フタルイミド３５．０ｇ（収率８８．５
％）を得る。
(2)(1)で得られたＮ−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピル〕フタルイミド２９．３ｇをエタノ
ール２００ｍに溶解させ、攪拌下に室温で抱水ヒドラ
ジン２３．１ｍを加え、同温度で一昼夜反応させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエン３００ｍを
加え共沸脱水した後、クロロホルム５００ｍを加え
る。不溶物を去した後、減圧下に溶媒を留去すれば、
油状の３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミン１６．１ｇ（収率８４％）を得る。
(3)(2)で得られた３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミン１６．０ｇおよび１，１−ビス（メ
チルチオ）−２−ニトロエテン２１．３ｇをアセトニト
リル１００ｍに混合し、加熱還流下、２時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエタノール１００
ｍを加え、不溶物を去した後、ついで、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤、クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製すれば、融点
６８〜６９．５℃を示す１−メチルチオ−２−ニトロ−
１−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕エテン１８．０ｇ（収率７６．３％）を得
る。
NMR(CDCl3)δ値： 1.16〜1.83(6H,m,＞CH2×3)， 1.89〜2.53(6H,m,＞CH2×3)， 2.42(3H,s,-CH3)， 3.47(2H,s,＞-CH2)， 3.69(2H,td,＞CH2)， 4.11(2H,t,＞CH2)， 6.62(1H,s,=CH-)、 6.75〜7.43(4H,m,ベンゼン環H×4)， 10.61(1H,bs,＞NH) (4)(3)で得られた１−メチルチオ−２−ニトロ−１−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕エテン８．５ｇおよびＤＬ−〔２−（４−フルオ
ロフエニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミン１０．８
ｇをエタノール４３ｍに溶解させ、加熱還流下、２時
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物
をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シ
リカゲル；溶離剤，クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製すれば、融点１３５〜１３６℃を示すＮ−
〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジアミン
８．０３ｇ（収率７３％）を得る。
元素分析値（C25H33FN4O4として） 計算値(%)：Ｃ；63.54 Ｈ；7.04 Ｎ；11.86 実測値(%)：Ｃ；63.80 Ｈ；7.33 Ｎ；11.78 同様にして、表−１１に示す化合物を得る。
参考例１０ 塩化メチレン１０ｍにＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾール０．６８ｇを溶解させ、３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミン１．０ｇを含む塩化メ
チレン溶液５ｍを０〜５℃で滴下し、同温度で１時
間、さらに室温で１時間反応させる。さらに、０℃でＤ
Ｌ−β−ヒドロキシフエネチルアミン０．６ｇを加え、
氷冷下に１時間、室温で１時間反応させる。ついで、水
１０ｍを加え、有機層を分取する。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２０
０シリカゲル；溶離剤，クロロホルム：エタノール＝２
０：１）で精製すれば、油状のＮ−（β−ヒドロキシフ
エネチル）−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピル〕ウレア０．７５ｇ（収率４５．６
％）を得る。
参考例１１ (1)２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル
チオ〕エチルアミン・２塩酸塩３０ｇおよびトリエチル
アミン２７．４ｍをメタノール９００ｍに溶解さ
せ、これにジメチルシアノイミドジチオカルボネート１
５．１ｇを室温で添加し、同温度で一夜反応させる。減
圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル４００ｍお
よび水３００ｍを加え、析出した白色結晶を取し、
乾燥すれば、融点１２７〜１３４℃を示すＮ−シアノ−
Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチル｝−Ｓ−メチルイソチオウレア２７ｇ
（収率８３％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：νＣ≡Ｎ 2160 NMR(d6-CMSO)δ値： 2.50〜3.00(5H,m,-CH3,＞CH2)， 3.10〜4.10(4H,m,＞CH2)×2)， 6.86(1H,s,チアゾール環Ｈ)， 7.70(4H,bs,-NH2×2) (2)(1)で得られたＮ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グ
アニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｓ
−メチルイソチオウレア１．５ｇおよびＤＬ−β−ヒド
ロキシフエネチルアミン３．１ｇをエタノール５ｍに
混合し、加熱還流下に４時間反応させる。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をジエチルエーテル２０ｍでそれぞ
れ２回洗浄する。残留物をアセトン５ｍに溶解させ、
マレイン酸１．５ｇをアセトン８ｍに溶解させた溶液
を室温で添加する。ついで、ジエチルエーテル１０ｍ
を滴下した後、析出結晶を取し、イソプロパノールか
ら再結晶すれば、融点１００〜１０３℃を示すＮ−シア
ノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−（β−ヒドロキシフ
エネチル）グアニジンのマレイン酸塩（１：１付加物）
１．７３ｇ（収率７１％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：νＣ≡Ｎ 2160同様にして、つぎ
の化合物を得る。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−（β−メトキ
シフエネチル）グアニジンのマレイン酸塩（１：１付加
物） 融点１３６〜１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：νＣ≡Ｎ 2170 参考例１２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｓ−メチルイソチオ
ウレア１．０ｇ、ＤＬ−（２−ヒギロキシ−１−メチル
−２−フエニルエチル）アミン１．３８ｇおよび硝酸銀
０．５７ｇをエタノール５ｍに混合し、加熱還流下に
２時間２０分反応させる。ついで、不溶物を去し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（フロリジール；溶離剤，クロロホルム：
エタノール＝９：１）で精製する。得られた無定形状固
体をアセトン４ｍに溶解させ、マレイン酸１ｇをアセ
トン８ｍに溶解させた溶液を室温で添加する。つい
で、ジエチルエーテル１０ｍを滴下した後、析出した
結晶を取し、イソプロパノールから再結晶すれば、融
点１２５．５〜１２７℃を示すＮ−シアノ−Ｎ′−｛２
−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕
エチル｝−Ｎ″−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−
フエニルエチル）グアニジンのマレイン酸塩（１：１付
加物）１．０ｇ（収率５９％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：νＣ≡Ｎ 2160 参考例１３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｓ−メチルイソチオ
ウレア３．０ｇ、ＤＬ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−
ヒドロキシフエニル）エチル〕アミン４．９ｇおよび硝
酸銀１．９７ｇをエタノール１５ｍに混合し、加熱還
流下に１時間半反応させる。ついで、不溶物を去し、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；溶
離剤，クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、
メタノールより結晶化すれば、融点１６２〜１６４℃を
示すＮ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（３−ヒドロキシフエニル）エチル〕グ
アニジン２．５ｇ（収率６３．２％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：νＣ≡Ｎ 2160 同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ″−〔２−ヒドロ
キシ−２−（４−ニトロフエニル）エチル〕グアニジン
（無定形状） 参考例１４ (1)２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル
チオ〕エチルアミン・２塩酸塩２０ｇをメタノール３０
０ｍに懸濁させ、これにナトリウムメトキシド７．１
ｇ（純度９９．７％）を加え、析出した結晶を去した
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に、エタ
ノール１５０ｍ、アセトニトリル８０ｍおよび１，
１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテン２３．９ｇ
を混合し、加熱還流下、５時間反応させる。ついで、氷
冷し、析出した結晶を取し、メタノール５００ｍで
加熱抽出する。抽出液を減圧下に濃縮乾固し、得られた
結晶をアセトニトリル１００ｍで洗浄すれば、融点１
５４〜１５６℃（分解）を示す１−｛２−〔（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝
−１−メチルチオ−２−ニトロエテン１４．８ｇ（収率
６５％）を得る。
NMR(d6-DMSO)δ値： 2.67(3H,s,-CH3)， 2.20〜3.15(2H,m,＞CH2)， 3.15〜4.15(4H,m,＞CH2×2)， 6.77(1H,s,=CH-)、 6.87(1H,s,チアゾール環Ｈ)， 7.67(4H,bs,-NH2×2) (2)(1)でえられた１−｛２−〔（２−グアニジノ−４−
チアゾリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−メチル
チオ−２−ニトロエテン２．０ｇおよびＤＬ−β−ヒド
ロキシフエネチルアミン３．９ｇをエタノール６０ｍ
に混合し、加熱還流下、２時間反応させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をジエチルエーテ
ル４０ｍでそれぞれ２回洗浄した後、カラムクロマト
グラフイヒ（ワコーゲルＣ−２００シリカゲル；溶離
剤，クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製すれ
ば、無定形状のＮ−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−（β−ヒドロ
キシフエネチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン１．０ｇ（収率４０％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチルチオ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン 融点：１４６〜１５０℃（分解） Ｎ−〔２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル〕−
Ｎ′−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メ
チルチオ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン。
融点：１７１〜１７３℃（分解） Ｎ−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（２
−チエニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 融点：１８１〜１８３℃（分解） Ｎ−｛２−〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミン（無定形状） 参考例１５ Ｎ−シアノ−Ｎ′−｛２−〔（５−メチル−４−イミダ
ゾリル）メチルチオ〕エチル｝−Ｓ−メチルイソチオウ
レア１ｇおよびＤＬ−β−ヒドロキシフエネチルアミン
２．６ｇをエタノール５ｍに混合させ、加熱還流下に
５時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得
られた油状物をジエチルエーテル２０ｍで洗浄した
後、カラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００
シリカゲル；溶離剤，クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製すれば、無定形状のＮ−シアノ−Ｎ′−
（β−ヒドロキシフエネチル）−Ｎ″−｛２−〔（５−
メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル｝グア
ニジン０．２７ｇ（収率２０％）を得る。
参考例１６ Ｎ−｛２−〔（５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
リル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン１．０ｇをピリジン１５ｍ
に溶解させ、氷冷下、無水酢酸０．８６ｍを加え、
室温で４時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、クロ
ロホルム２０ｍおよび水１０ｍを加えて、残留物を
溶解させる。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で水層をpH
１０に調整した後、クロロホルム層を分取し、水洗す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフイー（ワコー
ゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤，クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）で精製すれば、無定形状のＮ−
〔２−アセトキシ−２−（４−アセトキシフエニル）エ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔（５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フリル〕メチルチオ〕エチル｝−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン０．６５ｇ（収率５４．６％）
を得る。
参考例１７ Ｎ−｛２−〔（５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン０．１８ｇ
をエタノール２ｍに溶解させ、この溶液にシユウ酸・
２水和物０．０５２ｇをエタノール１ｍに溶解させた
溶液を加える。シユウ酸塩が析出した後、ジエチルエー
テル２ｍを加えて取すれば、融点１１４〜１１６℃
（分解）を示すＮ−｛２−〔（５−（ジメチルアミノ）
メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチ
ル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフ
エニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ンのシユウ酸塩０．１８ｇを得る。
参考例１８ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフエニル）エ
チル〕−２−ニトロ−Ｎ′−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピル〕−１，１−エテンジアミン
０．８ｇをエタノール１５ｍに混合し、常温常圧下に
５％パラジウム炭素０．１ｇの存在下、水素の吸収が停
止するまで７時間水素を導入する。ついで、触媒を別
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲ
ル；溶離剤，クロロホルム：メタノール＝５：１）で精
製すれば、無定形状のＮ−〔２−（４−アミノフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−２−ニトロ−Ｎ′−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピル〕
−１，１−エテンジアミン０．３ｇ（収率４０％）を得
る。
参考例１９ 参考例１，２および９と同様に対応する原料を用いて反
応させ、つぎの表１２および１３に示す化合物を得る。
（なお、特にことわらない限り一般式（Ｖ）の化合物は
ＤＬ体を用いた）。
参考例２０ ２−｛〔２−（ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリ
ル〕メチルチオ｝エチルアミン１ｇおよび２−ニトロメ
チレン−５−フエニル−オキサゾリジン１．１ｇをエタ
ノール２ｍに混合させ、加熱還流下１時間反応させ
る。ついで、過し、減圧下に溶媒を留去し、残留物を
カラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００、シ
リカゲル；溶離剤，クロロホルム：エタノール＝２０：
１）で精製すれば、融点１００〜１０１℃を示すＮ−
｛２−〔〔２−（ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾ
リル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−（β−ヒドロキシ
フエネチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
１．３ｇ（収率６８．８％）を得る。
参考例２１ (1)２−｛〔２（ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾ
リル〕メチルチオ｝エチルアミン１ｇと１，１−ビス
（メチルチオ）−２−ニトロエテン１．４ｇをアセトニ
トリル２ｍに混合させ、還流下２時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、残留物にエタノール５ｍ
を加える。不溶物を別した後、減圧下に溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ
−２００シリカゲル；溶離剤，クロロホルム：エタノー
ル＝２０：１）で精製すれば、油状の１−｛２−〔（２
−（ジメチルアミノ）メチル−４−チアゾリル〕メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１−メチルチオ−２−ニトロエ
テン０．８ｇ（収率５３％）を得る。
NMR(CDCl3)δ値： 2.36(6H,s,-CH3×2) 2.49(3H,s,-CH3) 2.63〜3.03(2H,m,＞CH2) 3.45〜3.84(2H,m,＞CH2) 3.81(2H,s,＞CH2) 3.92(2H,s,＞CH2) 6.67(1H,s,=CH-) 7.25(1H,s,チアゾール環Ｈ) 10.67(1H,bs,＞NH) (2)１−｛２−〔（２−（ジメチルアミノ）メチル−４
−チアゾリル〕メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−メチ
ルチオ−２−ニトロエテン０．８ｇおよびＤＬ−β−ヒ
ドロキシフエネチルアミン０．４ｇを参考例２と同様に
反応させて処理すれば、融点１００〜１０１℃を示すＮ
−｛２−〔〔２−（ジメチルアミノ）メチル−４−チア
ゾリル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−（β−ヒドロキ
シフエネチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
０．７ｇ（収率７０％）を得る。
参考例２２ (1)１−｛〔２−（tert−ブチル）ジメチルシリルオキ
シ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕アミノ｝−１
−メチルチオ−２−ニトロエテン３．８ｇを２−｛〔５
−〕ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニ
ル〕メチルチオ｝エチルアミン２．６ｇを参考例６−
(2)と同様に反応させ処理すれば、油状のＮ−〔２−（t
ert−ブチル）ジメチルシリルオキシ−２−（３−メチ
ルフエニル）エチル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチ
ルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチル
チオ〕エチル｝−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
４．６ｇ（収率８０％）を得る。
得られた化合物の物性（MNR）は、参考例７−(3)で得ら
れたものと一致した。
(2)(1)で得られたＮ−〔２−（tert−ブチル）ジメチル
シリルオキシ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕−
Ｎ′−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−
メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン４．５ｇを参考例７−
(4)と同様に反応させて処理すれば、融点８８〜８９℃
を示すＮ−｛２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル−４
−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′
−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニル）エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン３．１ｇ
（収率８６％）を得る。
参考例２３ ５−（３−メトキシフエニル）−２−ニトロメチリデン
オキサゾリジン２．４ｇを塩化メチレン２０ｍおよび
メタノール１０ｍに室温で溶解した後、窒素雰囲気下
に、メタノール５ｍに、５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−メルカプトメチル−４−メチルチオフエン２．
０ｇを溶解させた溶液を加える。ついで、この溶液に、
メタノール５ｍにエチレンイミン０．５ｇを溶解させ
た溶液を同温度で、１０分間を要して滴下した後、５時
間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラム
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２００シリカゲ
ル；溶離剤，クロロホルム：メタノール＝３０：１）で
精製すれば、油状のＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミ
ノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕
エチル｝−Ｎ′−〔２−（３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン４．０ｇ（収率８３．５％）を得る。
得られた化合物の物性は、参考例２で得られたものと一
致した。同様にして、つぎの化合物を得る。
Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
（β−ヒドロキシフエネチル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−３−メチルフエニル）エチル〕
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−ブロモフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５（ジメチルアミノ）メチル
−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−
〔２−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ′−｛２−〔〔５−〕ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン これらの化合物の物性は、参考例２で得られたものと一
致した。
参考例２４ 参考例２で得られた融点８８〜８９℃を示すＮ−｛２−
〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−
チエニル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロ
キシ−２−（３−メチルフエニル）エチル〕−２−ニト
ロ−１，１−エテンジアミン１ｇをジイソプロピルエー
テル１２ｍおよびゼンベン３ｍの混合液に添加し、
７０℃で２時間懸濁攪拌したのち、さらに室温で２時間
攪拌し、結晶を取すれば、融点１１７．５〜１１８．
０℃を示すＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチオ〕エチル｝
−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メチルフエニ
ル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン１
ｇを得る。
このもののNMRは参考例２で得られた化合物のそれと一
致した。また、このもののＸ線回析データは次のとおり
である。
参考例２５ Ｎ−｛２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−４−メ
チル−２−チエニル〕メチルチオ｝エチルアミン６．０
ｇおよび５−（３−メチルフエニル）−２−ニトロメチ
レンオキサゾリジン６．５ｇをメタノール９ｍに溶解
させ、室温で１２時間反応させる。反応終了後、反応混
合物に酢酸エチル７０ｍを加え、水３５ｍ、０．５
Ｎ−水酸化カリウム水溶液３０ｍで２回および飽和食
塩水２０ｍでそれぞれ洗浄する。ついで、この酢酸エ
チル溶液に参考例２４で得られたＮ−｛２−〔〔５−
（ジメチルアミノ）メチル−４−メチル−２−チエニ
ル〕メチルチオ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−
２−（３−メチルフエニル）エチル〕−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミンの結晶を少量添加し、室温で１
２時間で攪拌後、析出晶を取すれば、融点１１７．５
〜１１８．０℃を示すＮ−｛２−〔〔５−（ジメチルア
ミノ）メチル−４−メチル−２−チエニル〕メチルチ
オ〕エチル｝−Ｎ′−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メ
チルフエニル）エチル〕−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン１０．５ｇ（収率９２％）を得る。
このもののNMRおよびＸ線回析データは参考例２４で得
られたものと一致した。
実施例１． 上記配合割合で、常法により錠剤を調製した。
実施例２． 上記配合割合で、常法によりカプセル剤を調製した。
実施例３． 実施例１および２と同様に常法により薬剤番号２９およ
び３２の錠剤またはカプセル剤を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 213/36 233/64 １０４ 277/24 277/28 277/48 295/08 Ｚ 307/38 333/20 405/12 ２１３ 7602−4Ｃ 407/12 ３０７ 7602−4Ｃ 409/12 ３０７ 7602−4Ｃ (72)発明者 草柳 賀一 富山県富山市下赤江２―２ 市営住宅５― 202 (72)発明者 四辻 美奈子 富山県射水郡小杉町上野30 (72)発明者 橋場 和彦 富山県東砺波郡井波町井波3083 (72)発明者 棚田 貴久子 富山県高岡市大手町８―33 (56)参考文献 特開 昭59−88458（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール、
    フリル、チエニルまたはチアゾリル基を、Ｒ２は、置換
    基を有していてもよいフェニル、フリル、チエニル、ピ
    リジルまたはインダニル基を、ｐは、0,1,2または３
    を、Ｘは、酸素または硫黄原子を、ｑは、2,3または４
    を、Ｚは、酸素もしくは硫黄原子または式ＮＲ４（式
    中、Ｒ４は、水素原子またはシアノ、ヒドロキシル、ニ
    トロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、置換基を有
    していてもよいアシル、置換基を有していてもよいアリ
    ール、カルバモイル、スルファモイル、アルコキシカル
    ボニル、アルキルスルホニル、置換基を有していてもよ
    いアリールスルホニル、置換基を有していてもよいアリ
    ールオキシ、置換基を有していてもよいアシルアミノ、
    アルコキシカルボニルアミノもしくはカルボキシアルキ
    ルアミノ基を示す。）もしくは式ＣＨＲ５（式中、Ｒ５
    は、ニトロ、置換基を有していてもよいアシル、置換基
    を有していてもよいアリール、アルキルスルホニルまた
    は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を示
    す。）で表わされる基を、Ｙは、メチレン基を、Ｒ
    ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示す。」 で表わされるアミン誘導体またはその塩を含有する抗潰
    瘍剤。
JP58205925A 1982-11-12 1983-11-04 アミン誘導体またはその塩を含有する抗潰瘍剤 Expired - Lifetime JPH0660096B2 (ja)

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