DE3330053A1 - Retinoprotektor zur behandlung von inneren augenblutungen, myopischen, chorioretinalen dystrophien, erblichen netzhautdystrophien, -verbrennungen und zur vorbeugung vor verletzungen bei laserkoagulation - Google Patents
Retinoprotektor zur behandlung von inneren augenblutungen, myopischen, chorioretinalen dystrophien, erblichen netzhautdystrophien, -verbrennungen und zur vorbeugung vor verletzungen bei laserkoagulationInfo
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Description
RETINOPROTEKTOR ZUR BEHANDLUNG VON INNEREN AUGENBLUTUNGEN,
MYOPISCHEN, CHORIORETINALEN DYSTROPHIEN, ERBLICHEN NETZHAUTDYSTROPHIEN,
-VERBRENNUNGEN UND ZUR VORBEUGUNG VOR VERLETZUNGEN BEI LASERKOAGULATION
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet
der Medizin,insbesondere auf ein neues Arzneimittel,
und zwar ein Eetinoprotektor zur Behandlung von inneren
Augenblutungen, myopischen, chorioretinalen Dystrophien,
erblichen Netzhautdystrophien, -Verbrennungen und zur Vorbeugung
vor Verletzungen bei Laserkoagulation.
Zur Zeit ist ganze Reihe von Präparaten bekannt, die
das Zurückgehen von massiven, r.ezidivierenden Blutergüssen
beschleunigen, und zwar Präparate wie Fibrinolysin Uro-, Streptokinase, Dizynonum(Aethamsylatum), Doxium und anderes.
Die zur Zeit in den opthalmologischen Kliniken zur Benutzung
vorliegenden antihämorrhagisehen Mittel werden nur
durch entweder, angiotrope Präparate wie Doxium, die das Mikrozirkulationssystem
des Auges stabilisieren können, oder hämostatische Mittel wie Dizynonum, die zum Vorbeugen der
kapillaren Blutung in gespannten Fällen zur Benutzung kommen, oder die rheologischen Eigenschaften des Blutes verbessernde
Präparate wie Trentalum, die bei posthämorrhagischen
Veränderungen in der Netzhaut ihre Anwendung finden, oder Präparate wie Streptodekase, Heparin vertreten, deren
Wirkung ausschließlich auf Thrombuszurückgehen gerichtet
ist.
Jedoch besitzt keines der bisher bekannten Präparate
eine kombinierte Wirkung, die erstens die Stabilisation der Mikroblutgefäße im Auge, der Membranstrukturen in der .
Gefäßwand begünstigen kann, zweitens das gerinnungshemmende
und fibrinolytische System des Blutes, drittens die infDl-
^O ge der Aktivierung der Reaktionen der Freiradikal02ydation
von Lipoiden sowohl unter Dunkelverhältnissen als auch besonders unter der Einwirkung des Liohtes zustandekommenden
distruktiven Vorgänge beeinflußt, d.h. den ganzen pathogenetischen,
bei Hämorrhagien unter fortschreitendem Verlauf
befindlichen Ereignissenkomplex möglichst voll umfaßt.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues, weniggiftiges, einen Eigenschaftenkomplex der antihämorrhagisohen
Wirkung wie Stabilisierung der Membranstrukturen,
Schutz der Membranstrukturen gegen die Aktivierung der Freirad ikaloxydierung, die bei Hämorrhagien
und anderen Pathalogien auftreten, aufweisendes Arzneimittel zu entwickeln, das befähigt ist,die Desaggregation der
Formelemente des Blutes hervorzurufen,die Sauerstoffverwertung
in der Netzhaut zu normalisieren und die Permeabilität
der Kapillaren zu vermindern. ;.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel stellt ein neues und in der Literatur nicht beschriebenes Mittel dar. Der
erf inäunggemäße Retinoprotektor zur Behandlung der inneren
Augenblutungen, myopischen, ohorioretinalen und erbliehen
Netzhautdystrophißn, -Verbrennungen und zur Vorbeugung vor Verletzungen bei Laserkoagulation, der einen
Wirkstoff und pharmazeutisches Verdünnungsmittel einschließt,
enthält als Wirkstoff erf indungs gemäß 2- Äthyl - 6 - methyl - 3-oxypyridinhydrochlorid folgender Formel
/V-vC " HC1#
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form
von Injektions- und Tropfenlösungen mit einem Gehalt an
Wirkstoff von 1 Gew.%·
Als pharmazeutisches Verdünnungsmittel wird distilliertes
Wasser zur Injektionslösungen vorzugsweise angewandt.
Das erf indungs gemäß e Arzneimittel, bedingt als A'moxypin
genannt, wird als Behandlungsmittel bei folgenden Erkrankungen empfohlen.
1. Trockenstadium der ohorioretinalen Mitteldystrophie
(erwartet wird eine Steigerung von Visus).
2. Exsudativ-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen
Mitteldystrophie (erwartet wird teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien, Verminderung des Spaltungsflecks des
Neuroepithels, Steigerung von Visus).
3· Postthrombotische Hämorrhagien der Netzhaut und Lipoidenablagerungen
im Mittelteil des Augengrundes (erwartet werden das Zurückgehen von Hämorrhagien, Verkleinerung von
333
Lipoiden, Steigerung von Visas), vorscharfes Stadium von Thrombosen der Mittelader der Netzhaut und deren Abzweigungen
in 1,5 Monaten und darüber nach der Gefäßkatastrophe.
4. Myopische, chorioretinale Dystrophien in trookenem,
hämorrhag is ehern Stadium und auch als Fuchsfleok( erwartet
werden das Zurückgehen von Hämorrhagien und die Steigerung
von Visua) .
5. Hämophthalmus unterschiedlicher Gafäßgenesis,
unterschiedlicher Dauer, ausschließlich.diabetischer (er-
—10 wartert werden ein teilweises Zurückgehen von Hämophthalmus
und auch Steigerung von visus). · "
6.Sonnenverbrennungen der Netzhaut, dia bei der Arbeit
mit den technischen Laseranlagen auftretenden Netzhautverbrennungen
(erwartet werden das Zurückgehen der Hämorrhagien,eine
Verkleinerung der hämorrhag is chen und exsudativen
Aktivität, Verminderung von Skotom und Steigerung
von Visu3).
7. Mittlers, tapetoratinale Abiotrophien.
8. Vitreochorioretinale Dystrophien.
9· Vorbeugung den Verletzungen bei der Laserkoagulati-
011 · ^inen
Das erfindungsgemäßa Arzneimittel stelltäRetinoprotaktor
dar und schützt dia Netzhaut vor der νerletztenden Einwirkung
eines Stresses, dam Lioht hohar Intensität, Hyperosie,
und. inneren Auge nhämorrhag Jen« Bs normalisiert dia
Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut, begünstigt eine
Steigerung des Gehaltes an zyklischen Nukleotiden in
θ ine der Netzhaut und in den anderen Geweben, verkleinerung der
Permeabilität von Kapillaren, führt zu einer Desaggregation
von Thrombozytan und Herabsetzung von Viskosität des Blutes,
bremst den Übergang des Fibrinmonomeras zu dem -polymer
sowie den Sntwicklungsvorgang von Thrombin ab und verstärkt
die fibrinolytiache Aktivität des Blutes, aas ein
Zurückgehen von inneren Augenblutergüssen begünstigt.
Der arfindungsgemäße Retinoprotektor ist an Tieren und
in Kliniken an Menschen experimentell untersucht worden.
Es vmrde ebenfalls eine ν ar gle ichsmäßige Untersuchung der
heilenden Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und ^ «>{
BAD ORIGINAL
Heparins mit Dexason am Zurückgehen der inneren Auganblutergüsse
durchgeführt.
Dia inneren Augenblutergüsse wurden bei Kaninchen mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate
wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbundel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW, und einer
Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen
Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten. Die vergleichsmäßige
Untersuchung der therapeutischen Wirkung das erfindungsge-
lO'1 mäßen Arzneimittels und Heparins mit Dexason wurde an 10
Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 2,5 bis 3»O kg durchgeführt. Die Gruppen zählten je 5 Tiere
bzw. je 10 Augen.
Die Behandlung der Tiere begann gleich nach der Entwicklung der Blutung im Augengrund. Das erfindungsgemäße
Arzneimittel wurde in Dosen von 0,5 ml als eine l%ige Lösung
während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. . Das Heparin mit Dexaaon, 750 Einh. Heparin und 20 mg Dexason
in einer Spritze, wurde während 15 Tage retrobulbär, jaden Tag einmal eingeführt.
Hach 5 Tagen von dem Beginn der Blutung ab sind die Blutergüsse an den mit dem erfindungagemäßen Arzneimittel
behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen, während die Blutergüsse an den durch das Heparin mit Dexason
behandelten Tieren praktisch mit denselben Abmessungen im Augengrund zu vermerken waren.
Bis zum 14. Tag sind die Blutergüsse an den mit dem erfindungsgemäßen
Arzneimittel behandelten Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das Heparin mit Dexason
behandelten Tieren im Augengrund immernoch wesentliche, mit deutlich aber hervortretender Tendenz zu deren Zurückgehen
verbleibende Blutergüsse zu vermerken sind. Ein vollkommenes Zurückgehender inneren Augänhämorrhagien, die
durch das Heparin mit Dexason behandelt worden sind, tritt 4K
nach 25 bis 30 Tagen auf. BAD ORIGINAL "Ά
Auf diese Weise kann der Schluß, gezogen werden,
daß das erfindungsgemäße Arzneimittel zum Unterschied
vom Heparin mit Dexason das Zurückgehen der inneren Augen-
hämorrhagien beschleunigt.
Es wurden auch vergleichende Untersuchungen der
heilenden Wirkung des erfindungsgemäßeη Arzneimittels und
Dizynonums andern Zurückgehen der inneren Augenblutergüsae
durchgeführt.
Die genannten inneren Augenblutergüsse wurden an ' Kaninohen mit Hilfe· von Laseranlagen hervorgerufen. Die
Koagulate wurden unter der Schiebe des Sehnerves mit einem Licht bund el mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer
Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen
50 bis 100 ^m erreichten. Diese vergleichende
Untersuchung des e rf indungsgemäßen Arzneimittels und Dizynonums
an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse wurde an 10 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gesamfcgewicht
2,5 bis 3,0 kg durchgeführt. Jede Gruppe zählte
5 Kaninchen "bzw. 10 Augen.
Die Behandlung der Tiere begann gleioh nach dem Zustandekommen
der Blutergüsse im Augengrund. Das erfindungsgemäße Arzneimittel wurde in einer Dosis von 0,5 ml als eine
l%ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal
eingeführt. Dizynonum wurde in einer Dosis von 0,5 ml als
12,5 %ige Lösung während 15 Tage retrobulbär, jeden Tag
einmal eingeführt.
5 Tagen nach der Entstehung der Blutergüsse sind die Hämorrhagien im Augengrund an den mit dem erfindungsgemäßen
Arzneimittel behandelten Tieren im wesentlichen zurückgegangen,
das ödem an den Koagulaten herum ist verschwunden, während an den mit dem. Präparat Dizynonum behandelten
Tieren die Blutergüsse im Augengrund in ihren Ab-
^O messungen des Flecks praktisch dieselben wie am ersteren Tag
nach Beginn der Blutung waren.
Am 14. Tag vom Beginn der Blutung ab sind Blutergüsse an den mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelten
Tieren vollkommen zurückgegangen, während an den durch das Präparat Dizynonum behandelten Tieren im Augengrund immernoch
wesentliche Hämorrhagien registriert werden, die erst nach Verlauf 3>0 bis 35 Tage zurücktreten.
BAD ORIGINAL Auf diese Weise kann der Schluß, aufgrund
der durchgeführten Versuche gezogen werden, daß das er- COP
Γ"7
findungsgemäße Arzneimittel zum Unterschied vom Dizynonum
eine ausgeprägte Pähigkeit besitzt, das Zurückgehen der inneren, duroh Laser modellierten Augenhämorrhagien
zu beschleunigen.
Es wurde eine vergleichende Untersuchung der therapeutischen
Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels und Streptodekase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse
durchgeführt.
Die. genannten inneren Augenhämorrhagien wurden an Kaninchen mit Hilfe von einem Laser* hervorgerufen. Die
Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer
von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 Lm erreichten. Die genannte Vergleichsversuche
des erfindungsgemäßen Arzneimittels und der
Streptodekase an dem Zurückgehen der inneren Augenblutergüsse
wurde an 10 Kaninchen der Chinohilla-Gattung mit einem •Gesamtgewicht von 2,0 bis 3»0 kg durchgeführt. In beiden
Gruppen waren ja 5 Tiere bzw. je 10 Augen vertreten.
^iQ Behandlung der Tiere begann unmittelbar nach der
Modellierung der Blutergüsse. Das erfindungsgemä wurde in einer Dosis von 0,5 ml als l%ige Lösung während
15 Tage retrobulbär, jeden Tag einmal eingeführt. Die Streptodekase wurde retrobulbär in einer Dosis von 0,5 ml
viermal, jedem 3· Tag, je 10000 Einh. in 1 ml eingeführt, beginnend vom Tag der Entstehung der Blutung ab.
Am 5· Tag von dem Beginn der .Blutung ab sind die Hämorrhagien
im Augengrund bei den mit dem erf indungsgemäße η Arzneimittel
behandelten Tieren beinahe zurückgegangen, während die Abmessungen der Blutergüsse bei den durch die Streptodekase
behandelten Tieren praktisch ihre anfängliche Größe beibehalten. Es muß jedoch beachtet werden, daß bei diesen
durch die Streptoäekase behandelten Tieren eine scharf ausgeprägte allergische Reaktion auf die Einführung des
Präparates zur Auswirkung kommt, die sich in Form eines erheblichen Ödems und einer Errötung von Lidern und Konjunktiva
ausdrückt. ^P
Bis zum 14. Tag von dem Augenblick der Blutung ab sind
die Blutergüsse bei den mit dem elfindungsgemäßen Arzneimittel
behandelten Tieren im Aagengrund vollkommen zurückgegangen.
Zu derselben Frist sind bei einer Tiergruppe, die durch die Streptodekase behandelt ist, im Augengrund noch
die zurückbleibenden erheblichen Hämorrhagien zu vermerken.
Auf diese Weise kann aufgrund der gewonnenen Angaben
der Schluß gezogen werden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel im Unterschied von der Streptodekase
das Zurückgehen der inneren Augenblutungen beschleunigt.
Die Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels bei den inneren, mit einem Laser hervorgerufenen Augenblutungen wurde an Gruppen von Versuchs- und Kontrolltieren
weiterverlängert.
Die inneren Augenhämorrhagien bei einem Kaninchen wurden
mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem
Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungszeit von 0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen
Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten. Der Augenhintergrund
wurde mit einem Retinophot aufgenommen. Die Behandlung der
Tiere mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurde in einer Dosis von 0,3 bis 0,5 ml der l%igen Präparatslösung vorgenommen,
die während 15 Tage, jeden Tag einmal hinter die Konjjmktiva
oder retrobulbär eingeführt wurde. Das ELektroretinogramm-ERG-wurde
auf einem tinte schreibend en Enzephalograph
mit Hilfe einer Linse mit der in diese eingebauten Elektrode und einer Stahlnadel als Indifferentelektrode
aufgezeichnet, die unter die Kopfhaut des Tieres gesteckt wurde. · Die Lichtstimulation wurde mit Hilfe
eines Blitzlichtes mit einer Leistung von 0,3 J und Dauer 50 Jia durchgeführt. Das Frührezept ionspotent ial und Oszillatorpotentiale
wurden vom Bildschirm des Oszillographs gleich auf einen Film aufgenommen. Der Licht stimulus wurde
durch eine Impulslampe angeregt. Die wirksame Energie des Blitzes erreiohte 180 J bei einer Blitzdauer von 350 ms.
Die Behandlung der Tiere (insgesamt 40 Tiere bzw. 80 Augen) mit dem erfindungsgemäßen Präparat begann gleich nach der
erfolgten laaerkoagulation- nach, dem Zustandekommen
der inneren Augenblutungen. Die Kontrolltiere wurden in zwei Gruppen unterteilt, von denen der ersteren Tiergruppe
(10 Tiere, 20 Augen) Placebo und der anderen. Gruppe (20 Tiere, 40 Augen) keine Injektion eingeführt
wurden.
Gleich nach der erfolgten Laserkoagulation und über Tag und Nacht wurden bei der Kontroll- und Ver-
f, suchsgruppe der Tiere im Augenhintergrund präretinale
und retinale Hämorrhagien im Bereich der Koagulate mit einer Prominenz der Blutergüsse in den Glaskörper beobachtet.
Diese Erscheinungen waren weniger bei den Tieren ausgedrückt, die das erfindungsgemasse Präparat
erhalten haben. In 7 Tagen nach Beginn der Blutungen gingen die Hämorrhagien im Augenhintergrund bei den
Tieren aus der Versuchs-(Behandlungsgruppe) im wesentliehen
zurück, an den Koagulaten herum sind die Odemerscheinungen verschwunden. Bei den Tieren der Kontrollgruppen
trat fast keine Verkleinerung der Abmessungen der Blutergüsse auf und das Blut drang in den Glaskörper
unter Bildung eines teilweisen Hämophthalmus bei einigen Tieren hindurch. Am 14.Tag vom Beginn des
Blutergusses ab gingen.die Blutungen bei den Tieren der Behandlungsgruppe vollkommen zurück, während in
25. den Kontrollgruppen am Augenhintergrund immer noch erhebliche
Hämorrhagien in der Netzhaut und teilweiser Hämophthalmus im Glaskörper bei einigen Tieren registriert
wurden. Die Blutungen der Tiere in den Kontrollgruppen sind.nur in 1,0 bis 1,5 Monaten vollkommen zurückgegangen.
Auf diese Weise weist das erfindungsgemasse Präparat
einen ausgeprägten therapeutischen Effekt bei Behandlung der inneren Augenblutergüsse auf.
Zur Schätzung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Hämorrhagien sind elektrophysiologi-
sehe Untersuchungen an der nicht behandelten Kontroll-
und mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelten
Versuchsgruppe der Tiere vorgenommen worden.
Die Ergebnisse der durchgeführten, elektrophysiologischen Untersuchungen in Form von einem Elektroretinogramm
sind in Pig. 1 und 2 dargestellt, in welchen auf der Ordinatenachse das Ausschlagsverhalten der Welle
"a" (Fig. 1) und "b" (Fig. 2) in %-Werten in bezug auf
die Ausgangsgrösse des Elektroretinogramms gemessen sind. Auf der Abszisse ist die Zeitdauer nach der
Entwicklung der Blutungen, in dem ersteren Punkt 60 min
und weiter täglich bis auf 14 Tage gemessen. In den genannten Fig. 1 und 2 stellt die Kurve mit dem Bezugszeichen
1 die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen und die Kurven mit dem Bezugszeichen 2 die Ergebnisse
der Versuchsuntersuchungen unter Anwendung des erfindungsgemässen Präparats dar.
Die elektrophysiologischen Untersuchungsergebnisse
haben bestätigt, dass bei den Tieren, an welchen die Behandlung mit dem erfindungsgemässen
Präparat nicht durchgeführt worden ist, die Kurven 1
in Fig. 1, 2, das Elektroretinogramm (ERG) stark
unterdrückt wird. Die Wiederherstellung der "a"- und
"b"- und "b"- ERG-Wellen kommt bei den mit dem erfindungsgemässen
Präparat behandelten Tieren (Kurven in Fig. 1, 2) schon zum 10". bis 15. Tag zustande,
während bei den keiner Behandlung unterzogenen Tieren zu derselben Frist die Ausschlagswerte der "a"-
und "b"-ERG-WeIlen entsprechenderweise 37% und 42%
der Kontrollwerte erreichten. Die V/iederhersteilung
des ERG's verlief bei den mit dem erfindungsgemässen Präparat nicht injektierten Tieren viel langsamer
im· Vergleich mit dem ERG der behandelten Tiere,
und eine völlige Wiederherstellung der elektrischen Aktivität der Netzhaut kam nur zu 1,5 bis 2 Monaten
zustande.
Das Prührezeptionspotential (R2RRP) bei den
nicht behandelten Tieren (Pig. 3A, 1) änderte sich
auch sehr stark, so dass dessen Ausschlag in 7 Tagen vom Beginn der Blutung ab nur 60% des normalen
Wertes erreichte» während die Grosse des RgRRP's
bei den mit dem erfindungsgemässen Präparat behandelten Kaninchen (Pig. 3A,2) zu derselben Frist
zur Ausgangshöhe bereits vollkommen zurückkehrte.
Die Werte der Oscillatorpotentiale erreichten bei den behandelten Tieren am 7. Tag ebenfalls ihre
Kontrollhöhe (Pig. 3B,2), während bei den nicht geheilten Tieren das Ausschlagsverhalten (Pig. 3B, 1)
dieser.Potentiale nur 60 bis 70% des Kontrollwertes betrug. In Pig. 3A, B ist die Marke des Lichtreizes
unter dem Bezugszeichen 3 dargestellt.
Auf diese Weise schützt das erfindungsgemässe Präparat die funktioneile Aktivität und Biopotentiale
der Hetzhaut gegen infolge der Entwicklung der inneren Augenblutungen entstehende Störungen.
Das erfindungsgemässe Arzneimittel ermöglicht es, nicht nur das Zurückgehen der rezidivierenden,
inneren Augenblutergüsse zu beschleunigen, sondern es stellt noch ein Schutzmittel dar, das die inneren
Augenhäute gegen neueinsetzende Blutergüsse schützt. .
Die Schutzeigenschaften des erfindungsgemässen Arzneimittels während der Nachoperationsperiode
und nach der Laserkoagulation sind ebenfalls experimentell an Tieren untersucht worden.
.- Dabei wurde die Laserkoagulation mit Hilfe eines Argon- und Kryptonlasers durchgeführt. Die
Koagulate wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 400 mW
und einer Belichtungsdauer von 0,1 bis 0,2 ms aufgetragen, dessen Abmessungen 200 jam erreichten. Der
■ Augenhintergrund wurde an Tieren mit einem Retinophot
aufgenommen. Die Anzahl der Tiere in der Ver-Buchs- und Kontrollgruppe erreichte.die Zahl 60,
120 Augen, 60 Augen in jeder Gruppe.
Die Prophylaxe einen Tag und Nacht und unmittelbar eine Stunde vor der Laserkoagulation sowie
die Behandlung der Tiere wurden mit dem erfindungsgemässen Präparat in einer Dosis von 0,5 ml einer
l%igen Präparatslösung während 10-15 Tage retrobulbär,
jeden Tag einmal durchgeführt.
Gleich nach der durchgeführten Laserkoagulation und- am 1. Tag sind die Odemerscheinungen im
Bereich der Koagulate am Augenhintergrund sowohl in der nicht behandelten Kontroll-, als auch in der
behandelten Versuchsgruppe der Tiere festgestellt, wobei diese Odemerscheinungen bei den Tieren im
wesentlichen stärker ausgeprägt werden, bei denen keine Prophylaxe mit dem Präparat durchgeführt worden
ist. Bei den Tieren, denen das erfindungsgemässe Präparat noch vor der Laserkoagulation injektiert
worden war, war es nur schwer gelungen, die Blutergüsse am Augenhintergrund hervorzurufen. Über einen
Tag nach der Koagulation wurden keine Pigmentierungen der Koagulate sowohl in der Kontroll- als auch
in der Versuchsgruppe der Tiere festgestellt.
Die nachfolgenden ophthalmoskopischen Beobachtungen an allen Kontrolltieren haben gezeigt, dass
das Odem an den Koagulaten herum nicht früher als in 7 Tagen nach der Koagulation verschwindet. Hiernach
beginnt ein Pigmentierungsνorgang der Koagulate. Die
Angaben der ophhalmoskopischen Kontrolle lassen bestätigen, dass das Verschwinden der Erscheinungen
der Thermalverletzungen der Netzhaut bei den mit dem
erfindungsgemäßen Präparat "behandelten Tieren nur in 7 bis
a Tagen nach der Laserkoagulation auftritt.
Die Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei
der Laserkoagulation begünstigt eine wesentliche Besohleunigung
der Reparationsvorgänge in der Netzhaut, die bei der Lasertherapie entstehen. Die ophthalmoskopisehen Beobachtungen
der Tiergruppe unter prophylaktischer Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat haben gezeigt, daß die
Ödemmerkmale im Bereioh der KoagulateTzum 3. Tag vollkommen
verschwinden, und zu derselben Frist beginnt eine merkliche Pigment ie rung der Koagulate selbst. Nach den Ergebnissen
der ophthalmoskopischen Untersuchungen kann der Schluß gezogen werden, daß bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat
behandelten Tieren die Pigmentierung der Koagulate in der Netzhaut zum *>· bis 5· Tag und in der Kontrolltiersgruppe
zum 7· bis 8· Tag nach der Laserkoagulation vollkommen endet.
Zur Untersuchung der funktioneilen Aktivität der Netzhaut
bei L as er koagulation wurden elektrophysiologisohe Überprüfungen
der nicht injektierten Kontroll- und Versuchs gruppe von Tieren mit der prophylaktischen Behandlung vorgenommen.
Die Ergebnisse dieser elektrophysiologisohen Überprüfungen
in ERG-Form sind in Fig. 4 dargestellt, in der auf der Ordinatenaohse das Ausschlagsverhalten der "a"- und
"bM- Wellen in juul aufgetragen werden. Auf der Abszisse
ist die Zeitdauer naoh der Entstehung der Blutergüsse mit dem ersteren Punkt als 60 min und weiter je Tag bis auf 14
Tage gemessen.
Die Angaben der elektrophysiologisohen Überprüfungen aus Fig. 4 ergeben, daß bei den Tieren, bei denen die Prophylaxe
und Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt
worden sind, die Rückkehr der "a"- und "b"- Wellen
mit dem Bezugszeichen II im ERG zu der Anfangshöhe zum 10.bis 15· Tag vollkommen erfolgt. Zu dieser Frist erreichten
die Aussohlagwerte der "a"~ und "b"-Wellen mit dem
Bezugszeichen I im EEG bei den mit dem erfindungsgemäßen Präparat nicht injektierten Tieren nur 60% der Kontrollgröße
.
Es muß vermerkt werden, daß die Wiederherstellung des
ERGs bei den. mit dem erfindungsgemaßen Präparat nicht injektierten
Tieren viel langsamer im Vergleich zu den
Tieren verlief, bei denen die Prophylaxe und Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführt worden war.
Die vollkommene Wiederherstellung der ERG-Wellen bei den
Tieren der Kontrollgruppe ohne erfindungagemäßes Präparat
kam nur nach 1,5 bis 2 Monaten zustande.
Auf diese Weise besitzt das erfindungsgemäße Präparat ·
eine Schutzwirkung bei der Laserkoagulation und verhütet
die Netzhaut vor Blutergüssen, begünstigt die Erhaltung
der f unktionellen Aktivität der Netzhauffaie Beschleunigung
der Re gene rat ions vorgänge in der Netzhaut bei der Laserkoagulation.
Eine Untersuchung der heilenden Wirkung des erfindungs-
^5 gemäßen Präparates bei Laserverbrennungen der Netzhaut
war auch von Interesse und ist durchgeführt worden.
Die genannten experimentellen Untersuchungen wurden,
an 20 Kaninchen der Chinchilla-Gattung mit einem Gewicht von 3 bis 3»5 kg vorgenommen. Die Laserverbrennungen wurden
durch einen Argonlaser hervorgerufen. Diese Verbrennungen
im-Auganhintergrund dar Tiere kamen unter der Scheibe des
Sehnerves. Dabei erreichte die Leistung des Laserlioht bund eis 600 mW und dessen Größe 500 /U^, während
die Belichtungszeit O5I bis 0,2 a dauerte. Die Kontrol-Ie
der Vorgangsdynamik wurde durch die gerade und rückgängige
Ophthalmoskopie und duroh Photoregistrierung im Rhetinophot
durchgeführt. Die Tiere in der Eontrollgruppe waren keiner
Behandlung ausgesetzt. Die Tiere der Versuchsgruppe wurden durch das erfindungsgemäße Präparat in einer Dosis von 0,5 ml
^O einer l%igen Lösung während 7 Tage retrobulbär behandelt,
im Angriffsaugenblick der verletzenden Wirkung an der Netzhaut
des Auges der Tiare beginnend. Gleich nach dem Beginn
der Verbrennungen an der Netzhaut wurden iai Augenhintergrund
der Tiere der Kontroll- und Versuchs gruppe im.
Bareich der Verletzungen ausgeprägte Merkmale des Odems
stellenweise mit geringen Blutungen vermerkt. Am hinter dem
Verbrennungsbeginn nächsten Tag war eine wesentliche Verkleinerung
der exsudativen Aktivität bei Tieren der Versuchs-
BAD ORIGINAL ^
gruppe bestätigt, die zum 3 bis 5° Tag vollkommen verschwand,
und an Verbrennungsstelle dar Netzhaut bildete sich zu dem 5. bis 7. Tag eine pigmantierte Narbe heraus.·
Bei den Tieren der nicht behandelten Kontrollgruppe wurden am 1. bis 3. Tag die Ödemmerkmale und geringen Blutungen
auf ophthalmoskop is ehe m Wege registriert. Am 5. Tag verkleinerte sich das ödem stellenweise zum Teil und die
teilweise Pigmentierung der Koagulate begann. Die vollkommene Pigmentierung der Koagulate endete bei den nicht behandelten
Tieren der Kontrollgruppe im Durchschnitt zum 14. Tag.
Auf diese Weise kann es zum Schluß bestätigt werden, daß das erfindungsgemäße Präparat ein wirksameres therapeutisches
Mittel zur Behandlung der Laserverbrennungen an der Netzhaut darstellt.
Weiterhin ist eine Untersuchung der Hämodynamik im Auge
durch ein Verfahren zur Eheoophthalmografie bei mit- Hilfe
von Laser hervorgerufenen, inneren Augenblutergüssen vorgenommen
worden.
Die inneren Augenhämorrhagian bei Kaninchen erfolgte
ffl^t Hilfe eines Lasers. Die Koagulate
wurden unter der Scheibe des Sehnerves mit einem Lichtbündel mit einer Leistung von 200 bis 400 mW und einer Belichtungsdauer
von 0,1 bis 052 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 JAm erreichten. Der Augenhintergrund des
Tieres wurde durch ein Hetinophot aufgenommen. Die Behandlung der Tiere wurde in einer Dosis von 0,5 ml der l%igen Lösung
des erfindungsgemäßen Präparats vom Anfang der Blutungen an
während äer ganzen Kur von 15 Injektionen retrobulbär, jeden
Tag einmal durchgeführt. Eheoophthalmografiert wurde nach
dem Verfahren von Kanzelssohn L.A. mit Hilfe eines Vorsatzgerätes
an dem Encephalograph. Der rhe ο graph is ehe Beiwert
errechnet sich aus der Gleichung
ρ _ A s BW * 10Q0 , BADORIGJNAL
worin A die Amplitude der Pulswellen in mm, E^, Sichimpuls -ST
in Ohm, E W-iderstand zwischen den Elektroden, Ausgleichs-4 ^
widerstand in Ohm und E^ Eichimpuls in mm bedeuten.
Aus der Analyse der erhaltenen Werte in der Tabelle 1
."ie - 333QQ53
folgt, daß infolge der Entwicklung der inneren Augenblutergüsse
sich die Amplitude das Eheoophthalmograroma im wesentlichen
verkleinert, und zwar bereits in einer Stunde nach der Beginn der Blutungen beträgt die Größe des rheografischen
Beiwerts Eq nur 50% <3es Kontrollniveaus. Dieser
Abfall.,am ,Eheoophthalmogramm ist ausreichend beständig
und selqst
to
|nach 14 'ragen von Beginn der Blutungen ab ändert sioh die
Größe des rheografisohen Beiroerts R0 nicht. Der Vorgang einer
langsameren Wiederherstellung dar Hämodynamik. der Gefäßbahn.
in den Augen von Kaninchen beginnt nach Beendigung der Zweiwochenperiode .' nach der Entstehung der Blutung und
zum 30· Tag beträgt die Größe des rheografisohen Beiwerts
En bereits 56% des Kontrollniveaus· Eine vollkommene Wiederherstellung
des Eheoophthalmogramms beginnt in 1 bis 1,5
Monaten nach dem Anfang der Blutung. Die Untersuchungsergebnisse
sind in der Tabelle 1 angeführt.
Veränderung des rheografischen Baiwerts bei Entwicklung der
inneren Augenblutergüsse durch Laser hervorgerufen
20 | Lfd. Nr. |
rheografiseher Be wert |
RG | des rhe | i- Anzahl suche, |
20 | der Ver- Kontroll- n niveau |
1 | 2 | nach 24 St |
3 | 4 | |||
1 | Die Größe | 6 | ograf ischeE | ^ ,39t 0,26 ' |
|||
25 | nach 1 St |
2,59 ± 0,42 |
nach 3 Tagen |
Tabelle I (Forts.) | |||
5 | 7 | L Beiwertes in % | |||||
Lfd." Nr. |
2,19 ± 0,31 |
2,63+ 0,36 |
nach nach nach 7 Tagen 14 Tagen 30 Tagen |
||||
30 | 1 | 8 9 10 | |||||
1 | 2,24+ 2,17+ 2,46 + 0,17 0,24 0,38 |
||||||
Ea wurde die heilende Wirkung einer l%igen Lösung des
SAD ORIGINAL
3^Λ Π R F 15I
330053
erfindungsgemäßen Präparates mit einer l%igen Lösung des
Vitamins B^- auf das Zurückgehen der durch Laaereingriff
zustandakoramenden, inneren Augenblutergüsse Vergleichs- .
mäßig erlarnt. Solange das Vitamin B6 eine Strukturähnlichkeit
des erfindungsgemäßen Präparates darstellt, war der Vergleich ihrer therapeutischen Auswirkungen zweckmäßig.
Die Behandlung von zwei Gruppen von Tieren wurde mit einer l%igen Lösung des erfindungagemäßen Präparats in einer
Dosis von 0,5 ml und mit Vitamin Bg (als eine l%ige
Lösung in einer Dosis von 0,6 ml) vom Tag der Entwicklung der Blutungen an, einmal pro Tag täglich während der ganzen
Kur (15 Injektionen) retrobulbär durchgeführt. Die Kontrollgruppe bestand aus Tieren, denen Plaoebopräparat (0,5 ml
Nr. 15) eingeführt wurde. Die bei diesen Untersuchungen
erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angeführt.
Die Feststellung der Hämodynamik der Gefäßbahn der Augen
an Untersuchungstieren hat auch gezeigt, daß die Parameter
des Rheoophthalmogramms der mit Vitamin Bg behandelten Tiere
sich statistisch in zuverlässiger Weise von den rheografisehen
Werten sowohl der nicht insektierten Gruppe von Tieren
als auch der Gruppe von Tiaren,denen Placebo eingeführt
worden ist in nichts unterscheiden.
Nach" den Ergebnissen der ophthalmoskop!sehen Kontrolle bewirkt
die Behandlung der Tiere mit dem Vitamin Bg keine Beschleunigung
des Zurückgehens der inneren Augenblutungen.Die
Blutungen bei dieser Tiersgruppe gehen genauso wie bei der . Kontrollgruppe nur zum 30. bis 45. Tag zurück. BAD ORIGINAL
Durch Behandlung mit dem erf indungsgemäßen Präparat
gehen die inneren Augenblutungen im Vergleich zu den Kontrolltier en wesentlich schneller zurück. Am 7. Tag beispielsweise
von Anfang der Blutung an,gingen die Blutergüsse am Augenhintargrund bei den mit dem erfindungsgemäßen
Präparat behandelten Tieren im wesentlichen zurück und verschwanden zum 14. Tag praktisch vollkommen, während bei den
mit keinen Injektionen und Placebo behandelten Kontrollgruppen sowie bei der durch Vitamin Bg behandelten Gruppe
von Tieren'die Blutungen in der Netzhaut und im Glaskörper
noch bedeutend groß bleiben. /
Dia Veränderung der rheografischen Kennziffern bei
der Gruppe von mit dem erfindungsgemäßen Präparat behandelten
Tieren arreioht nach 24 Stunden von Beginn der Blutung ab 82% des Ausgangsniveaus, während bei der Kontrollgruppe
und mit dem Vitamin Bg behandelten Tiergruppe " diese Kennzahlen herabgesetzt sind, und zwar der rheograf
iso'he Beiwert R0 erreicht nur 59% bzw. 61% des anfänglichen
Kontrollwertes. Die Wiederherstellung des Rheoophthalmogramms der mit dem erfindungsgemäßen Präparat
behandelten Tiersgruppe tritt zum 3» bis ?. Tag auf, während
bei den Kontrollgruppen und der durch Vitamin Bg behandelten
Gruppe von Tieren die Rheogrammwiederherstellung nur
zum 1. bis 1,5 Monaten vom Anfang der Blutung ab zustandekommt.
3_5 Auf diese Weise haben die durchgeführten, experimentellen
Untersuchungen gezeigt, daß bei den inneren Augenblutungen die Hämodynamik des Auges gestört wird. Zum Unterschied
mit dem Vitamin B^ weist das erfindungsgemäße Präparat
eine Fähigkeit auf, das Zurückgehen der inneren Augenblutungen
zu beschleunigen und somit die Hämodynamik im Auge wiederherzustellen.
Weitere Untersuchungen haben sich auf die Einwirkung des erfindungsgemäßan Präparats auf Oxygenation und Biopotentiale
der Netzhaut des .Augen bezogen.Die Erforschung von oxydiebenden
und bioelektrischen Vorgänge in der Netzhaut wurde mit Hilfe der Registrierung von Sauerstoffspannung
(Polarografie) und Biopotentialen (Elektroretinografie)
der Hetzhaut eines Kaninchens in einem chronischen Versuch durchgeführt. Dazu wurde eine T~förmige Elektrode einem
Durchmesser von 130 /im. in die Augenhäute des Kaninchens von
der Skleraseite mit einer Mikroschraube in der Äquatorumge- .^
bung eingeführt. Zwecks Kontrolle der Genauigkeit des Ein- σ Wachsens der Elektrode in die Netzhaut wurden histologische §
Untersuchungen an Augen vorgenommen, die nach der Beendigung des Versuchs bei den Experiment alt ieren einer Enuk- j£
Isation ausgesetzt worden waren.
Die experimentellen Ergebnisse sind als korrekt angesehen worden, wenn das histolopcische Bild im Augenschnitt
der Sklera und Gefäßhaut verlegt worden ist, in dar Netzhaut
endet, d»h. der Stirnteil der eingewaohsenen Elektrode
in Wirklichkeit mit der Netzhaut ohne Zerstörung ihrer
• Ganzheit in Kontakt gekommen ist.
Zur polarografisohen Untersuchungen wurde ein Platin-
- Eisen-Paar mit innerem galvanisohem Effekt verwendet, der
ein Potential der Sauerstoffhalbwelle mit einer Größe von
0,6 Y ergibt, bei welcher die Stärke des Diffusionsstromes
der Größe der Sauer st offaspa.Tvnn-ng proportional ist. Die Versuchswerte
wurden an einem ELektronenpolarograph aufgeschrieben.
Zur quantitativen Abschätzung des funktionellen Zustandes
der Netzhaut wurden Sauerstoffproben, kurzfristige, dosierte
SauerstoffInhalationen unter Normalverhältnissen während
30 s ausgenutzt.
Nach Ingaben des Polarogramms wurden folgende Parameter
errechnet: ' .
Latenzzeit 6, d. h. die Zeit zwischen dem Beginn der Zugabe des Sauerstoffs und dem Anfang
■ der Polarogrammsteigung;
Steigungshöha H, d. h. die. größte Steigung der polaro-
graphischen Kurve unter der Einwirkung - der Säuerstoffprobe;
Schnelligkeit dar Sauerstoffsverwertung durch Gewebe
. der Hetzhaut, d.h. Tangens des Neigungswinkels
-hg öl durch die Tangierende
am einwärts gehend an Zweig der polar ographisohen
Welle und Horizontale gebildet; Größe der Sauerstoffunverwertung h.nach der Einführung
des erfindungsgemäßen Präparats, die sich
als Verhältnis (h/H) 100% errechnen läßt, Das Polarogramm ist in Fig. 5 in schematis eher Darstellung
wiedergegeben. Im Unterteil des Polarogramms ist die Marke der Wirkung der Sauerstoffprobe O2 aufgetragen.
Das Elektroretinogramm (ERG)wurde an einem Enzephalograph
von einer in die Netzhaut eingewachsenen Elektrode und Indifferentelektrode- Stahlnadel - aufgezeichnet, die
unter die Haut des Kopfes des Tieres eingeleitet worden war.
COPY
Veränderung der Größe des riieοgraphisollen Beiwerts bei Behandlung
von inneren, mit einem hervorgerufenen Atigenblutungen
mit dem erfindungsgemäßen Präparat, Vitamin Bg and
Placebo
Lfd. | rheοgraphi | Anzahl | Kontroll | nach | nach |
Nr. | scher Bai- | der | niveau. | 1 | 24 |
wert Rq | Versuche, | St | St | ||
η |
1 | 2 | 3 | 4 | 4 | 2 | 5 | b | ,72+ |
1 | Be hand lung s- | 10 | 0 | ,47+ | 0 | ,25+ | 2 | ,51 |
gruppe des | ,34 | ,35 | 0 | |||||
Vitamins Bg | ||||||||
Behandlungsgrlippe
des erfindungsgemäßen
Präparats
15
4,44+ 0,17
2,44+ 0,32
3,64 + 0,48
3 Kontrollgr tippe
(Placebo)
(Placebo)
10
4,41+ 0,28
2,38+ 0,41
2,68+ 0,46
nach 3 Tagen |
nach 7 Tagen |
nach 14 Tagen |
Tabella 2 (Ports.) | |
Lf da Nr. |
7 | 8. | 9 | nach 30 Tagen |
1 | 2,55± 0,41 |
2,18+ 0,43 |
2,21+ 0,38 |
10 |
1 | 4,26+ 0,27 |
4,49+ 0,36 |
4,48+ 0,29 |
2,51+ 0,47 |
2 | 2,61+ 0,57' |
2,28+ 0,25 |
2,32+ 0,40 |
4,45+ 0,41 |
3 | '· 2,63+ 0,51 |
|||
"--"; : GOPY /
Die Liohtstimulation erfolgte durch S0n0da3h.es Impulssichtgerät,
dessen Leistung im Lichtblitz 0,3 J erreicht. Die Behandlung der Tiere mit dem erfindungsgemäßen Präparat begann
von dem nach der Laserkoagulation nächsten Tab ab in
einer Dosis von 0,63 mg/kg bei Veneninjektion und retrobulbär,
in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg aber bei Muskel injektion sowie in Form von Instillationen einer 0,2%igen Lösung
in den Konjunktivalsack.
Die Meßwerte der polarographisohen Untersuchungen an
den Kontrolltieren haben bestätigt, daß das erfindungsge-,
mäße Präparat die Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut abbremst, wobei .die Größe der Unverwertung des Sauerstoffs
nach dem Einleiten des erfindungsgemäßen Präparats
16% bis 42% erreichte (s. Tabelle 3). Die Latenzzeit und der Ausschlag des Polarogramms änderten sich beim größten Teil
der Versuche nur unwesentlich (s. Tabelle 3)· Die größte
Wirkung des. Präparats wurde in der 20. bis-30. Minute nach
dessen Einführung vermerkt. Der Einfluß des erfindungsgemäßen
Präparats endet gemäß den Erforschungsparametern in einer bzw. 1,5 Stunde naoh dessen Eingabe.
Die Meßwerte der elektroretinographischen Untersuchungen
sind in der Tabelle 4 angeführt. Daraus ist ersichtlich,
fünter dem Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats bereits
nach' 10 bis 20 Minuten die Amplitude der "aH- und "b"-Welle
im ERG statistisch zuverlässig zunahm, und zwar für die "a!1-Welie
von 28,2+4,8 ^V-bis auf 48,4+8,5^V (p<
0,01)(?0%) und für die lfbfl-Welle von 111+13,4 yUV bis auf 144+13,6 ^l
(p< 0,02)(30%).
Auf diese Weise lassen die Meßwerte des ERGs und der
Polarographie bestätigen, daß trotz der Abbremsung der
Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs in der Netzhaut unter der Einwirkung des erfindungsgemäßen Präparats die Ausschlaggrößen
der "aM- und Mbn- ERG-Welle zunehmen.
Der Gegenstand einer weiteren Untersuchung ear der Einfluß
des erfindungsgemäßen Präparats auf die Oxygenation der
Netzhaut unter'Verhältnissen einer Modellierung von inneren Augenblutergüsse. Diese inneren Augenblutergüsse wurden durch
ausgerichtete Bestrahlung der Retinalgefäße bei Untersuchungs
t.ieren mit Hilfe eines Argonlasers hervorgerufen. Die Koagu-
late wurden unter dar Scheibe des Sehnerves mit einem
Lichtbund el mit einer Leistung von 500 mW und einer Belichtungsdauer
0,1 bis 0,2 s aufgetragen, dessen Abmessungen 50 bis 100 ^m erreichten.
In Fig. 6 sind die Meßwerte dieser Untersuchungen und die Ergebnisse der Veränderung der Verwertung des Sauerstoffs
beim Einführen des erfindungsgemäßen Präparats dem gesunden
Kaninchen (1) und dem Kaninchen, (IX) mit den inneren, durch einer Argonlaser iniziierten Augenblutergüssen
wiedergegeben. Pig. 6 zeigt die originale Polarogramme,
wobei mit dem Bezugs zeichen Νγ·1 ein Polarogramm der Netzhaut
des Kaninchenauges vor der Einführung des Präparats, mit 2 ein Polarogramm in der 15. Minute nach der Einführung des
Präparats, mit 3 in dar 55· Minute nach .der Injektion, mit
4 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchens vor der Entstehung der Blutergüsse, mit 5 ein Polarogramm der Netzhaut
des Kaninchensauges nach einem Tag nach der Entwicklung der
Blutergüsse ohne Eingabe des erf indungs gemäß en Präparats,,-mit
6 ein Polarogramm der Netzhaut des Kaninchenauges nach der Entwicklung der Blutergüsse durch Einführung des Präparats
bezeichnet ist.
V7ie die Ergebnisse der durchgeführten Experimente gezeigt haben, bewirkt die Laserkoagulation eine Störung des
Verwertungsvorganges des Sauerstoffes durch die Netzhaut* In diesem Zusammenhang verkleinerte sich die Schnelligkeit
der Verwertung des Sauerstoffs am ersten Tag nach der erfolgten L as er koagulation von 1,0 bis auf 0,17, d. h. um das
6facha im Vergleich zu dem Kontrollwert, während die Größe der Unverwertung des Sauerstoffs dabei 70% erreichte. Am
2. bis 5· Tag nach der erfolgten Laserkoagulation wurde eine
Normalisierung der Verwertungsvorgänge des Sauerstoffs
durch die Netzhaut des Auges aufgezeichnet. Alle Meßwerte
sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt.
Das erfindungsgemäße Präparat übte auch in diesem Fall
eine positive Einwirkung aus, die sich in der Beschleunigung der V/iederhersteilungsvorgänge nach der L as er koagulation,
Normalisierung des Verwertungsvorganges des Sauerstoffs
auswirkte.
SAD ORIGINAL ^
330053
Beeinflussung der Schnelligkeit der Verwertung des Sauerstoffs
in der Netzhaut des Auges eines Kaninchens durch das erfindungsgemäße Präparat
Lfd. Nr. |
Präparat | Einfüh- rungsver- fahren |
Anzahl der Versu |
Schnelligkeit der Säuer st off verwertung in rel. Einh. |
Nach Einfüh ren über 10 bis 60 min |
Größe der Unverner- tung des Sauerstoffs |
und Dosis |
che, η |
Vor Ein führen |
6 | 8 | ||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 0,38+ 0,02 |
16+4,2 42,3+4,c |
1 | Das erfin- dungsge-. mäße Prä parat |
Veneninj. 0,6 mg/kg |
6 | O,93± 0,1 |
0,64+ 0,08 · |
|
2 | Das.erfin dungsge mäße Prä parat |
Veneninj. 2 bis 2,5 mg/kg |
5 | 0,88+ 0,09 |
Tabelle 3 (Ports.) | 1 |
Lfd Nr. |
.P | |||||
1 | 7 | |||||
1 2 |
£. 0,01 P o,oi |
|||||
Einfluß des erfindungsgemäßen Präparats auf ERG des
Kaninchens
Lfd. Präparat . Nr.
E inführ ungsverfahren und
Dosis
Anzahl der Versuche , η
Das erfindungsgemaße
Präparat
Muskelinj· 4-8 mg/kg
2 | Das erfin dungsgemäße Präparat |
Muskelinj. IO - 15 mg/kg |
ERG-Welle | Tabelle | dem | 4 | in^V | »b«, | in | 10-20 m |
"b", in ^ | Nach | 9 | ||||||||
Lfd | . Vor dem Einführen | 6 | 4 (Forts.) | 4+ > |
144, 13, |
o± 6 |
/(V P | |||
Nr. | 111,0+ 13,4 |
tV P | 3+ 3 |
163, 24, |
6± 4 |
10 | ||||
»a»,iii/<V | 146+ 19,7 |
7 | 0,2 | |||||||
1 | 5 | 0,01 | Einführen über | 0,6 | ||||||
1 | 28,2+ 4,8 |
0,02 | ERG-Welle | |||||||
2 | 37,8+ 1,9 |
»a», | ||||||||
8 | ||||||||||
48, | ||||||||||
53,
3, |
Beeinflussung der Sauerstoffdynamik in der Netzhaut des
Kaninchensauges bei modellierten, durch einen Laser hervorgerufenen
Blutergüssen durch das erfindungsgemäße Präparat
Lf d, Ur.
Zeit nach Präparat E inführ ungs-
der Laser- verfahren koagulation
Vor Einführung
Steigungs- Schneilighöhe
des keit der Polaro- Sauerstoffgramms,
verwertung mm rel.Einh.
Tage
das erfindungsgemäße Präparat
Veneninj. 90
mg/kg
mg/kg
1,25
2 | 5 Tage | dasselbe | Venen in j. 2 mg/kg |
124 | 5 | 1,90 |
Tabelle | (Ports.) | |||||
TJV | Nach der | Einführung | ||||
St e ig ung shöhe des Pol ar ogramms, mm
Schnelligkeit der Sauerstoffsverwertung
"rel. Einh.
1 | 7 | 8 |
1 | 95 | 1,1 |
2 | 152 | 2,4 |
Auf diese Weise übt das erfindungsgemäße Präparat einen
wesentlichen Einfluß auf die Sauerstoffverwertung und bioelekjAktivität
der Netzhaut aus, bewirkt eine Herabsetzung der reaktiven Veränderungen in der Netzhaut bei den Laserkoagulationen,
Steigerung der funktionellen Aktivität der Netzhaut.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde auoh unter klinischen
Verhältnissen untersucht. Bei dieser klinischen Untersuchung wurden folgende Ziele gestellt.
1. Klinische Untersuchung der Wirksamkeit des neuen-Arzneimittels.
2. Eine vergleichamäßige Erforschung der therapeutischen
Wirkung mit anderen,in Kliniken für Augenkrankheiten
zur Anwendung gelangenden Medikamenten.
Das erfindungsgemäße Präparat wurde bei folgenden
Erkrankungen gegeben:
1. chorioretinale Mitteldystrophien, und zwar
a) Trockenstadium der chorioretinalen Mitteldystrophie;
b) exsudatives-hämorrhagisches Stadium der chorioretinalen
Mitteldystrophie;
2. Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige a) postthrobotische Hämorrhagien der Netzhaut;
b) Lipoidenablagerungen im Mittelteil des Augenhintergrundes;
3. Hämophthalmus unterschiedlicher Gefäßgenese wie
a) Diabetes mill it us;
b) Angüfcen;
c) Thrombosen mit Neovaskularisation;
d) chorioretinale Mitteldystrophien;
4. myopische, chorioretinale Dystrophien, und zwar
a) Trock8nstadium',
b) hamorrhagisches Stadium;
c) Fuchsscher Heck;
c) Fuchsscher Heck;
5· tapetoretinale Zentralabiotrophien;
6. Sonnen- und Laserverbrennungen der Netzhaut;
7. ν itre ο chorioretinale Dystrophien, und zwar
a) juvenile, X-chromosomale Het inoschisis;
τ,ο b) dystrophische , myopische Ret inoschisis.
Die klinische Erforschung des erfindungsgemäßen Präparats
ist bei 380 Kranken an 453 Augen durchgeführt worden.Alle
behandelten Kranken waren im chronischen Stadium krank. Bevor das Präparat gegeben wurde, haben die Kranken Angioprotektoren
wie Dizynonum, Doxium, zurückziehende Therapie,
verschiedenartige Injektionen vonLidase, Chymotrypsin innermuskulär,
von Fibrinolysin, Leukosin unter die Konjunktiva,
unterschiedliche, physiotherapeutische Behandlung erhalten,
was keine effektive Einwirkung auf das Zurückgehender re-
ΒΔΟ ORIGINAL
T~ COPY \
tinalen und vitrealen Hämorrhagien aasgeübt hat; die Sehschärfe
verstärkte sich bei Dystrophievorgängen in Mittelteil
des Augenhintergrundes nicht»
Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen der Anwendung
des θrfindungsgemäßen Präparats haben dessen Wirksamkeit
für das Zurückgehen der Blutergüsse in den Glaskörper und die Netzhaut bestätigt. Das erfindungsgemäße Prä- :
parat ist bei verschiedenartigen Erkrankungen des Auges der Ge.fäßgenese wie vitreale Hämorrhagien, Thrombosen der
Zentralvene der Netzhaut und deren Zweige im νorschärfen Stadium,
Blutergüsse myopischer Genese, chorioretinale Mitteldystrophie
im exsud at ivhamorrhag is chen Stadium erforscht worden.
Weiterhin ist auch die Wirkung des erfindungsgemäßen
Präparats bei dem Trockenstadium der chorioretinalen Dystrophie
und myopischen Chomoidose, bei juveniler, X-ehromosomaler
und dystrophischer Retinoschisis sowie während Spätpost
Operationsperiode, 1 bzw. 1,5 Jahre, bezüglich der dystrophischen Netzhautablösung untersucht worden, um die
Sehfunktionen zu stimulieren. Das erfindungsge mäße Präparat
wurde bei Behandlung der Sonnennetzhautverbrennungen und
der während Arbeit mit technischen Laser anlagen entstehenden Verbrannungen der Netzhaut gegeben. Die Ergebnisse dieser
klinischen Erforschung wurden nach objektiven und subjektiven Angaben, auf Grund der Untersuchungen der Sehschärfe,
das -feldes, dar Veränderungen des ophthalmoskop is chen Bildes, Verkleinerung der fläche der retinalen Hämorrhagien
und der Fläche der Ne uro ep ithel ablesung, auf Grund der elektrophysiologischen
Untersuchungen geschätzt. In manchen Fällen wurda Fluoreszenzangiographie^Photographie des Augenhintergrundes
vorgenommen. Als Verbesserung wurden die Fälle angesehen, bei welchen eine positive Dynamik des
ophthalmoskopischen Bildes mit unbedingter Steigerung der
Sehschärfe festgestellt wurde. Ohne Steigerung der Sehschärfe, Erweiterung des Sehfeldes wurde keine Abschätzung
der Untersuchungsergebnisse als Verbesserung angesehen.
Zu den chorioretinalen Mitteldystrophien wurden auch
Dystrophien der Eunt-Xunius-Art gezählt. Das Alter der Kranken erreichte 40 bis 80 Jahre. Die Erkrankungen waren
in der Regel vom zweiseitigen Charakter. 10,4% Patienten
haben unter der hypertonischen Krankheit, 58j3% unter der
hypertonischen Krankheit und Atherosklerose, 14,6% unter der Gesamt atherosklerose gelitten. Behandelt mit dem erf
indungsgemäßen Präparat wurden 175 Augen gegen
chorioretinalen Mitteldystrophien. Bei dieser klinischen
Erprobung des erfindungsgemässen Präparats waren die Kranken
in zwei Gruppen eingeteilt worden.Die erste Gruppe war mit den Augen vertreten, die das Trockenstadium der chorioretinalen
Mitteldystrophle aufwiesen, d. h. die Defekte des Pigmentepithels oder begrenzte Pigmentepithelablösungen
hatten. Die zweite Gruppe war mit den Augen mit dem klinischen Bild einer serösen Neuroepithelablösung oder serös-
-hämorrhagischen Neuroepithelablösung, d.h. mit dem exsudativ-hämorrhagischen
Stadium der Kimt-Iunius-Dystrophie vertreten.
In der Tabelle 6 sind Angaben über die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats während des Trockenstadiums
der chorioretinalen Dystrophie angeführt.
Dynamik der Sehschärfe bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen
Präparat der chorioretinalen Dystrophie im Trockenstadium
Anzahl Verbesserung ohne Veränderung
ΘΓ Steigerung der Sehschärfe um
25' Au&en 0,1 0,2 0,3
22 5 6 2 9
Das klinische Bild änderte sich in diesem Erkrankungsstadium nicht. Die Steigerung der Sehschärfe um 0,2 - 0,3
bei 36, 4% Kranken bezeugt die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats in dem betreffenden Erkrankungsstadium.
Bai einem erweiterten, klinischen Anwenden des Präparats Trentalum ebenfalls in Porm von retrobulbaren Injektionen
• an 67 Kranken war die Steigerung der Sehschärfe um 0,3 in keinem Pail festgestellt worden. Die bei 40 Kranken durch- ö>
geführten elektrophysiologischen Untersuchungen vor und
nach der Kur durch das erfindungsgemäße Präparat haben eine
wesentliche Verbesserung der funktionell en Aktivität der
Netzhaut bestätigt.
In dar zweiten Krankengruppe mit dam exaudativ- .
-hämorrhagischen Stadium der ohorioretinalen Mitteldystrophie
ist die Behandlung mit dem erfind ungs gemäß en Präparat an 155 Augen durchgeführt worden. Vor der Kur mit dem erfind
ungs gemäß en Präparat haben alle Kranken Präparate wie Anginin, Miskleron innerlich erhalten, Dizynonum bzw.
Dizynonum mit Dexason (12,5%iges Dizynonum 0,3 bis O»5 ml;
Dexason 750 Enh. 0,1 bis 0,2 ml+0,5 bis 0,5 ml 12,5%iger
Dizynonlösung in einer Spritze) in Porm von unterkonjunktivalen
oder retrobulbären Injektionen lokal bekommen. Die betreffende Behandlung verursachte eine Verkleinerung der
!fläche der Neuroepithelablösung oder der exsudativhämorrhagischen
Neuroepithelablösung. In der Tabelle 7 sind die
Angaben für die Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats
und Dexasons mit Dizynonum während des exsudativhämorrhagischen
Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie ange-'
führt.
NaOh der durchgeführten Kur der retrobulbären Injektionen
wurde an 125 Augen von 155 eine positive Dynamik an Veränderungen
des Augenhintergrundes sowie Steigerung der Sehschärfe um 0,08 bis 0,1 im Durchschnitt festgestellt, während
die Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung durch Dexason mit Dizynonum im Durchsohnitt nur 0,03 erreichte.
Veränderungsdynamik an Sehschärfe bei Behandlung durch das
erfindungsgemäße Präparat des exsudativ-hämorrhagischen
Stadiums der chorioretinalen Mitteldystrophie
Präparat Anzahl Behandlungsergebnisse
Verbesserung ohne Veränderung Augen
das erfindungs- 155 125 (81,5%) 30 (18,5%)
gemäße Präparat
Dexason mit Di- 58 28(48,8%) 30 (51,8%) ,-^ \
y zynonum ?
In der Tabelle 8 sind die Meßwerte der elektrophysiologischen
Untersuchungen an Kranken im exsudativ-hämorrhagischen
:Stadium der chorioretinalen Mitteldystrophie angeführt.
Wie sie aus der Tabelle 8 zu ersehen sind, nehmen die Größen der "a"- und "b11- Wellen des Elektroretinogramms
(ERG) als Folge der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen
Präparat um 38% bzw. 24% ihbezug auf die Ausgangswerte dieser
Kennzahlen zu.
Durch die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat
verkleinerte sich die Fläche der ÜTeuroepithelablösung und
nahm die Sehschärfe bei 81,5% von Patienten zu·'
Veränderungsdynamik der Amplitudenwerte der Wellen des Elektroretinogramms (ERG) an Kranken durch die chorioretinale
Mitteldystrophie als Folge der Behandlung mit dem erfind
ungs gemäß en Präparat
Anzahl der Augen |
Vor der | Behandlung | Nach der lung |
Behänd- | Mb"-Welle | |
ι | ERG | in J1V | ERG in j. | (V | 230,8+ 6,21 24% |
|
fla"-Welle | "b"-Welle | »a"-Welle | ||||
choriore- tinale Mittel dystrophien |
40 | 45,75+ 2,23 |
185,8+ 4,93 |
63,4+ 2,1 38% |
Die erhaltene Steigerung der Sehschärfe bei Kranken ·
zeugt von einer hohen Wirksamkeit des erfindungsgemäß en
Präparats selbst bei so schwerer Pathologie des Mittelteils des Augenhintergrundes. Der Vergleich der therapeutischen
Wirksamkeit des erfind ungs gemäß en Präparats und des Dexasons
mit Dizynonum hat eine grossere Effektivität des erstgenannten
bestätigt, da die Verbesserung bei Behandlung durch Dexason mit Dizynon nur in 48% von. Fällen festgestellt
worden ist. Als Beispiel sollen die Kennwerte eines Kranken (83 Jahre alt) vorgeführt werden, der durch Karbens tad ium
der chorioretinalen Mitteldystrophie litt. Vor dem Behändlungs beginn erreichte die Sehschärfe in Form von Fingerzäh-
BAD ORIGINAL
■-■- . -.51 -
lung in Entfernung von dem Gesicht 40 om im rechten und
20 cm im linken Auge. Nach der durchgeführten Kur(l%ige Lo-.
sung de.s erfindungsgemäßen Präparats 0,5 ml retrobulbär
Nr. 15) vergrößerte sich die Sehsohärfe des rechten Auges bis 0,p3, des linken bis 0,02. Der Behändlungserfolg konnte
nur wä\ren<3 5 Monate durchhalten. Danach nahm die Sehschärfe
von neuem bis auf das ursprüngliche Niveau ab. Die Durchführung der Injektionskur mit dem Präparat Trent alum
(0,5 ml Trentalum Nr. 15 retrobulbär)erbrachte keine visuelle
Einwirkung. A Nach der wiederholten, mit dem erfind
ungsgemäßen Präparat durchgeführten Kur, wiederum
(l%ige Lösung des erfind ungsgemäß en Präparats 0,5 ml retrobulbär
Nr. 15) stieg die Sehschärfe im rechten Auge bis 0,01, im linken bis 0,05 an.
Auf diese Weise bestätigt die Steigerung des Restsehens bei dem Narbenstadium der ohorioretinalen Mittel dystroph ie
nach der Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats die
experimentellen Werte über die Verbesserung der metabolischen Vorgänge in der Netzhaut des Auges.
Das erfind ungsgemäß e Präparat war auch bei Behandlung
der Hämorrhagien der Netzhaut und Zweit ablagerung von Lipoiden
im Mittelteil des Augenhintergrundes an 158 Augen mit
Thrombosen an Mittelvene der Netzhaut und deren Zweigen
während des vorscharfen Stadiums des Prozesses nach 1,5 Monate und darüber nach dem Beginn der Erkrankung angewandt
worden. Im scharfen Stadium der Erkrankung haben die Kranken in der Regel Angioprotektoren, Präparate der Kai^nhydrase,
retrobulbäre Injektionen von Heparin mit Dexason>p£n;iektionei
j von Fibrinolysin unter die Konjunktiva bekommen. Die gehannte
Behandlungsart hat eine vollkommene. .Kupierung der Thrombot
folgeerscheinungen nicht mit sich gebracht · Eg blieben noch
größere Flächen der retinalen Hämorrhagien zurück-und es
waren keine" Verhältnisse zur nachfolgenden Durchführung der
Laserkoagulation vorhanden. , Jn aer Tabelle 9 sind die
Ergebnisse der Anwendung des erfindungsgemäßen Präparats,
DjLzynonums, Heparins· mit Dexason bei Behandlung der postthrombot
is chen Hämorrhagien der Netzhaut zusammengestellt.
_ 32 -
Behandlungsergebnisse der postthrombotischen Hämorrhagien der Netzhaut durch das erfindungsgemäße Präparat, Dizynonum
und Heparin mit Dexason
VJi | Präparat | Anzahl der |
Bahandlungaergebniase | ohne Veränderung |
Augen | Verbesserung | 37(26,9%) | ||
10 | erfindungs gemäße Prä parat |
13a | 101(73,1%) | 25(55,5%) |
D i zynonum | 45 | 20(44,5%) | 25(63,1%) | |
Heparin mit Dexason |
42 | 17(36,9%) |
Die Verbesserung der Sehschärfe und Verkleinerung der Fläche der retinalen Hämorrhagien wurden an 101 Augen (73,1%)
nach der durchgeführten Behandlung mit dem erfindungsgemäßen
Präparat (l%ige Präparatlösung 0,5 ml Nr.15 retrobulbär)
festgestellt gegenüber 45,9% bzw. 30% von Fällen bei Behandlung durch Dizynonum und Heparin mit üexason.Die durchschnittliche
Steigerung der Sehschärfe bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat erreichte 0,2, während nach
der Behandlung durch Dizynonum und Heparin mit Dexason nur 0,06 bzw. 0,07.
Die Tabelle 10 gibt die Ergebnisse nach der Untersuchung der funktionellen Aktivität der Netzhaut bei den Kranken
durch Thrombosen der Zentralvene der Netzhaut wieder. Wie sie aus der Tabelle zu ersehen sind, vergrößern sich die
Amplitudenwerte der "a"- und "bM-Wellen des Elektroretinogramms(ERG)
um 34% bzw. 16% inbezug auf die ursprünglichen
Großen als Folge der durchgeführten Kur mit dem erfindungsgemäßen
Präparat.
330053
-33-
Veränderungsdynamik der Amplitudenwerte der Wellen an dem
Elektroretinogramm infolge Behandlung mit dem erfindungsgemässen
Präparat an Kranken mit Thrombosen der
Mittelvene der Netzhaut und deren Zweige
Anzahl
der Äugen
vor Ba hand lung nach der Behandlung
in
ERG in
!fa"-Welle "!»"-Welle 1V-WeIIe "b"-Welle
Thrombo | 24 | 46,1+ | 206, | 1+ | 61,7+ | 239,5± |
sen | 2,85 | 5, | 71 | 2,34 | 5,81 | |
34% | 16% |
Auf diese Weise zeigen die angeführten klinischen
und elektrophysiologischen Angaben der Erforschung des erfindungsgemäßen
Präparats seine erhöhte Wirksamkeit während des vor scharfen Stadiums der Thrombosen der Zentralvene der
Hetzhaut und deren Zweige.
Bai 10 Patienten mit Thrombosen der Zweige der Zentralvene
der Netzhaut im Mittelteil des Augenhintergrundes wurden die Ablagerungen einer größeren Menge von festem
Exsudates (Lipoiden) auf ophthalmoskopischem Wege beobachtet Ψ
was die Ursache einer ' Verminderung der Sehschärfe gewesen
war. Nach der mit dem erfindungsgemäßen Präparat durchgeführten K-ur wurden schon eine Verkleinerung der Ablagerunganenge
von Lipoiden in der Mitte des Augenhintergrundes und Steigerung der Sehschärfe um 0,2 im Durchschnitt festgestellt.
Die erhaltenen klinischen Angaben bestätigen die Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen des Einflusses
des erfindungsgemäßen Präparats auf Metabolie der Lipoide. Diese klinische Erforschung hat die Feststellung
"der erhöhten Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Präparats
bei Behandlung des Hämophthalmus zur Folge. In der Tabelle 11 sind die Ergebnisse der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen
Präparat der rezidivfähigen Hämophthalmusfälle
an ?O Augen angeführt.
Wie sie aus der Tabelle 11 zu ersehen sind, sind Hämophthalmusfälle
durch schwere Gefäßerkrankungen der Augen
verursacht worden wie proliferatives Stadium der diabetischen
Retinopathie, Ilz-krankheit oder juvenile Blutungen in Glaskörper, Neovaskularisation der Netzhaut, bedingt
durch in Anamnese übertragene Thrombosen der Zweige der Zentralvene der Netzhaut, die rechtzeitig nicht koaguliert
worden waren. Die Blutungen in den Glaskörper dieser Krankengruppe waren vom rezidivfähigen Charakter. Diese Kranken
wurden vor der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat
einer Kur in Form von unterkonjunktivalen Injektionen
von Fibrinolysin, retrobulbären DizynonumInjektionen unterzogen.
Die genannte Kur bewirkte keine Steigerung der Sehschärfe. Die gewonnene Verbesserung des klinischen Bildes
als teilweises Zurückgehen des Hämophthalmus und Steigerung
der Sehschärfe bei 85»7% der mit dem erf indungsgemäßen
Präparat behandelten Augen bei rezidivfähigen Hämophthalmusfällen
bezeugen die erhöhte Wirksamkeit des erfindungsgemäßen
Präparats auch während betreffender schwerer Gefäßpathologie des Auges.
Behandlungsergebnisse der rezidivfähigen Hämophthalmusfäl-Ie
mit den erf indungsgemäßen Präparat
Erkrankung | Anzahl |
der | |
Augen | |
Diabetes | 28 |
mellitus | |
Ilz-krank- | 14 |
he it, an- | |
giiten | |
Thrombosen | 25 |
mit Neovas- | |
kular isation | |
chorioretina- | 3 |
Ie Mitteldys | |
trophien |
Ergebnisse der Behandlung Verbesserung ohne Veränderung
20 13
Insgesamt
60(85,7%)
10 (14,3%)
- 55 -
In den Hämophthalmusfällen mit Diabetes mellitua als
Hintergrund erreichte die Erhöhung der Sehschärfe durchschnittlich 0,06 und schwankte zwischen O1OJ und 0,2. Die
Steigerung der Sehschärfe bei den Kranken durch die rezidivierenden
Hämophthalmusanfalle auf Grund der überstandenen
Thrombosen an den Zweigen der Zentralvene der Netzhaut betrug im Durchschnitt 0,2.
In der Angiitenkrankengruppe hahm die Sehschärfe im
Durchschnitt um 0,12 merklich zu, während in der Gruppe mit den chorioretinalen Mitteldystrophien diese Sehschärfenerhöhung
0,25 erreichte. Die Tabelle 12 gibt die Ergebnisse der Behandlung der Hämophthalmusfällen mit dem
erfindungsgemäßen Präparat und Dizynonum wieder.
Behandlungsergebnisse der Hämophthalmusfällen der Gefäßgenese durch das erf indungsgemäße Präparat und Dizynonum
Präparat | Anzahl | Behandlungs ergebnisse | 10 (14,5%) |
der Augen |
Verbesserung ohne Veränderung | 25 (59,6%) | |
20 das erf in- d ungsgemäße Präparat |
70 | 60(85,7%) | |
Dizynonum | 42 | 17(40,4%) |
Die Zunahme der Sehschärfe erreiohte bei der Behandlung
der Hamophthalmusf alle mit dem Präparat Dizynonum im
Durchschnitt 0,02.
Auf diese Weise haben auch die klinischen Ergebnisse dieser Untersuchungen eine erhöhte Wirksamkeit des erfindungsgemäßen
Präparats im Vergleich zu den in der ophthalmologisohen Klinik bei der Behandlung der Hämophthalmusfällen
unterschiedlicher Gefäßgenese zur Anwendung kommenden, medikamentösen Mitteln bestätigt«
In diesem Zusammenhang ist eine weitere Erforschung der Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats an 44 Augen
mit Myopie in der höheren und mittleren Stärke durchgeführt worden, welche mit einer Verminderung der Sehschärfe
infolge herdförmigen Veränderungen im Mittelteil" des
Augenhintergrundes begleitet worden ist. In 20 aus 44 Augen entwickelte sich der dystrophische Vorgang in seinem
Trockenstadium nach Art und 7/eise einer myopischen Chorioidose,
während 22 Augen durch einen Prozess in dem hämorrhagischen Stadium, darunter 13 Augen mit dem Fuchsfleck
im Hintergrund kranken waren. Trotzdem erwies sich das erfindungsgemässe Präparat auch bei dieser Gruppe der
Schwerkranken hochwirksam. . In dem Trockenstadium der Erkrankung wurde eine Zunahme der Sehschärfe um 0,2
im Durchschnitt ohne Veränderung des klinischen Bildes an 15 aus 20 Augen, d.h. 75% festgestellt. Als Beispiel sollen
die Angaben eines Kranken (52 Jahre.alt), der von der Kindheit an beiden Augen durch progressive Myopie (-18 Dioptrien)
litt. Dem Kranken wurde die Kur zweimal pro Jahr periodisch mit der Vitamin- und Gewebetherapie angewandt.
Als Folge der Kur mit dem erfindungsgemässen Präparat (l%ige Präparatslösung 0,5 ml Nr.15 retrobulbär)
nahm die Sehschärfe des rechten Auges von 0,2 bis 0,4, des linken von 0,1 bis 0,4 zu. Nach Angaben der Elektrophysiologischen
Untersuchungen trat die "a"-Welle des ERG's
vor der Behandlung beinahe deutlich hervor, während nach der Kur deren Amplitude 25-30 juV erreichte.
Vor der Behandlung mit dem erfindungsgeinässen Präparat hat
die "b"~Welle im ERG 75jUV und nach der Kur 22O-225yiV an
dem rechten Auge betragen. Die Untersuchungswerte des ERG's im linken Auge haben gezeigt, dass die "a"-Welle vor der Be
handlung kaum deutlich vermerkt worden war, während nach der Kur die Ausschlagsverlaufskurve schon
12,5 juV erreichen konnte. Die Ausschlagsgrösse der "b"-Wel-Ie
im ERG erreichte vor der Behandlung IQOjaV und nach der
erfolgten Kur mit dem erfindungsgemäasen Präparat nahm sie
bis auf 160-175juV zu. Bei einer wiederholten Behandlung
mit dem erfindungsgemässen Präparat stieg die Sehschärfe
im rechten Auge bis auf 0,6-0,8 im linken bis auf 0,6 an. Bei dem hämorrhagischen Stadium des Erkrankungsprozesses
wurde eine positive Dynamik im klinischen Entwicklungs- - bild wie teilweises Zurückgehen der Hämorrhagien festgestellt,
die Sehschärfe nahm in 10 Augen aus 22 zu. Als
BAD ORIGINAL <*
Beispiel aollen die klinischen Angaben eines Kranken
(35 Jahre alt) durch Myopie der höherer Stänke, frische retinale Hämorrhagien im Mittelteil des Augenhintergrundes
verletzt wiedergegeben werden. Die Sehschärfe seiner beiden Augen erreichte unter Korrektur 0,1. Nach der
Durchführung der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat
(l%ige Präparatlödung 0,5 ml Nr. 15 retrobulbär) gingen die retinalen Hämorrhagien teilweise zurück, die
Sehschärfe stieg im rechten Auge bis auf 0,2 unter Korrektur sowie im linken auch unter Korrektur bis auf
0,4 an.
Auf diese Weise kann Schlußfolgerung über eine erhöhte Wirksamkeit der Behandlung mit dem erf indungs gemäß en Präparat
gezogen werden, die an der Krankengruppe mit einer schweren Pathologie des Augenhintergrundes bei myopischen,
chorioretinalen Dystrophien durchgeführt worden ist.
Weiterhin wurde eine klinische Erprobung des erfindungsgemäßen Präparats an 11 Kranken, 22 Augen mit der
Stargard-Krankheit. In der Tabelle IJ sind die Angaben von
der Wirkung des erfindungsgemäßen Präparats auf die Sehschärfe
und das Sehfeld bei Behandlung der durch Stargard- -Kranidieit verletzten Krantcen zusammengestellt.
Dynamik an der Sehschärfe und 25 gard-ErkraDLKung |
Anzahl | Sehschärfe | dem | Sehfeld | bei der Star- | ohne |
Stadium | der | Zunahme | • Sehfeld | Verän derung |
||
des | Augen | 0,07- 0,1 0,08 |
ohne | Verbes | L/ 7 ^ |
|
Prozesses | 2 16 4 22 |
2 4 2 4 4 |
O, | 2 Verän derung |
serung | |
30 I-II ■II-III III-IV Insgesamt |
2 4 6 |
6 2 a |
2 10 3 15 |
Das wichtigste Ergebnis der in der betreffenden Krankengruppe durchgeführten Untersuchung besteht in der Zunahme der
Sehschärfe in 20 von 22 Augen und Verkleinerung der Zentralsko-
toms in Ij5 von 20 Augen bei den II.bis 1"V. Erkrankungsstadien,
die im allgemeinen gegen jeweilige Behandlung resistent
bleiben. Bei dem Vergleichen der funktioneIlen
Ergebnisse der Behandlung bei der Stargard-Krankheit mit
dem erfindungsgemäßen Präparat und durch das weitgehend
bekannte Präparat Plavinat wurde eine ergebnisbessere Wirksamkeit bei der Behandlung mit dem e rf indungsgemäßen Präparat
festgestellt.
Die Behandlung der Makulagegend mit der nach der Beobachtung
der Sonnenfinsternis ohne Sonnenbrille entstandenen
Sonnenverbrennungen (mit einer l%igen Lösung des erfindungsgemäßen Präparats 0,5 ml Nr.15 retrobulbär) haben
5 Patienten im Altar von 16 bis $5 Jahre mit der Verletzungsdauer
2 bis 5 Monate erhalten. Zur Zeit der Krankschreibung
beklagten sich die Patienten über die Herabsetzung der Sehsohärfe und das Zentralskotom 10 χ 10° im verletzten Auge.
Die Sehschärfe wurde bis auf 0,8 an 5 Augen unterdrückt. Im Sehfeld der beobachteten Patienten sind absolute
Zentralskotome vermerkt worden. Nach der Kur mit dem erfindungsgemäßen Präparat stieg die Sehschärfe an
5 Augen von 0,8 bis 1,0, an 2 Augen von 0,5 bis 0,6 an. In
allen Augen ging das Zantralskotom bis auf 2x5° zurück.
Das klinische Bild ergab keine Dynamik.
In diesem Zusammenhang haben 5 Patienten, 3 Augen die
Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wegen der Laserverbrennungen
in dar Makulagegend erhalten, die infolge der Arbeit mit den technischen Laseranlagen entstanden sind.
Die Verletzungsdauer betrug 2 Taga. Im Augenhintergrund im
Verbrennungsbereich wurden retinale Blutungen und ITeuro-
^q epithelsödem verwerkt. Die Sehschärfe erniedrigte sich in
2 Fällen bis auf 0,3 und in 1. Fall bis auf 0,1 - 0,2. Ia
Sehfeld wurde das absolute Zentralskotom 5 χ 10 festgestellt.
Nach der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat wurde die Sehschärfe an 2 Augen bis auf 1,0 wiederhergestellt,
die Blutungen und das ödem gingen vollständig zurück. In einem Auge (bei einer massiven Verletzung, wo der
Hämorrhagieherd und das ödem 1 Scheibenfläche betrugen ergab
sich keine Steigerung der Sehschärfe, die prärctinalen
Häiaorrhagien gingen zurück, während in der Mittelzone sich
BAD ORIGINAL ^($0 *
ein dichtes Pigmentherd der Narbenart herausbildete.
Auf diese Weise zeigt das erfindungsgeinäße Präparat
eine ausgeprägte therapeutische Wirkung bei Behandlung
der Laser— und Sonnenverbrennungen der Netzhaut, wobei in 80% von Behandlungsfällen die Sehschärfe und das Sehfeld
sich am Ende der Behandlung wiederherstellen. Bei Anwendung anderer Behandlungsverfahren tritt die Wiederherstellung
der Sehschärfe bei den Laserverbrennungen der Netzhaut nur in 15 bis 30% von Fällen und nach 1,5 bis 2
Monate von Beginn der A Behänd lung an auf. Aufgrund des obengesagten
kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß das erfindungsgemäße Präparat ein wirkungsvolleres Mittel zur
Behandlung der Verbrennungen der Netzhaut unterschiedlicher
Ätiologie darstellt.
■ Das erfindungsgemäße Präparat als Eetinoprotektor
schützt die Netzhaut vor der verletzenden Einwirkung eines Stresses, Lichtes hoher Intensität,'Hyperoxie, gegen die
inneren lugenhämorrhagien. Die klinisch-experimentelle,
pharmakologische Erforschung des erfindungsgemäßen Präparats
bezeugte das Vorhandensein eines ganzen Komplexes von Eigenschaften,deren Auswirkung die Beschleunigung des Zurückgehena
der inneren Augenblutungen, Herabsetzung der exsudativen Aktivität, Verkleinerung dar Ablösungsfläche
des Neunoepithels, Verminderung der Ablagerung von Lipoiden,
Wiederherstellung der Sichtf unkt ionen begünstigt. Aus der
Analyse der Meßwerte nach dem Erforschen des Wirkungsmechanismus des erfindungsgemäßen Präparats ergibt es sich,
daß das Präparat eine durch Hämoglobin des Blutes induzierte
PeroxydOxydation von Lipoiden inhibiert-, eine Stabilisierung
der Membranstrukturen der Blutzellen, Erythrozyte beeinflußt, die Aggregation der Formelemente des Blutes,
Thrombozyte verzögert, dem Ubergangsvorgang des Fibrinmonomeres
in das -polymer inhibiert, sogenannte Antipolymerisationsaktivität
bezeugt, die fibrinolytische Aktivität
des Blutes verstärkt, die rheologischen Qualitätseigenschaften
des Blutes verbessert, seine vasoaktiven Eigenschaf ten bei inneren Hämorrhagien zustandebringt und Phosphodiesterase
der Zyklonukleotide effektiv inhibiert. /
In Besitz eines erweiterten Spektrums von pharmakologisohen
Eigenschaften ist das erfindungsgemäße Präparat
zur Behandlung der inneren Augenblutungen unterschiedlicher Genese, ohorior et inaler und erblichen Dystrophien,
Verbrennungen der Netzhaut und zum Vorbeugen von Verletzungen bei Laserkoagulation , zu empfehlen.
Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Präparats stellt
ein feinkristallines geruchloses Pulver von weißer Farbe und
säuerliche Geschmaok ■ dar, das im Wasser, Alkohol leicht-J.0
- und im Azeton, Äther schwerlöslich.und bei hoher Temperatur
bis auf 20O0C beständig ist.
Das erf indungsgemäße Präparat wird nach allgemeinbekannten
Verfahren bereitet. Es kann in unterschiedlichen Arzneiformen
wie Augentropfen, -Injektionen, Pillen zur Anwendung
kommen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Arzneimittel
in Form von subkonjunktivalen oder retrobulbären
Injektionen ausgenutzt. Als Heilmittel wird das erfindungsgemäße Präparat unter die Konjunktiva je 0,5 ml eine l%ige
Lösung während 10 bis 15 Tage, einmal pro Tag oder je 0,5 ml
eine l%ige Lösung während 10 bis 15 Tage, einmal pro Tag retrobulbar
eingeleitet. '"..."
Zum Schutz der Netzhaut vor der Kohärenzstrahlung bei Laser koagulation wird d,as Präparat in Form von l%iger Lösung
je 0,5 nil vor einem Tag» bis Laserkoagulation stattfindet,
und unmittelbar in 1, Stunde vor der Koagulation eingeführt. Im weiteren wird das Präparat während 2 bis 5
Tage, einmal pro Tag.mit denselben Dosen(O,5 ml l%ige Lösung)retrobulbär
eingeleitet.
Das erfindungsgemäße Präparat weist keine Nebenerscheinungen,
Gegenanzeigen der Anwendung auf. Das erfindungsgemäße
Präparat wird in einer lichtgeschützten Stelle wie aus
der Liste B aufbewahrt.
Claims (1)
- v.FÜNER EBBINGHAUS FlNCKPATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYSMARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-BOOO MÖNCHEN 95Institut chimiceskoj fiziki- - 3330053Akademii Nauk SSSRMoskovskij'naucno-issledovatel1skij
institut glaznych boleznej imeni Gel'mgol'caVsesojuznyj naucno-issledovatel1skij chimiko- DEAA-31311.1farmacevticeskij institut itneni S.Ordzonikidze19. August 1 9RETINOHlOiDEErOk ZÖR BEHANDLUNG VON INNEREN AUGENBLUTUNGEN, MIOPISCHEN,. CHORIORETINALEN DISTROPHIEN, ERBLICHEN HETZ-HAUTDYSTROPHIEN, -VERBRENNUNGEN UND ZUR VORBEUGUNG VOR VERLETZUNGEN BEI LASERKOAGULATION
Patentansprüche;' 1. Retinoprotelcbor zur Behandlung von inneren Aügen-blutungen, myopischen, chorioretinalen Dystrophien, erblichen Netzhautdyst.rophien, -Verbrennungen und zur Vorbeugung vor Verletzungen bei Laserkoagulation, welcher einen Wirkstoff und pharmazeutisches Verdünnungsmittel einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff E-lrid folgender Formel/i^^^OH. HClin diesem, enthalten ist.2. Retinoprotektor nach Anspruch 1 in Injektionsform gekennze ichnet durch Gehalt des Wirkstoffs in einer Menge von 1 Gew.%.5. Retinoprotektor nach. Anspr uch 1 und 2, dadurch gekennze lohne t, daß in diesem als pharmazeutisches Verdünnungsmittel destilliertes Wasser enthalten ist.
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DE19718826A1 (de) * | 1997-05-05 | 1998-11-12 | Marion S Dr Eckmiller | Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung |
Also Published As
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SE8304616L (sv) | 1985-02-26 |
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