DE3324727C2

DE3324727C2 -

Info

Publication number: DE3324727C2
Application number: DE3324727A
Authority: DE
Inventors: Guiseppe Mailand/Milano It Quadro; Jean Montrouge Fr Cahn
Original assignee: Sir International Sa Montrouge Fr; YASON Srl MAILAND/MILANO IT
Current assignee: Sir International Sa Montrouge Fr; YASON Srl MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1982-07-09
Filing date: 1983-07-08
Publication date: 1988-09-22
Also published as: CH654294A5; GB2126213A; CA1238858A; GB2126213B; ES524353A0; DE3324727A1; GB8318467D0; US4956389A; FR2541113A1; ES8500885A1; FR2541113B1; NL8302451A; NL185666C; NL185666B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die zugrunde liegende Base der Verbindung der Formel I ist aus J. Het. Chem. 1975, 305 bekannt.

In der US-PS 20 06 114 sowie der DE-PS 6 17 647 und der Zeit schrift Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 72 (1939), S. 18-28 haben Rosenmund, Külz und Buth über die Syn these einer Reihe von Bisphenäthyläthylaminen mit papaverin ähnlichen und spasmolytischen Eigenschaften berichtet. In diesen Veröffentlichungen ist auch die Verbindung N-Methyl-N-bis- (3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amin genannt. Allerdings sind für diese Verbindung keine Parameter angegeben, welche ihre Struktur bestätigen. Die Verbindung muß eine andere Struktur als die erfindungsgemäße der Formel I aufweisen, weil in den Ver öffentlichungen für das Hydrochlorid ein Schmelzpunkt von 230°C bzw. 242°C angegeben ist, während das Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wird, selbst nach mehrmaliger Kristallisation und in reinstem Zustand bei 180-185°C schmilzt. Außerdem bestehen zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I und der von Rosenmund und Mitarb. ge nannten Verbindung erhebliche Unterschiede in den pharmakologischen Eigenschaften. Die andersartige Struktur der Rosenmund-Verbindung muß mit der Tatsache zusammenhängen, daß das entsprechende am Stickstoffatom nicht methylierte sekundäre Amin auf ungewöhnliche Weise erhalten wird, nämlich durch Hydrogenolyse von (3,4-Dimethoxyphenyläthyl)-amin mit Wasser stoff in Gegenwart von Palladium-auf-Bariumsulfat bei hohen Temperatur nach folgendem Reaktionsschema:

In der DE-PS 6 17 647 ist die Methylierung des sekundären Amins mit Formaldehyd und in Abwesenheit irgendeines Reduktionsmittels beschrieben. In der US-PS 20 06 114 ist die Methylierung in Gegenwart von Ameisensäure beschrieben. Das entsprechende Hydrochlorid hat einen noch höheren Schmelzpunkt (242°C) im Vergleich zum Hydrochlorid der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, dessen Struktur feststeht. Die Wiederholung der in den vorstehend genannten Druckschriften beschriebenen Versuche führte zu einer anderen Verbindung. Infolgedessen ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I neu. Das gleiche trifft zu für ihre Salze mit Säuren. Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, d. h. ihre Wirkung als Calcium-Antagonist, ist aus seiner dem Papaverin ähnlichen Struktur nicht vorhersehbar.

Die therapeutische Wirkung von Papaverin ist zweifelhaft; vgl. z. B. L. S. Goodman und A. Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5. Aufl., 1975, S. 735, MacMillan Publishing Co., Inc. New York. Dort wird ausgeführt: "papaverine has not been demonstrated to bei of therapeutic value in any condition".

Zu einem ähnlichen Ergebnis kam auch eine Expertenkommission der U. S. Food and Drug Administration, die feststellte, daß es keine Elemente für den Nachweis der Wirksamkeit von Papa verin bei allen, von den Herstellern aufgeführten Indikationen gibt. Aufgrund dieser Ergebnisse hat die FDA vorgeschlagen, Papaverin aus dem Markt zu ziehen; vgl. FDA Drug Bull., Bd. 9, (1979), S. 26; Fed. Reg. 44, 30443, 1979.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Verbindung der Formel I und ihre Salze mit Säuren ein starker Calcium-Antagonist ist, vergleichbar dem Nifedipine, einem bekannten neueren Calcium-Antagonisten, und daß diese Verbindung keine Papaverin ähnlichen Eigenschaften aufweist.

Die Wirkungen von Papaverin auf Calciumionen sind komplexer Art. Sie sind gekennzeichnet durch eine Anregung des Calcium ionenflusses bei niedrigeren Konzentrationen (Carpenedo et al, J. Pharm. Pharmacol. Bd. 23 (1971), S. 502-505) und durch einen Antagonismus bei Konzentrationen von etwa 10^-4 M (vgl. Sanguinetti und West, J. Pharm. exp. Therap., Bd. 219 (1981), S. 715. Diese Autoren konnten aufzeigen, daß Papaverin und Verapamil, ein bekannter Calcium-Antagonist, gegenseitig antagonistisch wirken auf den langsamen Einstrom von Calcium ionen im isolierten Meerschweinchen-Vorhof.

Papaverin hat somit keine Calcium antagonistische Wirkung, und die gleichen Eigenschaften sollten man erwarten für strukturell ähnliche Verbindungen.

Die wesentliche biochemische Wirkung von Papaverin und einigen seiner Derivate besteht in der Hemmung der Phosphodi esterasen; vgl. Kukovetz und Pöch, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharm., Bd. 267 (1970), S. 189-194. Demgegenüber hat die er findungsgemäße Verbindung der Formel I überhaupt keine hemmende Wirkung auf die Phosphodiesterasen.

Das therapeutische und pharmakologische Profil der Verbindung der Formel I und ihrer Salze muß deshalb als nicht vorhersehbar angesehen werden. Die erfindungsgemäße Verbindung ist deshalb ein neuer Arzneistoff, der den Calcium einstrom in die Zelle blockiert. Die Verbindungen eignen sich deshalb zur Behandlung der Minderdurchblutung des Myokards und des Gehirns.

Die Verbindung der Formel I wird aus Bis- (2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amin durch reduzierende Aminierung, d. h. durch Behandlung mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, hergestellt.

Das Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung.

Beispiel a) 3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid

Eine Lösung von 29,5 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäure in 200 ml wasserfreiem, reinem Chloroform wird mit 23,8 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionyl chlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an der Wasserstrahlpumpe abdestilliert. Die Titelverbindungen destilliert bei 170 bis 172°C. Es werden 26 g reines Säurechlorid erhalten. Ausbeute 81% d. Th.

b) N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl)-3,4-dimethoxyphenyl- acetamid

Eine Lösung von 21,7 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin in 150 ml wasserfreiem reinem Chloroform wird mit 15,2 g wasserfreiem Thriäthylamin versetzt. Die Lösung wird auf 5 bis 10°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 26 g 3,4-Di methoxyphenylacetylchlorid in 80 ml wasserfreiem reinem Chloroform versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wird auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Sodann wird das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach werden das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 200 ml Chloroform abgekühlt. Die organische Phase wird mit Wasser, 5prozentiger Salzsäure und nochmals mit Wasser, anschließend mit 5prozentiger Natron lauge und schließlich nochmals mit Wasser gewaschen. Hierauf wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.

Danach wird das Natriumsulfat abfiltriert und das Filtrat unter verminderten Druck eingedampft. Der erhaltene feste Rück stand wird aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Es werden 36 g der Titelverbindung vom F. 128°C erhalten. Ausbeute 84% d. Th. Die Substanz ist im Chromatogramm einheitlich.

c) Bis-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amin

37,7 g Natriumborhydrid werden in 1500 ml wasserfreiem Tetra hydrofuran unter Stickstoff als Schutzgas suspendiert. Die Suspension wird mit 36 g des in Stufe b) hergestellten Amids versetzt. Das Gemisch wird gerührt und auf 10°C abgekühlt. Sodann werden 58 ml Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt und danach mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierauf wird das Gemisch mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt viermal mit jeweils 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit Dichlormethan gewaschen. Nach dem Abkühlen wird der salzsaure Extrakt mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und schließlich viermal mit jeweils 200 ml Dichlormethan extrahiert. Der Di chlormethanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Im Rückstand verbleibt die rohe Titelverbindung, die durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt wird. Ausbeute 28,5 g (75% d. Th.) vom F. 56 bis 58°C. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (Lösungsmittel n-Butanol/Äthanol/Essigsäure/Wasser 60 : 20 : 40 : 10) einheitlich.

d) N-Methyl-N-bis-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amin

Eine Lösung von 10,4 g der in Stufe c) erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol wird mit 30 ml 37prozentiger wäßriger Form aldeydlösung versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt, sodann in einem Eisbad auf 0°C ab gekühlt und mit 4 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen ver setzt. Das Gemisch wird weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck ab destilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert und einige Minuten gerührt. Danach wird er abgekühlt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zweimal aus jeweils 100 ml n-Hexan umkristallisiert. Es werden 6,7 g (62% d. Th.) der reinen Titelverbindung vom F. 67 bis 69°C erhalten. Das Produkt ist im Dünnschichtchromatogramm einheitlich. Es wird das gleiche Lösungsmittelgemisch verwendet wie in Stufe c).

C₂₁H₂₉NO₄ (Mgw. 359,47);

ber.:C 70,16 H 8,13 N 3,89 gef.:C 70,23 H 8,17 N 3,85

Die erhaltene Verbindung wird nachstehend auch als Verbindung YS 035 bezeichnet. Die Struktur der Verbindung wird durch spektroskopische Werte bestätigt.

H¹ NMR-Spektrum (in CDCl₃, TMS als interner Standard) δ:

2,35 (s, 3H, N-CH₃);
2,7 (s, 8H, N-(CH₂-CH₂)₂);
3,8 (s, 12H, 4 (OCH₃));
6,7 (s, 6H aromatisch).

Das Hydrochlorid der Verbindung YS 035 schmilzt bei 180 bis 185°C.

C₂₁H₃₀NO₄Cl (Mgw. 395,93);

ber.:C 63,70 H 7,63 N 3,54 gef.:C 63,42 H 7,45 N 3,39

Pharmakologie der Verbindung YS 035 und Vergleich mit Nifedipine und Nicardipine.

Akute Toxizität von YS 035

Die akute Toxizität wurde an männlichen Ratten nach oraler und intravenöser Gabe nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 96 (1949), S. 99 bestimmt. LD₅₀ 177,9 mg/kg p. o. und 19 mg/kg i. v.

Pharmakologie Calcium-Antagonismus Hemmung der Calciumionen-Aufnahme in den Synaptosomen des Rattenhirns

Die Synaptosomen wurden aus dem Rattenhirnhomogenat durch Zen trifugieren in einem Filcoll Gradient bei 23 500 rpm während 30 Minuten und verdünnt auf 1,5 mg/ml in folgendem Medium her gestellt:

NaCl120 mM KCl 30 mM MgSO₄ 1,2 mM KH₂PO₄ 0,4 mM NaHCO₃ 5 mM TES 20 mM Glucose 10 mM

Die Verbindung YS 035, Nifedipine bzw. Papaverin wurden dem Medium in einer Endkonzentration von 250 µMol zugesetzt. Nach 15 Minuten Vorinkubation werden dem Medium ⁴⁵CaCl₂, Endkon zentration 1 mMol (0,2 µCi/ml) zugegeben.

Die erste Bestimmung wird 2 Minuten nach der Zugabe durchge führt. Die gefundenen Konzentrationen werden als Werte bei der Zeit 0 angenommen. Die anderen Kontrollversuche wurden nach 5 Minuten, 10 Minuten und 15 Minuten durchgeführt. Nach jeder Zeit wird die Reaktion durch Zentrifugieren abgebrochen. Die Radioaktivität wird im Überstand sowie im Pellet (Sediment) bestimmt. Das Pellet wurde vorher mit PCA denaturiert, neutralisiert und anschließend zentrifugiert.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt. Es ist die übertragene Menge an Calciumionen pro ml Protein nach der maximalen Inkubationszeit von 15 Minuten angegeben.

Tabelle I

VerbindungCa⁺⁺-Aufnahme
(ng Ionen/mg Protein/15 min) Kontrolle80 ± 7 Papaverin (250 µM)79 ± 5 Nifedipine (250 µM)42 ± 5 YS 035 (250 µM)47 ± 4

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Hemmung der Calcium- Aufnahme in den Synaptosomen durch die Verbindung YS 035 ver gleichbar ist der Hemmung durch Nifedipine, während Papaverin keine Wirkung als Calcium-Antagonist zeigt.

Hemmung der Calcium-Aufnahme in Nierenzellen von Babyham stern

Nierenzellen von Babyhamstern wurden gewaschen und sodann mehrmals in einer Zellkonzentration von 5.10⁶/ml in einem Medium folgender Zusammensetzung suspendiert:

NaCl120 mM KCl 5,5 mM Glucose 5,5 mM Na₂HPO₄ 0,7 mM NaHCO₃ 25 mM MgCl₂ 1,3 mM TRIS.HCl bei pH 7,4 10 mM

Die Verbindung YS 035 bzw. Nifedipine werden bis zu einer Endkonzentration von 250 µMol zugegeben

Nach 15 Minuten Vorinkubation bei 30°C wird das Medium mit ⁴⁵CaCl₂ 1 mM (0,1 µCi/ml) versetzt. Die Konzentrationen beim Zeitpunkt 0 sind die Konzentrationen, die 2 Minuten nach der Zugabe bestimmt wurden. Die anderen Versuche werden nach 5 Minuten, 10 Minuten und 20 Minuten durchgeführt. Die Bestimmung der Calciumionen erfolgt in gleicher Weise wie im vorhergehenden Versuch.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Es ist die Menge an Calciumionen angegeben, die pro mg Protein nach 15minütiger Inkubation aufgenommen worden ist. 1 mg Protein entspricht 5.10⁶ Zellen. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindung YS 035 eine stärkere Hemmung der Calciumionen- Aufnahme zeigt als Nifedipine.

Tabelle II

VerbindungCa⁺⁺-Aufnahme
(ng Ionen/mg Protein/15 min) -11,9 YS 0357,5 (-36,9% Hemmung) Nifedipine7,9 (-33,6% Hemmung)

Hemmung der Calciumionen-Aufnahme in Rattenlebermitochondrien

Die Mitochondrien werden nach der üblichen Methode hergestellt und in einem Inkubationsmedium folgender Zusammensetzung auf eine Konzentration von 1,5 mg/ml verdünnt:

Saccharose200 mM KCl 20 mM TRIS.HCl bei pH 7,4 10 mM Succinat 2 mM Rotenon 1 µM

Die Verbindung YS 035 bzw. Nifedipine werden dem Medium bis zu einer Endkonzentration von 250 µM zugesetzt. Nach 15minütiger Vorinkubation bei 20°C wird ⁴⁵CaCl₂ (50 nM/mg Protein) zugegeben.

Auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden Versuchen werden die Konzentrationen, die nach 2 Minuten bestimmt wurden, als Konzentration zum Zeitpunkt 0 angenommen. Die anderen Versuche werden nach 5 Minuten, 10 Minuten und 15 Minuten durchgeführt. Die Calciumionen-Aufnahme wird in gleicher Weise wie in den vorhergehenden Versuchen bestimmt. Die Er gebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

VerbindungCa⁺⁺-Aufnahme
(ng Ionen/mg Protein) -14,3 Nifedipine9,5 YS 03511,0

Die Verbindung YS 035 bewirkt eine etwas geringere Hemmung der Calciumionen-Aufnahme in die Mitochondrien als Nifedipine.

Calciumionen-Ausstrom in Rattenlebermitochondrien

Mitochondrien von Rattenlebern werden mit Calciumionen beladen und anschließend in ein Calciumionen-freies Medium gegeben. In Gegenwart eines Entkopplungsmittels oder Ruthenium- Rot erfolgt ein Calciumionen-Strom aus den Mitochondrien in das Medium.

Die Verbindung YS 035 bzw. Nifedipine werden in einer Konzentration von 250 µM sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit der beiden Aktivatoren zum Calciumionen-Einstrom zugegeben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt. Es ist die Menge an Calciumionen angegeben, die aus den Mitochondrien pro ml Protein/min ausgeströmt ist. Nifedipine hat eine ent koppelte Wirkung, während die Verbindung YS 035 diese Wirkung nicht hemmt.

Tabelle IV

Antagonistische Wirkung bei der durch Arachidonsäure auf die Kaninchenaorta verursachten Kontraktionen In vitro-Versuche

Die Versuche wurden mit autologem Blut als Perfusionsflüssigkeit und im Vergleich mit Nicardipine durchgeführt. Die Zugabe von 0,1 mg Arachidonsäure zur Flüssigkeit zur Flüssigkeit bewirkt eine isometrische Kontraktion der Aorta, die mit einem Schreiber registriert wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt. Die Hemmwirkung der beiden Verbindungen auf die durch Arachidonsäure bewirkten Kontraktionen ist ver gleichbar, weil beide Verbindungen einen "by-pass" zwischen der Synthese von Thromboxan A₂ und der Synthese von PGI₂ in duzieren. Dieses Phänomen zeigt sich durch die Relaxation, die der Zugabe von Arachidonsäure zur Perfusionsflüssigkeit folgt. Dieser Effekt kann mit 0,1 mg/kg der Verbindung YS 035 und 1 mg/kg Nicardipin beobachtet werden.

Tabelle V

Hemmung der Phosphodiesterase-Aktivität

Die Hemmung der Phosphodiesterase-Aktivität der Verbindung YS 035 und von Papaverin wurde nach der Methode von K. G. Nair, Biochemistry, Bd. 5 (1966), S. 150, bestimmt. Es wurde folgendes Medium verwendet:

2,5 ml Tris-HCl-Puffer 0,1 M, pH 7,4
50 µl MgSO₄.7H₂O (10 µg/ml)
50 µl CAMP "Sigma" (1 mg/ml)
5 µl Adenosindeaminase (2 mg/ml)
20 µl Alkalisch-Phosphatase "Sigma" (2,6 mg/ml)
15 µl Phosphodiesterase (10 mg/ml)

Die Verbindung YS 035 wurde bis zu einer Endkonzentration von 100 mM und Papaverin bis zu einer Konzentration von 10 mM zugegeben. Der ID₅₀-Wert (Hemmdosis 50%) beträgt für Papaverin 0,04 mM, während die Verbindung YS 035 inaktiv ist.

In vivo-Untersuchungen

Die Verbindung YS 035 und Nicardipine wurden oral während 3 aufeinanderfolgender Tage an Kaninchen gegeben. Die letzte Gabe jeder Verbindung erfolgte 1 Stunde vor dem Töten der Tiere. Die Teile der Aorta wurden entweder in PRP oder in Krebs-Henseleit-Lösung inkubiert. Die nach Zugabe von Ara chidonsäure erhaltenen Werte sind in Tabelle VI zusammenge faßt.

Tabelle VI

Die Untersuchungen zeigen, daß sowohl die Verbindungen YS 035 als auch Nicardipine unmittelbar auf die Synthese von Prostaglandin und insbesondere PGI₂ auf der Stufe des Aorten- Endothels einwirken und keine Wirkung auf die Vasokonstrik tion von Thromboxan A₂ auf die Thrombozyten haben.

Wirkung bei multiplem cerebralem Infarkt bei Ratten

Die Injektion von 0,1 mg Natriumarachidonat in die Karotis verursacht bei Ratten ein Ödem mit Akkumulation von Calciumionen im Hirngewebe und andererseits eine Abnahme des Chloesterinspiegels. Die Verbindung YS 035 hat nach intravenöser Gabe 15 Minuten vor dem Infarkt in einer Dosis von 1, 3,3 und 10 mg/kg eine mäßige Verminderung des Calciumionen- Einstroms bei einem Wert von 1 mg/kg zur Folge, zeigt jedoch keine Wirkung auf die anderen Änderungen auf biochemischem Niveau.

Antagonistische Wirkung gegenüber biochemischen und neurologischen Störungen im Zeitraum nach Hirnminderdurchblutung bei Ratten

Durch gleichzeitige bilaterale Okklusion der Karotisarterien in Ratten zusammen mit einer geringen Abnahme des Blutdrucks (8-9 kPa) während 60 Minuten wird Hirnminderdurchblutung bei Ratten erzeugt. Nach Aufhebung der Okklusion werden die Ratten 3 Tage beobachtet. Während dieses Zeitraums erreicht die Akkumulation von Calciumionen im Hirn ein Maximum.

Die Verbindung YS 035 bzw. Nicardipin werden den Ratten 1, 5, 18, 24, 42 und 71 Stunden nach Aufhebung der Karotis okklusion gegeben. Die Ratten werden nach 72 Stunden getötet und das Hirngewebe wird rasch entfernt, und der Gehalt an Wasser, Calciumionen und Kaliumionen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt.

Tabelle VII

Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung YS 035 in der Lage ist, das Hirnödem und insbesondere die intrazelluläre Anhäufung von Calciumionen erheblich zu verringern. Nicardipin wirkt anscheinend in der gleichen Weise, doch ist seine Wirkung erheblich weniger signifikant insbesondere hinsichtlich der Anhäufung von Calciumionen.

Antiarrythmische und antiischemische Wirkung bei Ratten

Nach Unterbinden der linken Koronararterie nach den Methoden von Selye 1960, Clark 1980 und Parratt 1982 werden in der anästhetisierten Ratte vorzeitige Arrythmie (30 Minuten), insbesondere ektopische Erregungen, Kammertachykardie (VT) und Kammerflimmern (VF) erzeugt.

15 Minuten vor dem Unterbinden der Koronararterie wird die Verbindung YS 035 intravenös in einer Dosis von 0,156 bis 20 mg/kg gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusam mengefaßt.

Tabelle VIII

Aus Tabelle VIII ist ersichtlich, daß durch intravenöse Gabe der Verbindung YS 035 das Auftreten der gefährlichsten Arrythmien, wie VF und VT, und der Tod einer Dosis zwischen 0,625 und 10 mg/kg verhindert werden kann. Oberhalb einer Dosis von 10 mg/kg besteht keine Beziehung zwischen Dosis und Wirkung. Es gibt eine Regression der Ergebnisse.

Wirkung auf den Myokardinfarkt in der subakuten Phase bei Hunden

Das Unterbinden der intraventrikulär verlaufenden Koronar arterie nach der Methode von Harris verursacht folgende Symp tome:

a) Abnahme des koronaren Blutflusses
b) Zunahme des Koronarwiderstandes
c) Abnahme der Leistung des linken Ventrikels
d) Zunahme des DPTI/TTI-Verhältnisses
e) Abnahme des Index des Aortenflusses
f) Abnahme des Verbrauchs an Glucose, Sauerstoff und Lactat im Myokard
g) Abnahme der Aufnahme freier Fettsäuren durch das Myokard.

Die intravenöse Gabe der Verbindung YS 035 in einer Dosis von 0,1 mg/kg nach dem Unterbinden der Koronararterie und dreimal innerhalb 24 Stunden in der gleichen Dosis lieferte folgende Ergebnisse:

a) Der koronare Blutfluß bleibt in ähnlicher Größenordnung wie der der Kontrollgruppe oder es erfolgt höchstens eine mäßige Zunahme während des Versuchs.
b) Der Koronarwiderstand ist nicht nur vermindert, sondern wird niedriger als der der Kontrollgruppe.
c) Die Leistung des linken Ventrikels ist signifikant höher als bei Hunden mit dem Infarkt.
d) Das Verhältnis DPTI/TTI ist unverändert.
e) Der Index des Aortenflusses ist unverändert.
f) Der Verbrauch an Glucose im Myokard ist unverändert; der Verbrauch an Sauerstoff ist erheblich erhöht und der Ver brauch an Lactat zeigt eine Tendenz zur Rückkehr zum Nor malwert.
g) Die Aufnahme freier Fettsäuren nimmt zu und erreicht eben falls einen Wert der zweimal so hoch ist wie bei gesunden Kontrolltieren.

Die Verbindung der Formel I und ihre Salze mit Säuren können zu üblichen Arzneimitteln konfektioniert werden. Diese Arz neimittel können die üblichen Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoffe enthalten. Die Verbindung der Formel I und ihre Salze mit Säuren können oral oder parenteral gegeben werden.

Claims

1. N-Methyl-N-bis-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amin der For mel I und seine Salze mit Säuren zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als Calciumantagonist sowie bei der Be handlung von kardiovaskulären Erkrankungen und zerebralen Durchblutungsstörungen.

2. N-Methyl-N-bis-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amin-hydrochlorid zur Anwendung als therapeutischer Wirkstoff, insbesondere als Calciumantagonist sowie bei der Be handlung von kardiovaskulären Erkrankungen und zerebralen Durchblutungsstörungen.