DE3314878A1 - Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3314878A1
DE3314878A1 DE19833314878 DE3314878A DE3314878A1 DE 3314878 A1 DE3314878 A1 DE 3314878A1 DE 19833314878 DE19833314878 DE 19833314878 DE 3314878 A DE3314878 A DE 3314878A DE 3314878 A1 DE3314878 A1 DE 3314878A1
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Luigi Dr.-Chem. 20151 Milano Bernardi
Sergio 20100 Milano Mantegani
Patricia Dr.-Chem. 40100 Bologna Salvati
Aldemio Dr.-Chem. 20146 Milano Temperilli
Gabriella Dr.-Chem. 20040 Cornate d'Adda Traquandi
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Pfizer Italia SRL
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Farmitalia Carlo Erba SpA 20159 Milano
Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description

33U878
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN
Ergolinderivate/ Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel/ welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemässen Ergolinderivate haben die allgemeine Formel (I)
(D
· β
33Η878
worin bedeuten:
R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R„ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyloder Thiomethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
R/ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
η 1 oder 2
R5 und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- oder Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR-, worin R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel N=C-Rg bedeutet,, worin das Kohlenstoffatom sich zwisehen den Stickstoffatomen des Rings befindet
und Rg eine Amino-, substituierte Amino-, Methyl-, Phenyl-, Thiomethyl- oder Mercaptogruppe bedeutet.
Bei der Definition von R4 schliesst eine Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen und ethylenisch und acetylenisch ungesättigte Gruppen ein.
Typische Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Vinyl, Allyl und Propargyl. Die erfindungsgemässen Ergolinderivate kann man herstellen, indem man ein ß-Dicarbonylergolinderivat der allgemeinen Formel (II)
COR,
COR,
(ID
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
H2N-XH
(III)
kondensiert, wobei R-,
/ R
5/
und X
die vorher angegebenen Bedeutungen haben
Die Kondensation kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol oder
33U878
Essigsäure, mit oder ohne Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid, bei einer Temperatur von 50 bis 1500C während einer Zeit von 2 bis 2 4 Stunden durchgeführt werden. Nach Beendigung der Umsetzung kann man die Produkte in üblicher Weise, z.B. chromatografisch und/ oder durch Kristallisieren, isolieren und reinigen.
Die ß-Dicarbonylergolinderivate der allgemeinen Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder man kann 0 sie aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren herstellen. Die Herstellung kann beispielsweise nach den folgenden beiden Methoden erfolgen: Bei der ersten Methode wird ein Ester von 6-Alkyl-8-hydroxyalkylergolin mit einem nukleophilen Carbanion von einer ß-Dicar-
15 bonylverbindung umgesetzt (siehe US-PS 4 252 941).
Als Ausgangsmaterial geeignete Ester bei dieser Synthese sind Mesyl, p-Tosyl und ähnliche Ester, die mit der Hydroxygruppe eines geeigneten 6-Alkyl-8-hydroxyalkylergolins ausgebildet sind. Alternativ (Methode B) kann man ß-Dicarbonylergolinderivate herstellen nach der Knoevenagel-Reaktion zwischen einer ß-Dicarbohylverbindung und einem 6-Alkyl-Sß-formyl-ergolin. Die ß, ^"-ungesättigten Carbonylverbindungen, welche die Hauptprodukte sind, kann man dann mit Wasserstoff in
25' Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie einem Palladiumkatalysator, unter Ausbildung von Produkten der allgemeinen Formel (II) reduzieren.
Die erfindungsgemässen Derivate und deren pharmakologisch annehmbaren Salze sind wirksame blutdrucksenkende Mittel und sie weisen eine massige bis gute antiprolaktinische Aktivität auf. Infolgedessen schliesst die
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- 12 -
Erfindung auch Arzneimittel ein, die ein Ergolinderivat gemäss der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Beispiel 1 10
' Eine Mischung aus 3 g 6-Methyl-8ß-(3-oxo-2-acetylbutyl)-ergolin, hergestellt gemäss US-PS 4 252 941, 100 ml Methanol und 300 ml Hydrazin wurden 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abdampfen im Vakuum bis zur Trockne wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g der Titelverbindung, P: > 3000C, erhielt. ■
Beispiel 2 bis 31
25 Beim Arbeiten wie in Beispiel 1, jedoch unter Ver-
- wendung der nachfolgenden ß-Dicarbonylverbindungen und ringschliessenden Verbindungen,' wurden die in Tabelle 1 aufgelisteten Ergolinderivate (I) erhalten. Die in Tabelle 1 angegebenen Schmelzpunkte sind in 0C und die
30 Ausbeuten in % angegeben.
BI » if ■ #> * " *
1 β * rt *.*.»*
33U878
13 -
ß-Dicarbony!verbindungen Beispiele
+ 1,6-Dimethyl-Sß-(3-oxo-2-acetyl-
butyl)-ergolin (F: 165-1700C) 2
+ ö-Methyl-IO-methoxy-eß-(3-oxo^2-acetyl-butyl)-ergolin (F: 163-1650G) 3, 9-11
+ 1,e-Dimethyl-IO-methoxy-Sß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-ergolin (F: 121-1220C) 4, 12-15
+ 6-Methyl-8ß-(4-oxo-3-acetyl)-pentyl)- 5, 18-20, - ' ergolin (F: 160-1650C) 30, 31
+ 6-Methyl-8ß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-
ergolin) 6-8, 21, 29
+ 6-Allyl-8ß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-
ergolin (F: 186-1880C) 16, 24, 28
+ 6-Propyl-8ß-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-
ergolin (F: 200-2020C) 17, 23
+ 6-Methyl-8ß-(3-oxo-2-ethoxycarbonylbutyl)-ergolin 21, 22
+ 6-MethyΙ-δοΟ-(3-oxo-2-acetyl-butyl)-
ergolin (F: 198-2000C) 25, 26
33H878
- 14 -
Ringschlussverbindung Beispiele
Hydrazin 2-5, 21, 23,
24, 25; Methylhydrazin 6, 9, 12, 18;
Hydroxylamin-hydrochlorid 7, 10, 13, 16,
17, 19, 26;
Guanxdinkarbonat 8, 11, 14;
20, 28; Benzamidin 15, 27, 31;
Acetamidin 22;
1,1-Dimethylguanidin 29, 30.
Die gemäss Beispielen 7 und 23 hergestellten Ergolinderivate weisen eine gute antiprolaktinische Aktivität auf (wobei die EDrn 0,5 mg/kg p.o. bzw. weniger als 4 mg/kg p.o. beträgt.
Tabelle 1
Bei
spiel		 Verbindung Ri R2 R3 R4 R5 R6 X η F Ausbeu
te %
2 1,6-Dimethyl-8ß-(3,5-
dimethyl-4-pyrazolyl-
methyl)-ergolin		 CH3 H H CH3 CH3 CH3 NH 1 238-240 86
3 6-Methyl-10-methoxy-
8ß-(3,5-dimethy1-4-
pyrazolylmethyl)-ergo
lin		 H H H CH3 CH3 CH3 NH 1 274-276 75
4 1,6-Dimethyl-lO-methoxy-
8ß-(3,5-dimethyl-4-
pyrazolylmethyl)-ergo
lin		 CH3 H H CH3 CH3 CH3 NH 1 282-283 83
5 6-Methyl-8ß-/2-(3,5-
dimethyl-4-pyrazolyl)-
ethyl/-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 NH 2 234-237 40
6 6-Methyl-8ß-(1,3,5-tri-
methyl-4-pyrazolylmethyl)-
ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 NCH3 1 168-170 75
7 6-Methyl-8ß-(3,5-dime-
thyl-4-isoxazolylmethyl)-
ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 O 1 >300 70
8 6-Methyl-8-ß-(2-Amino-
4,6-dimethy1-5-pyrimi-
diny!methyl)-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 N=C-NH2 1 288-290 45
it
Fortsetzung Tabelle 1
Bei
spiel		 Verbindung Rl R2 R3 R4 R5 R6 X η F Ausbeu
te %
9 6-Methyl-10-methoxy-
8ß-(1,3,5-trimethyl-
4-pyrazolylmethyl)-
ergolin		 H H CH O CH3 CH3 CH3 NCH 1 235-237 78
10 6-Methyl-10—methoxy—
8ß-(3,5-dimethyl-4-
isoxazolylmethyl)-
ergolin		 H H CH3° CH3 CH3 H3 O 1 229-231 60
11 6-Me thyl-10-methoxy-
8ß-(2-amino-4,6-di-
methyl-5-pyrimidinyl-
methyl)-ergolin		 H H CH3° CH3 CH3 CH3 N=C-NH 1 185-187 50
12 1,6-Dimethyl-10-
methoxy-8ß-(1,3,5-
trimethyl-4-pyrazolyl-
methyl)-ergolin		 CH3 H CH 0 CH3 CH3 CH3 NCH 1 189-190 82
13 1,6-Dimethyl-lO-meth-
oxy-8ß-(3,5-dimethyl-4-
isoxazolylmethyl)-
ergolin		 CH3 H CH3O CH3 CH3 CH3 O 1 190-191 85
14 1,6-Dimethyl-lO-meth-
oxy-8ß-(2-amino-4,6-
dimethy1-5-pyrimidi-
nylmethyl)-ergolin		 CH3 H CH3O CH3 CH3 CH3 N=C-NH2 1 210-212 45
15 1,6-Dimethyl-10-meth-
oxy-8ß-(2-phenyl-4,6-
dimethyl-5-pyrimidi-
nylmethyl)-ergolin		 CH3 H CH3O CH3 CH3 CH3 N=C-C^H1- 1
ο b		 157-158 60
Fortsetzung Tabelle 1
Bei
spiel		 Verbindung Rl R2 R3 R4 R5 R6 X η F Ausbeu
te %
16 6-Allyl-8ß-(3,5-
dimethyl-4-isoxazolyl-
methyl)-ergolin		 ; η H H Allyl CH3 CH3 0 1 232-234 70
17 6-Propyl-8ß-(3,5-dime-
thyl-4-isoxazolylme-
thyl)-ergolin		 H H H C3H7 CH3 CH3 O 1 207-209 75
18 6-Methyl-8ß-/2-(1,3,5-
trimethyl-4-pyrazolyl)-
ethyl/-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 NCH3 2 198-200 35
19 6-Methyl-8ß-/2-(1,3,5-
trimethyl-4-isoxazolyl)-
ethyl/-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 0 2 235-237 45
20 6-Methyl-8ß-/2-(2-amino-
4,6-dimethyl-5-pyrimidi-
nyl)-ethyl/-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 N=C-NH 2 233-235 48
21 6-Methyl-8ß-(5-hydroxy-
3-methyl-4-pyrazolyl-
methyl)-ergolin		 H H H CH3 OH CH3 NH 1 213-215 65
22 6-Methyl-8ß-(4-hydroxy-
2,G-dimethyl-S-pyrimidi-
nylmethyl)-ergolin		 H H H CH3 CH3 OH N=C-CH3 1 >300 55
23 6-Propyl-8ß-(3,5-dime-
thyl-4-pyrazolylmethyl)-
ergolin		 H H H C3H7 CH3 CH3 NH 1 268-270 75
Fortsetzung Tabelle 1
Bei
spiel		 Verbindung Rl R2 R3 R4 R5 R6 X η F Ausbeu
te %
24 6-Allyl-8ß-(3,5-
dimethy1-4-pyraz olyl-
methyl)-ergolin		 H H H Allyl CH3 CH3 NH 1 242-244 68
25 6-Methyl-8 oi. - (3,5-di-
methyl-4-pyrazolyl-
methyl)-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 NH 1 >300 65
26 6-Methyl-8 ot - (3 ,5-di
me thy1-4-isoxazolyl-
methyl)-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 O 1 >300 62
27 6-Methyl-8ß-(2-phenyl-
4,ö-dimethyl-S-pyrimi-
dinylmethyl)-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 N=C-C^H1,
O D		 1 172-174 65
28 6-Allyl-8ß-(2-amino-
4,6-dimethyl-5-pyrimi-
dinylraethyl)-ergolin		 H H H Allyl CH3 CH3 N=C-NH2 1 247-249 53
29 6-Methyl-8ß-(2-dimethyl-
amino-4,6-dimethyl-5-
pyrimidinylmethyl) -
ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 N=C-
N(CH32)		 1 197-199 58
30 6-Methyl-8ß-/2-(2-di-
raethylamino-4,6-dime-
thyl-5-pyriraidinyl)—
ethyl/-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 N=C-
N(CH32)		 2 250-252 55
31 6-Methyl-8ß-/2-(2-phe-
nyl-4,6-dimethyl-5-pyri-
midinyl)-ethy!/-ergolin		 H H H CH3 CH3 CH3 N=C-C6H5 2 266-268 64
CX) CXJ
- 19 -
- Blutdrucksenkende Aktivität: Methoden
Indirekte Messungen des systolischen Blutdrucks wurden an Gruppen von jeweils 4 spontant hypertensiven Ratten (SHR, Kyoto), die 8 bis 10 Wochen alt waren, geliefert von Charles River, Italien, durchgeführt.
Die Tiere wurden bei 36°C während 10 bis 15 Minuten in einer Umgebung gehalten, wobei man den Pulsdruck 10 aufzeichnete und dann wurden der systolische Blutdruck und der Pulsschlag durch indirekte Messung mit einer Schwanzmanschette unter Verwendung eines W + W, BP-Aufzeichnungsgerätes, Modell 8005, gemessen.
1 5 Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral, suspendiert in 5 %-igem Gummiarabikum, einmal täglich an ' 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht und die Messungen würden vor Beginn der Behandlung bzw. 1 und 5 Stunden nach der Behandlung und sowohl am ersten
als auch am vierten Tag der Behandlung durchgeführt. Die Arzneimitteldosen beziehen sich auf die freie Base.
Die Kontrolltiere erhielten nur den Träger (0,2 ml/ 100 g Körpergewicht). Als Referenzstandard wurde
Hydralazin (1 bis 5 mg/kg p.o.) und öo-Methyl-dopa (30 bis 100 mg/kg p.o.) geprüft. Die durch das Arzneimittel verursachten Veränderungen des systolischen Blutdrucks und des Pulsschlages wurden als Unterschied 30 zu den Werten vor der Behandlung berechnet und als Mittelwerte aufgezeichnet.
Blutdrucksenkende Aktivität: Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Der basale systolische Blutdruck (SBP) und der Pulsschlag (HR) der SH-Ratten betrug etwa 200 mmHg bzw. 350 Schläge/Minute; diese Parameter blieben stabil während der Durchführung des Experimentes bei den nur mit dem Träger behandelten Ratten, während die Verbindungen gemäss den Beispielen 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23 und 24 sehr aktiv waren hinsichtlich der Verminderung des systolischen Blutdrucks (SBP) bei Dosen im Bereich von 0,1 bis 20 mg/kg p.o.. Insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1, 7 und 8 sind sehr interessante blutdrucksenkende Verbindungen, die
15 schon in einer Dosis von 1 mg/kg p.o. wirksam sind, ohne den Pulsschlag merklich zu verändern.
Die blutdrucksenkende Wirkung war lang andauernd und konnte noch 5 Stunden nach der Dosierung sowohl am ersten als auch am vierten Behandlungstag festgestellt werden.
Die Verbindung des Beispiels 23 ist auch bei einer ■ Dosis von 1 mg/kg p.o. sehr wirksam bei der Erniedri-
25· gung des SBP sowohl am ersten als auch am vierten Tag der Behandlung; der Abfall von SBP verlief parallel mit dem Abfall des Pulsschlages (HR). Eine Verminderung des HR wurde auch bei der Verbindung von Beispiel 24 (7,5 mg/kg p.o.) festgestellt.
Ein Vergleich mit den Standards zeigte, dass alle
33Η878
- 21 -
Beispiele, die in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt sind, bei den untersuchten Dosen eine blutdrucksenkende Wirkung aufweisen, die gleich oder grosser der von Hydralazin (5 mg/lg p.o.) oder <>w--Methyl-dopa (TOO mg/kg p.o.) ist, ohne dass gleichzeitig auch eine sowohl bei Hydralazin als auch bei e*—-Methyldopa beobachtete Steigerung des Blutdrucks festgestellt wird.
• t m 9 ·
33H878
- 22 -
Tabelle 2
Wirkung auf den systolischen Blutdruck (SBP) bei SH-Ratten. Es werden die mittleren Unterschiede im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung (irunHg) wiedergegeben. Es wurden jeweils 4 Ratten pro Gruppe getestet
Verbindung Dosis
mg/kg		 Veränderung de
am 1. Tag		 5h nach
Arznei
mittel
einnahme		 2s SBP (£
am A 		mmHg)
. Tag
P.O. lh nach
Arznei
mittel
einnahme		 -47 lh nach
Arznei
mittel
einnahme		 5h nach
Arznei
mittel
einnahme
Beispiel 1 1 -32 -38 -10 -23
Beispiel 6 7,5 -51 -32 -15 -20
Beispiel 7 0,1 -20 -38 - 6 -30
1 -49 -33 -25 -30
Beispiel 8 0,5 -20 -44 -14 -18
1 -31 -24 -35 -39
Beispiel 21 5 - 6 -41 -26 -18
20 -34 -50 -44 -58
Beispiel 22 20 -34 -47 - 7 -32
Beispiel 23 1 -21 -14 -59 -84
Beispiel 24 7,5 -54 -16 -32 -48
Hydralazin 1 ' _ C -20 - 5 - 0,3
5 -40 -20 -20 - 7
oO -MethyI-
dopa		 30 -10 -25 -10 - 0,5
100 -10 + 2 -20 -25
Träger — -30 - 5 - 5
33U873
ft* · ·
- 23 -
Tabelle 3
Einfluss auf den Pulsschlag (HR) bei SH-Ratten. Mittlerer Unterschied zu den Werten vor der Behandlung (Schläge/Minute) wurden aufgezeichnet (bei 4 Ratten je Gruppe)
Verbindung Dosis
mg/kg
p.o.		 • Vera nderung des HR (Schläge/min) Tag
5h nach
Arznei
mittel
einnahme
Beispiel 1 1 am 1.
lh nach
Arznei
mittel
einnahme		 Tag
5h nach
Arznei
mittel
einnahme		 am 4.
lh nach
Arznei
mittel
einnahme		 -15
Beispiel 6 7,5 + 3 +20 -10 - 7
Beispiel 7 0,1 -20 -30 -15 -15
1 - 8 - 7 -12 -30
Beispiel 8 0,5 -50 -50 -20 - 5
1 -30 -35 -10 -40
Beispiel 21 5 -20 -15 -30 -10
20 + 2 +10 -15 -32
Beispiel 22 20 -30 -27 -35 -30
Beispiel 23 1 + 17 -10 + 5 -65
Beispiel 24 7,5 -90 -77 -110 -93
Hydralaz in 1 -100 -122 -70 +15
5 +30 +35 +25 +15
^ -Methyl-
dopa		 30 +40 +45 +18 +30
100 +35 +40 +45 +10
Träger — +70 +40 +50 - 5
-10 + 7 - 6

Claims (9)

33U878 HOFFMANN · EITLE <& PARTNER PATENTANWÄLTE DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) · Dl PL.-I N G. W. EITLE · D R.RE R. NAT. K. HOFFMANN · DIPL-ING. W. LEHN DIPL.-ING. K. FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MO NC H EN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29619 (PATHE) 38 469 o/wa FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN Ergolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel/ welche diese enthalten PATENTANSPRÜCHE
1. Ergolinderivate der allgemeinen Formel (I)
R.
• 4V« * ■*«
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R0 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,, eine Methyl- oder Thiomethylgruppe,
R- ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
.R4 eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,
η 1 oder 2
R5 und Rg unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- oder Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR7, worin R7 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel N=C-Rg bedeutet, worin das Kohlenstoffatom sich zwi-' sehen den Stickstoffatomen des Rings befindet und Rg eine Amino-, substituierte Amino-, Methyl-, Phenyl-, Thiomethyl- oder Mercaptogruppe bedeutet.
2. Ergolinderivate der Formel (I) gemäss Anspruch 1, nämlich:
fl. £J 9 · ft
33Η878
1 , 6-Dimethyl-8ß- (3 /5-dimethyl-4-pyrazolylInethyl) ergolin,
6-Methyl-10-methoxy-8ß- (3 ,5-diinethyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin, 5
1,6-Dimethyl-10-methoxy-8ß-(3,5-dimethyl-4-pyra~ zolylmethyl)-ergolin,
•6-Methyl-8ß-/2-(3,5-dimethyl-4-pyrazolyl)-ethyl7-ergolin,
6-Methyl-8ß-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin,
6"Methyl-8ß-(3,S-dimethyl^-isoxazolylmethyl)-ergolin,
6-Methyl-8ß-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidiny1-methyl)-ergolin, 20
6-Methyl-10-methoxy-8ß-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin,
6-Methyl-IO-methoxy-Sß-(3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)-ergolin,
6-Methyl-10-methoxy-8ß-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinylmethy1)-ergolin,
1,6-Dimethyl-i0-methoxy-8ß-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazoly!methyl)-ergolin,
33U878
1 ,6-Dimethyl-10-methoxy-8ß-(3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)-ergolin,
1,6-Dimethyl-10-methoxy-8ß-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinylmethyl)-ergolin,
1,6-Dimethyl-10-methoxy-8ß-(2-phenyl-4,6-dimethyl-5-pyrimidinylmethyl)-ergolin,
6-Allyl-8ß-(3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)-ergolin,
6-Propyl-8ß-(3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)-ergolin, 15
6-Methyl-8ß-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin,
6-Methyl-8ß-/2-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)-ethyl7-ergolin,
6-Methyl-8ß.-/2-(1 ,3,5-trimethyl-4-isoxazolyl)-ethyl7~ergolin,
6-Methyl-8ß-/2-(2-amino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl) ■ ethyl7-ergolin,
6-Methyl-8ß-(5-hydroxy-3-methyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin, 30
6-Methyl-8ß-(4-hydroxy-2,G-dimethyl-S-pyrimidinylmethyl)-ergolin,
33U878
• ·
6-Propyl-8ß-(3,5-dimethyl-4-pyrazolylmethyl)-ergolin,
6-Allyl-8ß-(3 ,5-dimethyl-.4-pyrazolylmethyl)-ergolin,
6-Methyl-8c^^ (3 ,B-diniethyl-'ä-pyrazolylmethyli-
6-Methyl-8(^- (3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethyl)-ergolin,
6^Methyl-8ß-(2-phenyl-4,e-dimethyl-S-pyrimidinyl methyl)-ergolin,
15
6-Allyl-8ß-(2-amino-4,ö-dimethyl-S-pyrimidinyl- -ergolin,
6-Methyl-8ß-(2-dimethylamino-4,6-dimethyl-5-pyrimidinylmethyl)-ergolin,
6-Methyl-8ß-/2- (2-dimethylaminoi-4,6-dimethyl-5 pyrimidinyl)-ethyiy-ergolin,
6-Methyl-8ß-/2-(2-phenyl-4,eethyl/-ergolin.
3. Verfahren zur Herstellung von Ergolinderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1, da durch gekennzeichnet/ dass man ein ß-Dicarbonylergolinderivat der allgemeinen
• *
• 4
COR,
COR,
(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
H2N-XH
(III)
kondensiert, wobei R-, R-, R3/ R/, Rcr X die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
/ η und
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass man die Kondensation in Dimethylsulfoxid, Ethanol, Methanol oder Essigsäure als Lösungsmittel durchführt.
25' 5. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchführt.
6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass die Base Natriumethoxid ist.
33Η878
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet / dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis TOO0G während 2 bis 24 Stunden durchführt.
8. Verfahren zur Herstellung eines ß-Dicarbonylergolinderivats der allgemeinen Formel (II) gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Knoevenagel-Reaktion zwischen einer ß-Dicarbony!verbindung und einem 6-Alkyl-8ß-formylergolin, unter Ausbildung einer ß/T-ungesättigten Carbony!verbindung, durchführt, die man dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators reduziert.
9. Arzneimittel/ gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon neben üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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