JPS58194884A - エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエルゴリン誘導体、それらの製法およびそれら
を含有する薬学的組成物に関する。

本発明は一般式Ｉ ５ （式中、　Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２
は水素原子またはハロゲン原子、メチル基またはトリメ
チル基であり、　Ｒ５は水素原子またはメトキシ基であ
り、Ｒ４１ｄ１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基で
あり、ｎは１または２であり、Ｒ５およびＲ６の各々は
独立して水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基、フェニル基、水酸基まｆｃは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基でありそしてＸは酸素原子または
弐ＮＲ７（ここでＲ７は水素原子、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基およびフェニル基からなる群より選
択される）の基または弐Ｎ−０−Ｒｌ３（とこで炭素原
子は環中において窒素原子間に位置し、そしてＲ８はア
ミン基、置換アミノ基、メチル基、フェニル基、チオメ
チル基またはメルカプト基である）の基である）のエル
ゴリン誘導体を提供する。

−１〇− Ｒ４の定義において１〜４岡の炭素原子を有する炭化水
累基はアルキル基、シクロアルキル基および不飽和基（
エチレン系およびアセチレン系の両方）を意味するもの
である。

代表的な例とし°Ｃはたとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、インゾロビル、ブチル、第６級ブチル、イソブ
チル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、ビニル
、アリルおよびゾロパルギルがあげられる。本発明によ
るエルゴリン誘導体は一般式■ ■ Ｈ２Ｎ−ＸＨ＠） （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよ
びＸは前述の定義を有する）の化合物と縮合させること
により製造されうる。この方法は本発明の範囲内に包含
される。この縮合法は５０’〜１５ｏ℃の温度で２〜２
４時間たとえばナトリウムエトキシどのような塩基を加
えるかまたは加えないでたとえばジメチルスルホキシド
、エタ／−７１７、メタノールまたは酢酸のような溶媒
中において実施されうる。反応の終りに生成物は単離さ
れそしてたとえばクロマトグラフィーおよび／または晶
出のような慣用手段により精製されうる。

一般式■を有するβ−ジカルボニルエルゴリン誘導体は
既知化合物であるかまたは既知化合物から出発する方法
により製造されうる。さらに詳しく云えば本発明者等は
２″″″方法でそ“　　　　、・。

らの型造を達成した。第１の方法（方法ａ）は６−アル
キル−８−ヒドロキシアルキルエルゴリンのエステルを
β−ジカルボニル化合物゛から誘導される求核性カルブ
アニオンと反応させる反応からなる（米国特許第４，２
５２，９４１号明細書参照）。上記合成法における出発
物質として有用なエステルの例としてはたとえば適当な
６−アルキル−８−ヒドロキシアルキルエルゴリンの水
酸基について形成されるメシル、エステル、ｐ−）シル
エステルおよび類似のエステルがあげられる。別法（方
法ｂ）としてこのβ−ジカルボニルエルゴリン誘導体は
β−ジカルボニル化合物と６−アルキル−８β−ホルミ
ル−エルゴリンとの間のクネベナーゲル（ｘｎｏｅｖθ
ｎａｇｓｌ）反応により製造されうる。ついで主生成物
であるβ、ｒ−不飽和カルボニル化合物はたとえばパラ
ジウム触媒のような重金属触媒の存在下において水素で
還元されて一般式■の生成物になる。

本発明によるエルゴリン誘導体およびその薬１３− 学的に許容しうる塩は有用な補圧降下剤であり、それら
は中等度ないし良好な程度′までの抗プロラクチン作用
を示す。したがって本発明はさらに本発明によるエルゴ
リン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に
許容しうる希釈剤または担体と一緒にすることからなる
薬学的組成物を提供する。以下に本発明を実施例により
説明する。

実施例１６−メチル−８β−（３，５−ジメチル−４−
Ｉ１０ラゾリルメチル）−エルゴリン 米国特許第４，２５２，９４１号明細書に記載のように
して製造された３ｖの６−メチル−８β−（６−オキソ
−２−アセチル−ブチル）−エルゴリン、１００−のメ
タノールおよび３−のヒドラジンの混合物を１時間還流
した。真空中で蒸発乾固させた後に残留物をメタノール
から晶出させ１４− て２゜５ｔの表題化合物を得た。ｍ、ｐ、＞３００℃。

実施例　２〜３１ 以下のβ−ジカルボニル化合物および閉環化合物を使用
する以外は実施例１に記載のように操作して表１に記載
のエルゴリン誘導体（１）が製造された。表１において
融点は摂氏度でそして収率はチとして示されている。

（ｍ、ｐ、　１６５〜１７０℃）　　　　　　　２＋６
−メチル−８β−（３−オキソ ボリン　　　　　　　　　　　　　　　　６〜Ｆ３％２
７．２９ゴリン（ｍ、ｐ、　　１８６〜１８８℃）　　
　　　　　１６．２４．２Ｂルゴリン（ｍ、ｐ、　２０
１）−２０２℃）　　　　　　１７　２３ゴリン（ｍ、
ｐ、　１９８〜２００℃）　　　　　　２５．２６閉環
化合物 ヒドラジン　　　　　　　　　　２〜へ２１．２３．２
屯２５メチルヒドラジン　　　　　　　　６．９．１２
．１Ｂヒドロキシルアミン塩酸塩　　　　人ＩＱ、１％
　１６．１７．１９．２６グフ′ニシンカルボネート　
　　　　　８．１１．１４％２Ｑ、　２Ｂベンズアミジ
ン　　　　　　　　　　ｉ５，２７．５１アセトアミジ
ン　　　　　　　　　２２・　　１．１−：５メチルグ
アニジン　　　　２９．３０実施例の７および２６にし
たがって製造されたエルゴリン誘導体は良好な抗プロラ
クチン作用を示す（それぞれ経口投与で０．５＋＋ｖ／
Ｋｚおよび４η以下／に４のＫＤ５Ｑを有する）。

１７− 表　　　　　１ 実施例　　　　　　　　　　　化　　　　合　　　　物
２　　１．６−：）メチル−８β−（５，５−ジメチル
−４−ピラゾリルメチル）−エルゴリン３　６一メ人ル
ー１０−メトキシー８β−（３，５−：）メチル−４−
ピラゾリルメチル）−エルコリン ４　　１．６−：）メチル−１０−メトキシ−８β−（
３，５−：）メチル−４−ピラゾリルメチル）−エルゴ
リン ５　６−メチル−８β−［２−（５，５−ジメチル−４
−ピラゾリル）−エチルシーエルゴリン ６　６−メチル−８β−（１，５，５−）ジメチル−４
−ピラゾリルメチル）−エルゴ１ルア　　６−メチル−
８β−（３，５−：）メチル−４−イソキサゾリルメチ
ル）−エルゴリン８　６−メチル−８β−（２−アミノ
−４ｓ−：５メチル−５−ピリミジニルメチル）−エル
ゴリン ９　６−メチル−１０−メトキシ−８β−（１，５，５
−）ジメチル−４−ピラゾリルメチル）−エルゴリン １１　６−メチル−１０−メトキシ−８β−（２−アミ
ノ−４，６−シメチルー５−ピリミジニルメチル）−エ
ルゴリン １２　　１．６−シメチルー１０−メトキシ−８β−（
１，３，５−）ジメチル−４−ピラゾリルメチル）−エ
ルゴリン １４　　１．６−シメチルー１０−メトキシ−８β−（
２−アミノ−４，６−：）メチル−５−ピリミジニルメ
チル）−エルゴリン １５　　シ９１りてルアＬ？＝３贅二８β−（２−７”
＝′ｕ−４・６づメチ／Ｌ／−５−ＣＨ３ＨＨＯＨ５０
Ｈｓ　　ＯＨ５ＮＨ１２５８−２４０Ｂ６ＨＨＨＯＨｓ
　　ＯＨ３０Ｈ３ＮＨ１２７４−２７６７５０Ｈｓ　Ｈ
ＨＯＨｓ　　ＯＨ５０Ｈ５ＮＨ１２８２−２８５８１Ｈ
ＨＨＯＨ３０Ｈ５０Ｈ３ＮＨ２２５４−２３７４０ＨＨ
ＨＯＨｇ　　ＯＨ５０Ｈ５Ｎ０Ｈ５１１６８−１７０７
５ＨＨＨ０Ｈ３０Ｆｉｓ　　０Ｈ３０１＞！ｔｏｏ　　
　　７０ＨＨＨ０Ｈ３０Ｈ３０Ｈｓ　　Ｎ−Ｏ−ＮＨ２
１，２８８−２９０４５ＨＨＣＩ５０　０Ｈ５０Ｈｇ　
　ＯＨ３Ｎ０Ｈ５１２５５−２３７７８ＨＨａ（５ｏＯ
Ｈ５０Ｈ５０Ｈｇ　　Ｏ１２２９−２３１６０ＨＨＣＩ
込０　０Ｈ３０Ｈｓ　　ＯＨ３ｋｌ＜−薦２１　　１８
５−１８７　５００Ｈ５Ｈα飽０　０Ｈ５０Ｈ５０Ｈ５
Ｎ０Ｈ５１１８９−１９０８２０Ｈ３ＨＣＩ（５００Ｈ
３０Ｈ５０Ｈ５０１１９０−１９１８５０Ｈ５Ｈα込ｏ
　　ＯＨ５０Ｈ３０Ｈ３Ｎ−０−ＮＨ２１２１０−２１
２４５０Ｈ３ＨＣＩ５０　０Ｈ５０Ｈ３（３ＨｇＮ＜−
〇ｓＨｓ　　１　　１５７−１５８　６０１８一 実施例　　　　　　　　　　　化　　　　合　　　　物
１６　６−アリル−８β−（５，５−）メチル−４−イ
ソキサゾリルメチル）−エルゴリン１７　６−ブロビル
ー８β−（３，５−ｕメチル−４−イソキサゾリルメチ
ル）−エルゴリン１８　６−メチル−８β−［２−（１
，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）−エチルシー
エルゴリン ２６　６−ブロビルー８β−（３，５−ｕメチル−４−
ピラゾリルメチル）−エルゴリン２４　６−アリル−８
β−（３，５−ｓ；メチル−４−ピラゾリルメチル）−
エルゴリン２５　６−メチル−８α−（３，５−ジメチ
ル−４−ピラゾリルメチル）−エルゴリン２６　６−メ
チル−８α−（３，５−：）メチル−４−イソキサゾリ
ルメチル）−エルゴリン２７　６−メチル−８β−（２
−フェニル−４６−ｕメチル−５−ピリミジニルメチル
）−エルゴリン２８　　６−アリル−８β−（２−アミ
ノ−４，６−ジメタリレー５−ピリミジニルメチル２９
　　６−メチル−８β−（２−：５メチｌレアミノ−４
．６−’）メチル−５−ピリミジち叱々ｙｓ）、＝ニー
１１〉６０　　　６−メチル−８β−［２−　（２−ジ
メチルアミノ−婦−ジメチル−５−ピリミジニル）エチ
ル〕−工ｐ１に３１　　６−メチル−８β−（２−（２
−フェニル−４．６−：）メチル−５−ピリミジニル）
エチル〕ーゴールゴリ〉６６４− Ｈ　Ｈ　Ｈ　ａｌ１７１　０Ｈ５　ａａ５　　ｏ　　　
　　　　　１　　　２３２−２３４　　７０Ｈ　Ｈ　Ｈ
　０５Ｈ７　　０Ｈ３　　０Ｈ５　　０　　　　　　　
　１　　　２０７タ０９　　７５Ｈ　Ｈ　Ｈ　Ｏ）込　
　ＯＨ３　　０Ｈ３　　ＮＯＨｘ　　　　　　２　　　
１９Ｂ−２００　　３５Ｈ　Ｈ　Ｈ　ＯＨ３　　０Ｈ５
　’ＯＨ３　０　　　　　　　　２　　　２３５−２３
７　　４５Ｈ　Ｈ　Ｈ　ＯＨ３　　０Ｈ５　　０Ｈ５　
　Ｎ鴨−ＮＨ２　　　２　　　２３３−２３５　　４８
ＨＨＨＯＨ３　　　０Ｈ　　ＣＨ３ＮＫ　　　　　　　
１　　　２１３−２１５　　６５Ｈ　Ｈ　Ｈ　ＯＨ５　
　０Ｈ３　０Ｈ　　Ｎ＝Ｏ−ＯＨｓ　　　１　　　潟０
０　　　　５５Ｈ　Ｈ　Ｈ　０５Ｈ７　　０Ｈ５　　０
Ｈ５　　ＮＨ　　　　　　　１　　　２６８−２７０　
　７５Ｈ　Ｈ　Ｈ　ａｌｌｙｌ　ＯＨ３　０ＨＳ　　Ｎ
Ｈ　　　　　　　１　　　２４２−２４４　　６８ＨＨ
　ＨＣＩ５　　０Ｈｓ　ＯＨｓ　ＮＨ　　　　　　　１
　　　Σ００　　　　６５ＨＨＨＯＨ３　０ＨｓＯＨｓ
Ｏ　　　　　　　１＞３００　　　　６２Ｈ　Ｈ　Ｈ　
ＯＨ３　　０Ｈ３０Ｈ５　Ｋ−ａ６Ｈ５　　１　　　１
７２−１７４　　６５Ｈ　Ｈ　Ｈ　ａｌｌｙｌ　ＯＨ５
　０Ｈ５Ｎ＝Ｏ−ＮＨ２　　　１　　　２４７−２４９
　　５３・Ｈ　Ｈ　Ｈ　ＯＨ３　　０Ｈ５　０Ｈ３　　
Ｎ＝Ｏ−Ｎ（ＯＨ３）２　１１９７−１９９　　５８ノ
Ｈ　Ｈ　Ｈ　ＯＨ３　　ｃＨ５　ＣＨ３１Ｊ−０−Ｎ（
ＯＨ５）２　１　　２５０−２５２　　５５ＩＨ　Ｈ　
Ｈ　ＯＨ３　　０Ｈ５　Ｃ３Ｈ５　　Ｎ＝Ｏ−６１Ｉｓ
’Ｎ５　　　２　　　２６６−２Ｓ８　　６４１　９− 血圧降下作用一方法 イタリーのチャールズ・リバー社供給の８〜１０週令の
各群４匹の自発高血圧ラット８ＨＲ（Ｋｙｏｔｏ）につ
いて収縮血圧の間接測定を実施した。

これらの試験動物は脈圧を記録するために１０〜１５分
間３６℃の環境に維持しついで収縮面圧および６搏度数
をｗ＋Ｗ、ＢＰ記録計型式８００５を使用する間接テイ
ル・カフ（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ）法により測定した。

化合物は５％アラビアがムに懸濁されて４日間連続して
１日当り１回経口投与しそして処置開始前および処置の
第１日目と第４日目の両方において投与後１時間目およ
び５時間目に測定を行なった。薬剤投与は遊離塩基によ
る。

対照動物はビヒクル（０，２ｍ、／１ｏ　ｏ　を体重）
のみを受けた。標準としてヒドララジン（１〜５η／匂
経口）およびα−メチルドーパ（３０〜１００■／Ｋｆ
経口）も試験された。薬剤により誘発された収縮血圧お
よび６搏度数の変化は未処置の値との差として計算され
かつ平均として記録された。

結果は表２および表３に示されている。ＥＩＨ−ラット
の基礎収縮抑圧（ＳＢＦ）および６搏度数（ＨＲ）はそ
れぞれ約２００　ｍｍＨｇおよび３５０搏動／分であっ
たが、これらの・ぞラメ−ターはビヒクル処理のラット
では実験期間中一定の１まであったのに対して本発明の
化合物（実施例１．６．７．８．２１．２２．２３．２
４）は０．１〜２０　ｒｑ／に９の経口投与量において
８ＢＦを減少させるのに非常に活性であった。特に実施
例１．７および８の化合物は実質的にＨＲを変えずに１
■／Ｋｆの経口投与量で活性である興味ある血圧降下作
用化合物である。

血圧降下作用は長く継続し、第１日目および第４日目の
両処置における投与後５時間でもまだ顕著であった。

実施例２３の化合物も第１日目および第４日目の両処置
で８ＢＦを低下させるのに１１１ｖ／Ｋｅの経口投与量
において非常に有効であり、そのＳＢＦの降下はＨＲの
減少に平衡した。またＨＲの減少は実施例２４の化合物
（７，５＋Ｉｖ／Ｋｆ経口投与）についても注目された
。標準との比較によ抄表２および表３に示したすべての
実施例化合物が試験された投与量においてヒドララジン
およびα−メチルドーパの両方で観察されたＨＲの反射
的な増加をもたらさずにヒドララジン（５■／Ｋｆ経口
投与）およびα−メチルドーパ（１００〜／匂経口投与
）に匹敵しうるかまたはそれ以上でさえある抑圧降下作
用を有することがわかった。

２２− 表　　２ ＳＨ−ラットの収縮血圧（ＳＥＰ）における効果。処置
前の値（ｍｍＨｇ）からの平均差が報告されている（１
群につき４匹のラット）。

実施例１　　１　　　−り２　−４７　　−１０　−２
５実施例６　　７．５　　−５１　−５６　　−１５　
−２０実施例７　　０．１　　−２０　−３２　　−６
　−５０１　　　−４９　−５８　　−２５　−１実施
例８　　０．５　　−２０　−５３　　−１４　−１８
１　　　−！＋１　−４４　　−３５　−３９実施例２
１　５　　　−６　−２４　　−２６　−１８２０　　
　　−５４　　−４１　　　−４４　　−５８実施例２
２２０　　　−５４　−５０　　−７　−３２実施例２
５　　１　　　　−２１　　−４７　　−５９　−８４
実施例２４　　７．５　　　−５４　−１４　　−３２
　　−４８ヒドララジン　　　１　　　　　　−５　　
　−１６　　　　−５　　−０．５５　　　−４０　−
２０　　−２０　−７α−ノチルド　　３０　　　　　
　　−１０　　　−２０　　　　　−１０　　　−０．
５１００　　　　−１０　　−２５　　　−２０　　−
２５ビヒクル　　−　　　　　−３０＋２　　　−５　
　−５２３− 表　　３ ＳＨ−ラットにおける６搏度数（ＨＲ）の効県−処置前
の値（搏動７分）からの平均差が報音されている（１群
につき４匹のラット）。

実施例１　　　１　　　　　＋３　　　＋２０　　−１
０　　−１５実施例６　　７．５　　−２０　−！１０
　　−１５　−７実施例７　　　０．１　　　−８　−
７　　−１２　−１５１　　　　−５０　　−５０　　
　−２０　　−３０実施例８　　　０．５　　−３０−
３５　　−１０　　−５１　　　　−２０　　−１５　
　　−３０　　−４０実施例２１　　５　　　　＋２　
　＋１０　　−１５　−１０２０　　　−３０　−２７
　　−３５　−３２実施例２２２０　　　　＋１７　−
１０　　　＋５　−５０実施例２３　　１　　　　−９
０　　−７７　　−１１０　−６５実施例２４　　７．
５　　−１００　−１２２　　−７０　−９３ヒドララ
ジン　　１　　　　　　＋５０　　　＋３５　　　　＋
２５　　　＋１５５　　　　＋４０　　＋４５　　４１
８　　＋１５α−メチルビ　　３０　　　　　＋５５　
　　＋４０　　　　＋４５　　　＋３０−、々 １［１１０＋７０　　　＋４０　　　　＋５０　　　＋
１０ビヒクル　−　　　　−１０＋７　　−６　−５２
４− ６６６−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は
   水素原子またはハロゲン原子、メチル基またはトリメチ
   ル基であり、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基であり、
   Ｒ４は１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、
   ｎは１または２であり、Ｒ５およびＲ６の各々は独立し
   て水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、
   フェニル基、水酸基また１４１〜４個の炭素原子を有す
   るアルコキシ基でありそしてＸは酸素原子または弐ＮＲ
   ７（ここでＲ７は水素原子、１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキル基およびフェニル基からなる群より選択され
   る）の基または弐Ｎ＝Ｏ−Ｒ８（ここで炭素原子は環中
   において窒素原子間に位置しそしてＲ８はアミン基、置
   換アミノ基、メチル基、フェニル基、チオメチル基また
   はメルカプト基である）の基である）のエルゴリン誘導
   体。 ２）下記すなわち １．６−シメチルー８β−（３，５−：）メチル−４−
   ピラゾリルメチル）−エルゴリン、６−メチル−１０−
   メトキシ−８β−（５，５−ジメチル−４−ピラゾリル
   メチル）−エルゴリン、 １．６−シメチルー１０−メトキシ−８β−（５，５−
   ）メチル−４−ピラゾリルメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（２−（３，５−ジメチル−４−ピ
   ラゾリル）−エチルツーエルゴリン、６−メチル−８β
   −（１，３，５−）ジメチル−４−ピラゾリルメチル）
   −エルゴリン、６−メチル−８β−（３，５−ジメチル
   −４−イソキサゾリルメチル）−エルゴリン、６−メチ
   ル−８β−（２−アミノ−４，６−シメチルー５−　Ｌ
   ’　ＩＪミジニルメチル）−エルゴリ　ン　、 ６−メチル−１０−メトキシ−８β−（１，３，５−ト
   リメチル−４−ピラゾリルメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−１０−メトキシ−８β−（３，５−ジメチ
   ル−４−イソキサゾリルメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−１０−メトキシ−８β−（２−アミノ−４
   ，６−ｖメチル−５−ピリミジニルメチル）−エルゴリ
   ン、 １．６−：）メチル−１０−メトキシ−８β−（１，３
   ，５−トリメチル−４−ピラゾリルメチル）−エルゴリ
   ン、 １．６−シメチルー１０−メトキシ−８β−（３，５−
   Ｕメチル−４−インキサゾリルメチル）−エルゴリン、 １．６−　：）メチル−１０−メトキシ−８β−（２−
   アミノ−４，６−シメチルー５−ピリミジニルメチル）
   −エルゴリン、 １．６−シメチルー１０−メトキシ−８β−（２−フェ
   ニル−４，６−シメチルー５−ピリミジニルメチル）−
   エルゴリン、 ６−アリル−８β−（６，５−ジメチル−４−インキサ
   ゾリルメチル）−エルゴＩＪ　ン、６−ブロビルー８β
   −（５，５−：）メチル−４−インキサゾリルメチル）
   −エルゴリン、６−メチル−８β−（３，５−ジメチル
   −４−ピラゾリルメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８β−［２−（１，３，５−）ジメチル−
   ４−ピラゾリル）−エチル〕−エルゴリ　ン　、 ６−メチル−Ｂβ−（２−（１，５，５−）ジメチル−
   ４−イソキサゾリル）−エチルツーエルゴリン、 ６−メチル−８β−［２−（２−アミノ−４，６−シメ
   チルー５−ピリミジニル）−エチル〕−エルゴリン、 ６−メチル−８β−（５−ヒドロキシ−３−メチル−４
   −ピラゾリルメチル）−エルゴリン１ ６−メチル−８β−（４−ヒドロキシ−２，６−シメチ
   ルー５−ピリミジニルメチル）−エルゴリン、 　５− ６−ブロビルー８β−（′５．５−　：）メチル−４−
   ピラゾリルメチル）−エルゴリン、 ６−アリル−８β−（３，５−ジメチル−４−ピラゾリ
   ルメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（３，５−ジメチル−４−ピラゾリ
   ルメチル）−エルゴリン、 ６−メチル−８α−（５，５−’）メチル−４−イソキ
   サゾリルメチル）−エルゴリン、６−メチル−８β−（
   ２−フェニル−４，６−シメチルー５−ピリミジニルメ
   チル）−エルゴリン、 ６−アリル−８β−（２−アミノ−４，６−シメチルー
   ５−ピリミジニルメチル）−エルゴリ　ン　、 ６−メチル−８β−（２−：）メチルアミノ−４，６−
   ：）メチル−５−ピリミジニルメチル）−エルゴリン、 　６− ６−メチル−８β−（２−（２−：）メチルアミノ−４
   ，６−シメチルー５−ビリミジニｌし）エチルシーエル
   ゴリン、 ６−メチル−８β−（２−（２−フェニル−４，６−：
   ５メチル−５−ヒ＋）　ミＩニル）エチルシーエルゴリ
   ン からなる群よりぬ択される前記特許請求の範囲第１項記
   載の式（Ｉ）のエルゴリン誘導体。 ６）薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤およ
   び活性成分としての前記特許請求の範囲第１項記載の式
   （１）の化合物またはそれの薬学的に許容しうる塩を含
   有する薬学的組成物。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎ
   は前述の定義を有する）のβ−ジカルボニルエルゴリン
   誘導体を式 ％式％（２） （式中、Ｘは前述の定義を有する）の化合物と縮合させ
   ることからなる前記特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ
   ）のエルゴリン誘導体の製法。 ５）縮合がジメチルスルホキシド、エタノール、メタノ
   ールおよび酢酸からなる群より選ばれた溶媒中で実施さ
   れる前記特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６）反応を塩基の存在下で実施する前記特許請求の範囲
   第４項記載の方法。 ７）塩基がナトリウムエトキシドである前記特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 ８）反応が５０°〜１００℃の温度で２〜２４時間　８
   − 実施される前記特許請求の範囲第４〜７項のいずれか一
   つに記載の方法。 ９）β−ジカルボニル化合物と６−アルキル−８β−ホ
   ルミル−エルゴリンとの間でクネベナゲル反応を行なっ
   てβ、ｒ−不飽和カルボニル化合物を生成し、ついでこ
   れを重金属触媒の存在下において水素で還元することか
   らなる前記特許請求の範囲第４項記載の式（■）のβ−
   ジカルボニルエルゴリン誘導体の製法。