DE2154245C3

DE2154245C3 - 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number: DE2154245C3
Application number: DE2154245A
Authority: DE
Inventors: Giorgio Prof. Dr. Mailand Pifferi (Italien)
Original assignee: Isf SpA Mailand (italien)
Current assignee: Isf SpA Mailand (italien)
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-10-30
Publication date: 1979-04-19
Also published as: BE772365A; GB1373549A; DE2154245A1; DE2166752A1; IT1054107B; GB1373548A; JPS5034557B1; DE2154245B2; FR2117843B1; FR2117843A1; US3769278A

Description

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in der R den Methyl- oder Äthylrest bedeutet, sowie deren nichttoxische Salze mit Mineralsäuren.

2. Pyridazinderivat nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

R den Methylrest bedeutet

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3,6-Dihalogenpyridazin der allgemeinen Formel

C₆H₅CH=NHN

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einer durch Destillation entfernbaren Säure so lange erhitzt, bis der abgespaltene Benzaldehyd vollständig entfernt ist, und die Lösung ;jr Trockne eindampft.

4. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus einem oder mehreren der Pyridazinderivate nach Anspruch I und üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

HN

CH₂-CH-CH₃ OH

(H)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in der Schmelze umsetzt, das dabei erhaltene Pyridazinderivat der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₃ (III) OH

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit überschüssigem Hydrazin umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate mit Benzaldehyd umsetzt, und daß man die neben der Doppelbasemit Hydrazin gebildeten Pyridazin-

Die Erfindung betrifft neue 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie blutdrucksenkende Prä parate, die diese Pyridazinderivate als Wirkstoff ent halten.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1595910 und der schweizerischen Patentschrift 471 132 sind in 6-Stellung substituierte 3-Hydrazinopyridazine be-

kannt, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben. Die besten derzeit bekannten blutdrucksenkenden Mittel sind Hydralazin, das in den USA als blutdrucksenkendes Mittel der Wahl eingesetzt wird und Dihydralazin (1,4-Hydrazinophthalazin), das haupt sächlich in Europa als blutdrucksenkendes Mittel verwendet wird (vgl. G. Ehrhart und H- Rusch i g, »Arzneimittel«, Band 1 [1968], Seite 562). Allen diesen bekannten blutdrucksenkenden Mitteln ist jedoch gemeinsam, daß ihre Wutdmcksenkende Wirksamkeit verhältnismäßig gering ist, so daß sie in relativ hohen Dosen verabreicht werden müssen, was insbesondere dann von Nachteil ist, wenn diese Arzneimittel, wie bei der Behandlung von Bluthochdruck häufig der Fall, über einen längeren Zeitraum hinweg eingenommen werden müssen.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen zu finden, die eine bessere blutdrucksenkende Wirkung haben als die derzeit auf dem Markt befindlichen Präparate.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß mit neuen, in 6-Stellung substituierten 3-Hydrazinopyridazinen gelöst werden kann, die bei etwa gleicher Toxizität eine wesentlich höhere blutdrucksenkende Wirkung und damit einen viel höheren therapeutischen Index (TI) als die bisher bekannten blutdrucksenkenden Mittel aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind 3-Hydrazino-6-(2-hydroxypropylamino)-pyridazinderivate der all-

geroeinen Forme!

H₂NHN

CH₂

Die erfindungsgemäßen Pyridazinderivate haben eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung bei einer Toxizität, die etwa in der Größenordnung der Toxiidtät der besten, auf dem Markt befindlichen Produkte liegt. Sie weisen demzufolge einen therapeutischen Index (definiert als Verhältnis von letaler Dosis jiu wirksamer Dosfejauf, der wesentlich höher ist als bei den besten Vergleichsprodukten.

Zum Nachweis der blutdrucksenkenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei au ästhesierten Katzen unter Anwendung der direkten blutigen Meßmethode die Abnahme des systolischen Arterienblutdruckes nach intravenöser Verabreichung einer wäßrigen Lösung der erfindungsgemäßen Ver-

5 bindungen gemessen. Außerdem wurde nach der unblutigen Meßmethodenach Friebel und Vr ed en -CH-CH₃ (I) in »Arch. Εχρ. Pathol. PharmakoU«, 232, 419 (1958)

I bei Ratten, bei denen nach der Methode von Groll- OH mann (»Proc. Soc. Explt. Biol. Med.«, 57, 102

ίο [1944]) künstlich ein Bluthochdruck hervorgerufen worden war, die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Dabei wurde die Abnahme des Arterienblutdruckes nach peroraler Verabreichung einer wäßrigen Lösung der enindungsgemäßen Verbindungen bzw. des Vergleichsproduktes Hydralazin gemessen. Es wurde die Minimaldosis für eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) und die LD₅₀ Lp. bei Mäusen nach dem Irwin-Test (»Gorden Res. Conf.

Med. Chem.«, New London, N. H., 3/7—8,133[1959]) bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I im Vergleich zu den für Hydralazin ermittelten Werten angegeben.

Tabelle I	LDj₀Lp. bei Mäusen	Wirksame Dosis mg/kg, LT, bei anästhe sierter Katze	Halbzeit der Wirkung. Min.	Wirksame Dosis, mg/kg, P.O., bei Ratten
Untermdue Verbindung	>1000 100	0,1 04	140 100	1 I
1 (1,R=CH₃) Hydralazin

Außerdem wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der weiter unten folgenden Tabelle II zusammengestellt sind.

Als Vergleichssubstanz wurden die aus der deutschen Offenlegungsschrift 1595910 bekannte Verbindung 3-Hydrazinö - 6- [NJ«i-(2-hydroxyäthyl>-aminp]-pyridazin und das bekannte blutdrucksenkende Mittel Hydralazin verwendet.

Als Versuchstiere wurden Wistar-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 120 bis 140 g verwendet, bei denen nach der obenerwähnten Methode von Grollm a η η eine künstliche renale Hypertension hervorgerufen worden war.

Die untersuchten Verbindungen wurden peroml in zunehmenden Dosen an Gruppen zu je 4 Tieren verabreicht. Es wurden solche Dosen verwendet, welche die Berechnung der Dosis erlaubten, die eine Ab-

Tabelle II

nähme des Blutdruckes um 25% (ED₂J) bewirkte. Der Arterienblutdruck wurde nach der unblutigen

Methode von Friebel und Vrede η (»Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 232,419 [1958]) am Schwanz

der Versuchstiere unmittelbar vor und 1, 3, 5 und 7 Stunden nach der Verabreichung bestimmt.

Die akute Toxizität LD₃₀ wurde ebenfalls bei Wis-

tar-Ratten bestimmt, wobei die untersuchten Verbindungen peroral in vier verschiedenen Dosen an Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht wurden.

In der folgenden Tabelle II sind die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse in bezug auf die akute

so Toxizität (LD₅₀), die blutdrucksenkende Wirkung (ED₂S) und die Halbwertszeit der Wirkung in Stunden bei einer für alle untersuchten Verbindungen auftretenden maximalen Wirkung nach einer Stunde angegeben.

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Untersuchte Verbindung

(mg/kg ρ. ο.) Img/kg p. o.)

Halbwertszeit der Wirkung (Std.)

Tl (LDjo/ED«)

1(1,R= -CH₃) 1,9

2(1,R= -C₂H₅) 2,5

3-Hydrazino-6-[N,N-(2-hydroxyäthyl)amino]- pyridazin

Hydralazin 8,1

1230 1300 1450

647 520 97

Il

ED₂₅ berechnet zum Zeitpunkt der größten Wir- Formel kung nach einer Stunde.

Die vorstehenden Daten zeigen die Überlegenheit der erßndungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Vergleichsprodukten in bezug auC ihre verbesserte blutdrucksenkende Wirkung bei etwa gleicher bzw. geringerer Toxizität.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyridazinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I, to das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise (vgl. zum Beispiel die DE-OS 1595910, die CH-PS 471 132 sowie Weygand/ Hilgetag, »Organisch-Chemische Experimentierkunst«, 4.Auflage [1970], Seite 522/523) ein 3,6-Dihalogenpyridazin der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₃ (IU)
OH

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit überschüssigem Hydrazin umsetzt und das dabei erhaltene Reaktionsgemisch in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonats mit Benzaldehyd umsetzt, und daß man die neben der Doppelbase mit Hydrazin gebildeten Pyridazinderivate der allgemeinen Formel

20

25 C₆H₅CH=NHN

CH₂-CH-CH₃
OH

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

HN

CH₂-CH-CH₃
OH

in der R die in bezug auf die Formel I oben angegebenen Bedeutungen hat, in der Schmelze umsetzt, das dabei erhaltene Pyridazinderivat der allgemeinen in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einer durch Destillation entfernbaren Säure so lange erhitzt, bis der abgespaltene Benzaldehyd vollständig entfernt ist, und die Lösung zur Trockne eindampft.

Wenn man bei Durchführung des erfindungsgemä-

ßen Verfahrens als durch Destillation entfernbare

(11) Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet, erhält man

die erfindungsgemäßen Produkie in Form ihrer Dihydrochloride. Diese Arbeitsweise ist bevorzugt.

Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren läßt sich bei einer bevorzugten Ausführungsform durch das nachfolgend angegebene Reaktionsschema darstellen. Bei dieser Ausführungsform wird als 3,6-Dihalogenpyridazin der oben angegebenen Formel das 3,6-Dichlorpyridazin verwendet, und als Säure wird Chlorwasserstoffsäure eingesetzt.

+ HN

CH₂-CH-CH₃
OH

(II)

(III)

a) NH₂-NH₂ b) C₆H₅-CHO

H₂NHN

CH₂-CH-CH₃
OH

verd. HCI C₆H₅CH=NHN

I CH₂-CH-CH₃

(1)

(IV)

Bei der dargestellten Ausführungsform des erlindungsgemäßen Verfahrens wir die erste Reaktionsstufe ohne Lösungsmitte! durchgerührt, und das Dichlorpyridazin wird in geringen Mengenanteilen dem vorerwärmten Aminoalkohol (II) zugesetzt. Das dabei > erhaltene Derivat (III) wird unter Erhitzen mit Hydrazin in Form des Monohydrats oder besser in 95%iger Konzentration umgesetzt. Das Reaklionsprodukt wird durch Zugabe von Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats in abgetrennt. Das dabei erhaltene Produkt (IV) kann sowohl von dem nicht umgesetzten Ausgangsprodukt .il.-i auch von dem in Benzaldazin überführten restlichen Hydrazin leicht abgetrennt werden, svobei letzteres unter Verwendung von Äthyläther. Benzol π oder einem anderen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden kann. Das Derivat (IV) wird nach der Umkristallisation mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure erhitzt. Dabei wird der gebildete Benzaldehyd durch langsame De- >n stillution entfernt, und man erhält die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung (I), die sich in Form des stabilen reinen Dihydrochlorids abscheidet, wenn die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft wird.

Ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Bildung de> Hydrazinzwischen-P iiikts (IV). welches die Entfernung von Hydrazin vereinfacht, wodurch die Gewinnung der ^v jnscliten Verbindung (I) erleichtert und in bestimmten Fällen überhaupt erst ermöglicht wird. jo

Zum Extrahieren der Benzaldehyd-Hydrazin-Doppelbase verwendet man als organisches Lösungsmittel vorzugsweise Äther oder Benzol. Die Art des Lösungsmittels ist für das erfindungsgemäße Verfahren jedoch nicht kritisch, solange dieses Lösungsmittel mit Wasser )5 nicht mischbar ist und in der Lage ist. die genannte Doppelbase, nicht jedoch das Derivat (IV). zu extrahieren.

Das einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildende pharmazeutische Präparat ist dadurch ge- to kennzeichnet, daß es aus einer oder mehreren Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I und üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln besteht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

a) 3-BenzaIhydrazino-6-(N-methyl-2-hydroxypropyl-

amino)-pyridazin '°

6 g 3.6-Dichlorpyridazin werden in kleinen Anteilen unter Rühren zu 7.2 g N-Methyl-2-hydroxypropylamin, das auf IIO C vorerhitzt worden ist, zugegeben, dann erhitzt man noch I Stunde lang. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt. Anschließend wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man 6.5 g (Ausbeute 80%) 3-Chlor-6-(N-methyl-2-hydroxypropylaminol-pyridazin, F. 82 bis 83 C.

6,5 g des oben erhaltenen Produktes werden 6 Stunden lang mit 60 ml Hydrazinhydrat erhitzt und danach durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und mit 6.5 g Kaliumcarbonat und IO ml Benzaldehyd versetzt. Anschließend wird d.ii. Gemisch 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird sorgfällig zuerst iii' Äthyläther und dann mit W.. -.er gewaschen. Das erhaltene Produkt wird durch Umkristallisieren aus Dioxan gereinigt, wobei man 2.76 g (Ausbeute 30%) 3 - Benzalh¹ !razino -6-(N- met hy I - 2 - hydroxy propylaminol-pyridazin. F. 176 bis 178 C. erhält.

b) 3-Hydrazino-6-(N-methvl-2-hydroxvpropylamino)-pyridazin

2.6 g des in dem obigen Abschnitt erhaltenen Benzalderivats werden in 70 ml I5%iger HCI unter Rühren erhitzt, wobei der gebildete Benzalarh* ti ;.bdestiiliert wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristalllisiert. Dabei erhält man 2.1 g (Ausbeute 85%) 3-Hydrazino-6 - (N - methyl - 2 - hydroxypropylamino) - pyridazin, F. 204 bis 205 CfZers.).

Beispiel 2

3-Hydrazino-6-(N-äthyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin

Man arbeitet wie in Beispiel I, wobei man aus N-Äthyl-2-hydroxypropylamin zunächst das 3-Benzalhydrazino -6-(N- äthyl - 2 - hydroxypropylamino)-pyridazin als Zwischenprodukt erhält. Anschließend erhält man auf die in Beispiel I angegebene Weise Has 3-Hydrazino - 6 - (N - äthyl - 2 - hydroxypropylamino)-pyridazin. F. 195 bis 198 C (Zers.).

Claims

Patentansprüche:

1. 3 - Hydrazino - 6 - (2 - hydroxypropylamino)-pyridazinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

derivate der allgemeinen Formel

H₂NHN

CH₂-CH-CH₃ OH

(D

IO