DE3313778C2 - - Google Patents

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DE3313778C2
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isothiazolo
pyridin
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Jean Tremblay Les Gonesse Fr Maignan
Braham Antibes Fr Shroot
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Galderma Research and Development SNC
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LOreal SA
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Carbamoyl- (5,4b)isothiazolo-pyridin-3-on-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung.
Die US-PS 39 65 107 beschreibt Isothiazolopyridinone der Formel:
worin
Y u. a. für eine Carbamoylgruppe der Formel
steht, worin
R⁷ eine C₁-C₁₈-Alkylgruppe, C₆-C₁₀-Arylgruppe oder Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe stehen und R² für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, wobei wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ von Wasserstoff verschieden ist. Diese Verbindungen besitzen biocide Wirkung und sind zur Kontrolle phytopathogener Pilze brauchbar.
Die DE-OS 27 18 707 beschreibt Isothiazolopyridinverbindungen der Formel
worin
R einen ggf. substituierten Alkylrest bedeutet und Z für den Rest eines ggf. substituierten Pyridinrings steht. Diese Verbindungen sind für die Prophylaxe und Therapie von Thromboseerkrankungen brauchbar.
In Arzneimittel-Forschung 14 (1964), 1301-1306 werden Benzisothiazolone beschrieben, welche am Stickstoffatom des Isothiazolonringes mit zahlreichen substituierten und unsubstituierten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen bakteriostatische und fungistatische Aktivität. Einen ähnlichen Offenbarungsgehalt besitzt die GB-PS 8 48 130.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Carbamoyl- (5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I:
worin
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)
steht, worin
n für 0 oder 1 steht,
x für 1, 2 oder 3 steht,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom, wie Br, Cl oder F, bedeutet,
und der Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren,
sowie der optischen Isomere davon, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n für 1 steht.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I in Form der Retinoat- oder Salicylatsalze.
Der geradkettige oder verzweigte Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- oder Nonylrest.
Der Cycloalkylrest ist vorzugsweise der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Der Rest der Formel (II) ist vorzugsweise ein Phenyl-, Benzyl-, p-Tolyl-, 2′,5′-Dichlorophenyl-, 2′,4′-Dichlorphenyl-, 4′-Chlorophenyl-, 4′-Nitrophenyl-, 4′-Methylbenzyl-, 4′-Nitrobenzyl-, 4′-Chlorobenzyl-, 2′,4′-Dichlorobenzyl- oder 2′,5′-Dichlorobenzylrest.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere:
  • 1) 2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,
  • 2) 2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
  • 3) 2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
  • 4) 2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
  • 5) 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
  • 6) 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
  • 7) 2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure, ausgewählt unter:
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Retinsäure.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhält man nach folgendem Reaktionsschema:
Bei diesem Verfahren setzt man (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on (oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin) (1) mit einem Isocyanat (2) in einem organischen, wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF), bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen -10°C und +60°C, und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, um.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie 1,5-Diaza-[5.4.0.]-bicyclo-5-undecen (DBU) erfolgen.
Wenn das gewünschte Produkt nicht aus dem Lösungsmittel auskristallisiert, wird letzteres bei verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wird dann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierten oder aromatischen Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Die Ausgangsverbindung (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on (1) ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung von McCLELLAND & Col., J. Chem. Soc. 1926, 923, beschrieben ist.
Erfindungsgemäß kommen die Verbindungen als Anti-Aknemittel, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben, enthält, zur Anwendung.
Akne zeigt sich im allgemeinen im Gesicht, auch am Hals, aber auch am Rücken und der Brust durch Knoten, schwarze Punkte oder Pusteln. Das Auftreten der Akne beruht im wesentlichen auf Hyperkeratinisierung in den Gängen der Talgdrüsen.
Das führt dazu, daß der Talg nicht mehr frei abfließen kann und ein die Entwicklung von Bakterien förderndes Milieu entsteht, wodurch schließlich Entzündungen hervorgerufen werden. Die Bakterienanhäufungen resultieren in einer Beschädigung der Gänge der Talgdrüsen, und es kommt zur Freisetzung von Fettsäuren, welche bekanntlich eine Reizwirkung besitzen.
Um eine derartige Reizung zu verhindern, muß man daher bestimmte Substanzen anwenden, die gegen die hauptsächlichen Keime der Akne, nämlich Corinebacterium acnes und Propionibacterium granulosum wirksam sind.
Wenn man die Aktivität dieser Keime inhibiert, so verhindert man die hydrolytische Spaltung der normalen Talgtriglyceride, womit die Bildung langkettiger Fettsäuren vermieden wird. Man hat festgestellt, daß die Anwesenheit derartiger Fettsäuren die typischen Schäden der Akne hervorruft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete Anti-Aknemittel und sind insbesondere gegen die beiden Hauptkeime des Aknespektrums, nämlich Corinebacterium acnes und Propionibacterium granulosum, wirksam (vgl. Tabelle).
In den erwähnten Mitteln beträgt die Konzentration an Verbindung der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen zwischen 0,1 und 10%, vorzugsweise jedoch zwischen 0,5 und 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Diese Mittel können in verschiedenen Formen zum Auftragen auf die zu behandelnde Haut vorliegen, insbesondere als Lotion, Pomade, Färbemittel, Creme, Gel oder in Form eines Aerosols.
Die Lotionen sind flüssige, wäßrige oder wäßrig-alkoholische Mittel und können auch bestimmte Suspensions- oder Dispersionsmittel, wie Cellulosederivate, Gelatine oder Gummistoffe, sowie Glycerin oder Propylenglycol enthalten.
Die Färbemittel sind alkoholische oder wäßrig-alkoholische Mittel, die mit einem Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol, erhalten werden.
Die Gele sind halbfeste Produkte, welche durch Gelieren einer Lösung oder einer Suspension einer Verbindung der Formel (I) mit Hilfe von gelbildenden Mitteln, wie "Bentone Gel" (von der Firma NL Industries vertrieben), das bei Fettphasen verwendet wird, oder vernetzte Polyacrylsäure (wie von GOODRICH unter der Bezeichnung CARBOPOL vertrieben), die bei wäßrigen Phasen und in neutralisierter Form verwendet wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Erfindung als Creme vor, d. h. in Form einer Wasser- in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion.
Um die Anti-Akne-Wirkung der Verbindungen der Formel (I) zu verstärken, kann man bestimmte Antibiotika zufügen, wie Tetracycline, beispielsweise Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin, oder Macrolide, wie beispielsweise Erythromycin, Aminoside, wie beispielsweise Neomycin, Sulfamide (Sulfanilamide), synergistisch wirkende Mittel, A. B.-Polypeptide oder Chloramphenicol.
Die Behandlung der Akne mit den Mitteln besteht darin, daß man zwei- oder dreimal täglich auf die zu behandelnden Hautstellen eine ausreichende Menge aufträgt, und dies während einer Zeit von einer bis vier Wochen.
Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1 2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 1
Man läßt 24 Stunden bei normaler Temperatur eine Mischung von 1,5 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on (oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin), 4 cm³ Methylisocyanat und 2 Tropfen 1,5-Diaza-[5.4.0.]-bicyclo-5-undecen (DBU) in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran stehen.
Der Feststoff, der aus der Mischung ausfällt, wird abgesaugt und dann in einer Chloroform-Methanol-Mischung kristallisiert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus der gleichen Mischung umkristallisiert.
Das so in einer Ausbeute von 45% isolierte 2-(N-Methylcarbamoyl)- (5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on liegt in Form von glänzenden hellgelben Plättchen vor, welche einen Schmelzpunkt von 209°C haben.
Analyse C₈H₇N₃O₂S:
Berechnet (%): C 45,92; H 3,37; N 20,08; S 15,32
gefunden (%): C 46,12; H 3,78; N 19,98; S 15,06
Beispiel 2 2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 2
Man rührt eine Mischung von 1 g (5,4b)-Isothiazolopyridin- 3-on, 2 Äquivalenten N-Butylisocyanat und 2 Tropfen DBU in 40 cm³ THF bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt und der erhaltene kristalline Rückstand wird dann in Benzol gelöst.
Die Benzolphase unterwirft man dann einer Chromatographie auf Silicagel. Nach Eluieren mit Chloroform und Einengen des Elutionslösungsmittels, führt die Umkristallisation des Rückstands aus einer Hexan-Benzol-Mischung mit einer Ausbeute von etwa 53% zum gewünschten Produkt, das in Form von weißen Kristallen vorliegt, die einen Schmelzpunkt von 116°C haben.
Analyse: C₁₁H₁₃N₃O₂S:
Berechnet (%): C 52,57; H 5,21; N 16,72; S 12,76
gefunden (%): C 52,40; H 4,97; N 16,68; S 12,32
Beispiel 3 2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 3
Man läßt geschützt gegen Luftfeuchtigkeit und Licht bei Umgebungstemperatur unter Rühren eine Mischung von 6 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on und 3,2 cm³ Isopropylisocyanat (10%iger Überschuß) in 250 cm³ wasserfreiem THF stehen.
Das (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on geht im Laufe dieser Zeit allmählich in Lösung. Zur Vervollständigung der Reaktion gibt man noch 1 cm³ Isopropylisocyanat zu. Man läßt die Reaktionsmischung 24 Stunden stehen, dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt. Man erhält das kristalline weiße Produkt, wäscht es zweimal mit Hexan und trocknet dann im Exsiccator.
Man erhält so 8 g der gewünschten Verbindung, deren Schmelzpunkt 164°C beträgt.
Analyse C₁₀H₁₁N₃O₂S:
Berechnet (%): C 50,61; H 4,67; N 17,70; S 13,51
gefunden (%): C 50,59; H 4,68; N 17,70; S 13,52
Beispiel 4 2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 4
Aus 5 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on und 5,5 g Heptylisocyanat in 200 cm³ Tetrahydrofuran erhält man nach 72 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels ein weißes Pulver, welches man in Lösung in Dichlormethan in Gegenwart von 5 g Silicagel rührt, wobei man unumgesetztes Ausgangsmaterial (5,4b)-Isothiazolopyridin- 3-on fixieren kann.
Nach Filtrieren und Einengen des Filtrats erhält man 7,5 g weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 106°C.
Elementaranalyse C₁₄H₁₉N₃O₂S:
Berechnet (%): C 57,31; H 6,52; N 14,32; S 10,92
gefunden (%): C 57,44; H 6,53; N 14,29; S 10,76
Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahrensweise und indem man 5 g (5,4b)-Isothiazol- pyridin-3-on in THF mit einem etwa 30%igen Überschuß Isocyanat behandelt, stellt man folgende Verbindungen her:
Beispiel 5 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 5
Diese Verbindung erhält man aus Nonylisocyanat.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird zweimal mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so 8 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 102°C.
Analyse C₁₆H₂₃N₂₃O₂S:
Berechnet (%): C 59,78; H 7,21; N 13,07; S 9,97
gefunden (%): C 59,65; H 7,15; N 13,12; S 9,90
Beispiel 6 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on Verbindung 6
Diese Verbindung erhält man aus Cyclohexylisocyanat.
Nach Einengen des Lösungsmittels bei verringertem Druck erhält man 8,5 g des gewünschten Produkts in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146°C.
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂S:
Berechnet (%): C 56,29; H 5,45; N 15,15; S 11,56
gefunden (%): C 56,17; H 5,47; N 15,17; S 11,48
Beispiel 7 2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on Verbindung 7
Man erhält diese Verbindung ausgehend vom Phenylisocyanat.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck und Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Dichlormethan erhält man 6,2 g weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Analyse C₁₃H₉N₃O₂S:
Berechnet (%): C 57,55; H 3,34; N 15,48; S 11,81
gefunden (%): C 57,55; H 3,33; N 15,37; S 11,87
Beispiel 8 Herstellung des Trans-Retinoats von 2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on
Zu einer Lösung von 1,2 g trans-Retinsäure in 200 cm³ wasserfreiem Dichlormethan, das man unter Stickstoffatmosphäre hält und gegen Luft schützt, gibt man auf einmal 1,19 g 2-(N-Phenylcarbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.
Die Mischung wird magnetisch eine Stunde lang gerührt.
Man engt die Lösung bei verringertem Druck ein, bis das Salz beginnt auszukristallisieren, dann gibt man 50 cm³ Pentan zu, um das gesamte Salz zu kristallisieren.
Der Feststoff wird abgesaugt, mit Pentan gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 2,1 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161°C.
Analyse C₃₃H₃₇N₃O₄S:
Berechnet (%): C 69,32; H 6,52; N 7,35; O 11,19; S 5,60
gefunden (%): C 69,32; H 6,63; N 7,30; O 11,34; S 5,55
Beispiel 9 Herstellung des trans-Retinoats von 2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 8 und ausgehend von 1,2 g trans-Retinsäure und 0,96 g 2-(N-Isopropylcarbamoyl)- (5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on erhält man 2 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155°C.
Analyse C₃₃H₃₉N₃O₄S:
Berechnet (%): C 67,01; H 7,31; N 7,81; O 11,90; S 5,96
gefunden (%): C 67,07; H 7,30; N 7,69; O 11,84; S 5,97
Beispiel 10 Herstellung des trans-Retinoats von 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 und ausgehend von 1,20 g trans-Retinsäure und 1,28 g 2-(N-Nonyl-carbamoyl)- (5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on erhält man 2,3 g hellgelber Kristalle des gewünschten Salzes, mit einem Schmelzpunkt von 135-136°C.
Analyse C₃₆H₅₁N₃O₄S:
Berechnet (%): C 69,52; H 8,26; N 6,75; O 10,29; S 5,15
gefunden (%): C 69,58; H 8,32; N 6,91; O 10,16; S 5,01
Beispiel 11 Herstellung des trans-Retinoats von 2-(N-Cyclohexylcarbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8 und ausgehend von 1,20 g trans-Retinsäure und 1,11 g 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin- 3-on erhält man 2,1 g des gesuchten Salzes von hellgelber Farbe.
Analyse C₃₃H₄₃N₃O₄S:
Berechnet (%): C 68,60; H 7,50; N 7,27; O 11,07; S 5,54
gefunden (%): C 68,61; H 7,48; N 7,22; O 11,15; S 5,76
Beispiel 12 Herstellung des Salicylats von 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on
Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, d. h. man gibt zu einer Lösung von 0,56 g Salicylsäure in 100 cm³ Methylenchlorid auf einmal ein Äquivalent, das sind 1,21 g 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on. Nach Einengen des Reaktionsmediums wird das Salz durch Zugabe von Pentan ausgefällt, dann abgesaugt, mit Pentan gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 1,65 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80°C.
Analyse C₂₃H₂₉N₃O₅S:
Berechnet (%): C 60,11; H 6,36; N 9,14; O 17,40; S 6,97
gefunden (%): C 59,96; H 6,39; N 9,09; O 17,28; S 6,77
Beispiel 13 Herstellung des Salicylats von 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12 und ausgehend von 0,568 g Salicylsäure und 1,2 g 2-(N-Cyclohexyl- carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on erhält man 1,7 g eines weißen Pulvers mit einem FP von 106°C.
Analyse C₂₀H₂₁N₃O₅S:
Berechnet (%): C 57,82; H 5,09; N 10,11; O 19,25; S 7,71
gefunden (%): C 57,74; H 5,04; N 10,03; O 19,45; S 7,55
Beispiele für Zusammensetzungen Beispiel A
Man stellt eine Anti-Akne-Milch her, indem man folgende Bestandteile vermischt:
2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on (Verbindung Nr. 3)|0,5 g
vernetzte Polyacrylsäure, bekannt als Carbopol 934 0,375 g
Isopropylester von Lanolinfettsäuren 1 g
oxyethyleniertes Lanolin 2,5 g
oxyethylenierter Cetylstearylalkohol 3 g
substituiertes Alkylamin 20 cm³
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
mit Wasser auffüllen auf 100 cm³
In diesem Beispiel kann die Verbindung Nr. 3 ersetzt werden durch eine äquivalente Menge einer der Verbindungen 5 oder 6, oder ein Salz dieser Verbindungen mit Salicylsäure (Beispiele 12 und 13) oder mit trans-Retinsäure (Beispiele 10 und 11).
Beispiel B
Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man folgende Bestandteile mischt:
2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on (Verbindung Nr. 7)|0,5 g
oxyethylenierter Cetylstearylalkohol 9 g
Siliconöl 2 g
Diethylenglycolstearat 8 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g
mit Wasser auffüllen auf 100 cm³
In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 7 ersetzt werden durch eine äquivalente Menge einer der Verbindungen 1, 2, 4 oder durch das Salz der Verbindung 7 mit der trans-Retinsäure (Beispiel 8).
Tabelle
Wirkung erfindungsgemäßer Verbindungen, Diffusionsmethode (Hemmhof in mm)

Claims (8)

1. Verwendung der N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate der allgemeinen Formel I: worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht: worin
n für Null oder 1 steht,
x 1, 2 oder 3 bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
oder der Salze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure,
oder deren optischen Isomere davon, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 hat,
zur Behandlung von Akne.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Heptyl- oder Nonylrest steht.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest der Formel (II) für einen Phenyl-, Benzyl-, p-Tolyl-, 2′,5′-Dichlorphenyl-, 2′,4′-Dichlorphenyl-, 4′-Chlorphenyl-, 4′-Nitrophenyl-, 4′-Methylbenzyl-, 4′-Nitrobenzyl-, 4′-Chlorbenzyl-, 2′,4′-Dichlorbenzyl- oder 2′,5′-Dichlorbenzylrest steht.
5. Verwendung nach Anspruch 1 von folgenden Verbindungen: 2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4)-isothiazolo- pyridin-3-on,
2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form eines ihrer Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Retinsäure, vorliegen.
7. N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate der allgemeinen Formel I: in Form der Retinoat- oder Salicylatsalze, wobei in Formel I
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht: worin
n für Null oder 1 steht,
x 1, 2 oder 3 bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
sowie deren optische Isomere, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 hat.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base in an sich bekannter Weise mit Retinsäure oder Salicylsäure umsetzt.
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