DE3313778C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3313778C2 DE3313778C2 DE3313778A DE3313778A DE3313778C2 DE 3313778 C2 DE3313778 C2 DE 3313778C2 DE 3313778 A DE3313778 A DE 3313778A DE 3313778 A DE3313778 A DE 3313778A DE 3313778 C2 DE3313778 C2 DE 3313778C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbamoyl
- radical
- carbon atoms
- isothiazolo
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-Carbamoyl-
(5,4b)isothiazolo-pyridin-3-on-Derivate, ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung.
Die US-PS 39 65 107 beschreibt Isothiazolopyridinone der
Formel:
worin
Y u. a. für eine Carbamoylgruppe der Formel
Y u. a. für eine Carbamoylgruppe der Formel
steht, worin
R⁷ eine C₁-C₁₈-Alkylgruppe, C₆-C₁₀-Arylgruppe oder Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe stehen und R² für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, wobei wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ von Wasserstoff verschieden ist. Diese Verbindungen besitzen biocide Wirkung und sind zur Kontrolle phytopathogener Pilze brauchbar.
R⁷ eine C₁-C₁₈-Alkylgruppe, C₆-C₁₀-Arylgruppe oder Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ und R³ jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe stehen und R² für ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe steht, wobei wenigstens einer der Reste R¹, R² und R³ von Wasserstoff verschieden ist. Diese Verbindungen besitzen biocide Wirkung und sind zur Kontrolle phytopathogener Pilze brauchbar.
Die DE-OS 27 18 707 beschreibt Isothiazolopyridinverbindungen
der Formel
worin
R einen ggf. substituierten Alkylrest bedeutet und Z für den Rest eines ggf. substituierten Pyridinrings steht. Diese Verbindungen sind für die Prophylaxe und Therapie von Thromboseerkrankungen brauchbar.
R einen ggf. substituierten Alkylrest bedeutet und Z für den Rest eines ggf. substituierten Pyridinrings steht. Diese Verbindungen sind für die Prophylaxe und Therapie von Thromboseerkrankungen brauchbar.
In Arzneimittel-Forschung 14 (1964), 1301-1306 werden
Benzisothiazolone beschrieben, welche am Stickstoffatom des
Isothiazolonringes mit zahlreichen substituierten und
unsubstituierten Alkyl- und Arylgruppen substituiert sind.
Diese Verbindungen besitzen bakteriostatische und
fungistatische Aktivität. Einen ähnlichen Offenbarungsgehalt
besitzt die GB-PS 8 48 130.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Carbamoyl-
(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on-Verbindungen
der allgemeinen Formel I:
worin
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)
steht, worin
n für 0 oder 1 steht,
x für 1, 2 oder 3 steht,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom, wie Br, Cl oder F, bedeutet,
und der Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren,
sowie der optischen Isomere davon, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n für 1 steht.
n für 0 oder 1 steht,
x für 1, 2 oder 3 steht,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom, wie Br, Cl oder F, bedeutet,
und der Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren,
sowie der optischen Isomere davon, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n für 1 steht.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der
Formel I in Form der Retinoat- oder Salicylatsalze.
Der geradkettige oder verzweigte Alkylrest mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise ein
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Heptyl- oder Nonylrest.
Der Cycloalkylrest ist vorzugsweise der Cyclopentyl-
oder Cyclohexylrest.
Der Rest der Formel (II) ist vorzugsweise ein
Phenyl-, Benzyl-, p-Tolyl-, 2′,5′-Dichlorophenyl-,
2′,4′-Dichlorphenyl-, 4′-Chlorophenyl-, 4′-Nitrophenyl-,
4′-Methylbenzyl-, 4′-Nitrobenzyl-,
4′-Chlorobenzyl-, 2′,4′-Dichlorobenzyl- oder
2′,5′-Dichlorobenzylrest.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gehören insbesondere:
- 1) 2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on,
- 2) 2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
- 3) 2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
- 4) 2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
- 5) 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
- 6) 2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
- 7) 2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
und deren Salze mit einer Mineral- oder organischen Säure,
ausgewählt unter:
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Retinsäure.
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure und Retinsäure.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhält man
nach folgendem Reaktionsschema:
Bei diesem Verfahren setzt man (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on
(oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin) (1)
mit einem Isocyanat (2) in einem organischen, wasserfreien
Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran (THF),
bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen -10°C
und +60°C, und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur,
um.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie
1,5-Diaza-[5.4.0.]-bicyclo-5-undecen (DBU) erfolgen.
Wenn das gewünschte Produkt nicht aus dem Lösungsmittel
auskristallisiert, wird letzteres bei verringertem
Druck eingedampft und der Rückstand wird
dann aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
vorzugsweise einem chlorierten oder aromatischen
Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Chromatographie
an Silicagel gereinigt.
Die Ausgangsverbindung (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on (1)
ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung von
McCLELLAND & Col., J. Chem. Soc. 1926, 923, beschrieben
ist.
Erfindungsgemäß kommen die Verbindungen als
Anti-Aknemittel, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel (I), wie oben beschrieben,
enthält, zur Anwendung.
Akne zeigt sich im allgemeinen im Gesicht, auch am
Hals, aber auch am Rücken und der Brust durch Knoten,
schwarze Punkte oder Pusteln. Das Auftreten der Akne
beruht im wesentlichen auf Hyperkeratinisierung in den
Gängen der Talgdrüsen.
Das führt dazu, daß der Talg nicht mehr frei abfließen
kann und ein die Entwicklung von Bakterien förderndes
Milieu entsteht, wodurch schließlich Entzündungen hervorgerufen
werden. Die Bakterienanhäufungen resultieren in
einer Beschädigung der Gänge der Talgdrüsen, und es kommt
zur Freisetzung von Fettsäuren, welche bekanntlich eine
Reizwirkung besitzen.
Um eine derartige Reizung zu verhindern, muß man daher
bestimmte Substanzen anwenden, die gegen die hauptsächlichen
Keime der Akne, nämlich Corinebacterium acnes
und Propionibacterium granulosum wirksam sind.
Wenn man die Aktivität dieser Keime inhibiert, so
verhindert man die hydrolytische Spaltung der normalen
Talgtriglyceride, womit die Bildung langkettiger Fettsäuren
vermieden wird. Man hat festgestellt, daß die
Anwesenheit derartiger Fettsäuren die typischen Schäden
der Akne hervorruft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgezeichnete
Anti-Aknemittel und sind insbesondere gegen die
beiden Hauptkeime des Aknespektrums, nämlich Corinebacterium
acnes und Propionibacterium granulosum, wirksam (vgl.
Tabelle).
In den erwähnten Mitteln beträgt die
Konzentration an Verbindung der allgemeinen Formel (I) im
allgemeinen zwischen 0,1 und 10%, vorzugsweise jedoch
zwischen 0,5 und 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
des Mittels.
Diese Mittel können in verschiedenen Formen zum
Auftragen auf die zu behandelnde Haut vorliegen,
insbesondere als Lotion, Pomade, Färbemittel, Creme,
Gel oder in Form eines Aerosols.
Die Lotionen sind flüssige, wäßrige oder wäßrig-alkoholische
Mittel und können auch bestimmte Suspensions-
oder Dispersionsmittel, wie Cellulosederivate, Gelatine
oder Gummistoffe, sowie Glycerin oder Propylenglycol enthalten.
Die Färbemittel sind alkoholische oder wäßrig-alkoholische
Mittel, die mit einem Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol,
erhalten werden.
Die Gele sind halbfeste Produkte, welche durch
Gelieren einer Lösung oder einer Suspension einer
Verbindung der Formel (I) mit Hilfe von gelbildenden
Mitteln, wie "Bentone Gel" (von der Firma NL Industries
vertrieben), das bei Fettphasen verwendet wird, oder
vernetzte Polyacrylsäure (wie von GOODRICH unter der
Bezeichnung CARBOPOL vertrieben), die bei wäßrigen
Phasen und in neutralisierter Form verwendet wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform liegt die
Erfindung als Creme vor, d. h. in Form einer Wasser-
in-Öl- oder Öl-in-Wasser-Emulsion.
Um die Anti-Akne-Wirkung der Verbindungen der
Formel (I) zu verstärken, kann man bestimmte Antibiotika
zufügen, wie Tetracycline, beispielsweise
Chlortetracyclin oder Oxytetracyclin, oder Macrolide,
wie beispielsweise Erythromycin, Aminoside, wie
beispielsweise Neomycin, Sulfamide (Sulfanilamide),
synergistisch wirkende Mittel, A. B.-Polypeptide
oder Chloramphenicol.
Die Behandlung der Akne mit den
Mitteln besteht darin, daß man zwei- oder dreimal
täglich auf die zu behandelnden Hautstellen eine
ausreichende Menge aufträgt, und dies während einer
Zeit von einer bis vier Wochen.
Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne sie zu begrenzen.
Man läßt 24 Stunden bei normaler Temperatur eine
Mischung von 1,5 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on
(oder 3-Hydroxy-(5,4b)-isothiazolo-pyridin), 4 cm³
Methylisocyanat und 2 Tropfen 1,5-Diaza-[5.4.0.]-bicyclo-5-undecen
(DBU) in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran
stehen.
Der Feststoff, der aus der Mischung ausfällt, wird
abgesaugt und dann in einer Chloroform-Methanol-Mischung
kristallisiert. Das Filtrat wird eingeengt und der
Rückstand aus der gleichen Mischung umkristallisiert.
Das so in einer Ausbeute von 45% isolierte 2-(N-Methylcarbamoyl)-
(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on liegt in
Form von glänzenden hellgelben Plättchen vor, welche
einen Schmelzpunkt von 209°C haben.
Analyse C₈H₇N₃O₂S:
Berechnet (%): C 45,92; H 3,37; N 20,08; S 15,32
gefunden (%): C 46,12; H 3,78; N 19,98; S 15,06
gefunden (%): C 46,12; H 3,78; N 19,98; S 15,06
Man rührt eine Mischung von 1 g (5,4b)-Isothiazolopyridin-
3-on, 2 Äquivalenten N-Butylisocyanat und
2 Tropfen DBU in 40 cm³ THF bei Umgebungstemperatur
2 Stunden lang.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel bei
verringertem Druck eingeengt und der erhaltene
kristalline Rückstand wird dann in Benzol gelöst.
Die Benzolphase unterwirft man dann einer Chromatographie
auf Silicagel. Nach Eluieren mit Chloroform und Einengen
des Elutionslösungsmittels, führt die Umkristallisation
des Rückstands aus einer Hexan-Benzol-Mischung
mit einer Ausbeute von etwa 53% zum gewünschten
Produkt, das in Form von weißen Kristallen vorliegt,
die einen Schmelzpunkt von 116°C haben.
Analyse: C₁₁H₁₃N₃O₂S:
Berechnet (%): C 52,57; H 5,21; N 16,72; S 12,76
gefunden (%): C 52,40; H 4,97; N 16,68; S 12,32
gefunden (%): C 52,40; H 4,97; N 16,68; S 12,32
Man läßt geschützt gegen Luftfeuchtigkeit und Licht
bei Umgebungstemperatur unter Rühren eine Mischung von 6 g
(5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on und 3,2 cm³ Isopropylisocyanat
(10%iger Überschuß) in 250 cm³ wasserfreiem
THF stehen.
Das (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on geht im Laufe
dieser Zeit allmählich in Lösung. Zur Vervollständigung
der Reaktion gibt man noch 1 cm³ Isopropylisocyanat
zu. Man läßt die Reaktionsmischung 24 Stunden
stehen, dann wird das Lösungsmittel bei verringertem
Druck eingeengt. Man erhält das kristalline weiße
Produkt, wäscht es zweimal mit Hexan und trocknet
dann im Exsiccator.
Man erhält so 8 g der gewünschten Verbindung, deren
Schmelzpunkt 164°C beträgt.
Analyse C₁₀H₁₁N₃O₂S:
Berechnet (%): C 50,61; H 4,67; N 17,70; S 13,51
gefunden (%): C 50,59; H 4,68; N 17,70; S 13,52
gefunden (%): C 50,59; H 4,68; N 17,70; S 13,52
Aus 5 g (5,4b)-Isothiazolo-pyridin-3-on und 5,5 g
Heptylisocyanat in 200 cm³ Tetrahydrofuran erhält
man nach 72 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur
und anschließendem Entfernen des Lösungsmittels
ein weißes Pulver, welches man in Lösung in Dichlormethan
in Gegenwart von 5 g Silicagel rührt, wobei
man unumgesetztes Ausgangsmaterial (5,4b)-Isothiazolopyridin-
3-on fixieren kann.
Nach Filtrieren und Einengen des Filtrats erhält
man 7,5 g weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 106°C.
Elementaranalyse C₁₄H₁₉N₃O₂S:
Berechnet (%): C 57,31; H 6,52; N 14,32; S 10,92
gefunden (%): C 57,44; H 6,53; N 14,29; S 10,76
gefunden (%): C 57,44; H 6,53; N 14,29; S 10,76
Nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Verfahrensweise und indem man 5 g (5,4b)-Isothiazol-
pyridin-3-on in THF mit einem etwa 30%igen Überschuß
Isocyanat behandelt, stellt man folgende Verbindungen
her:
Diese Verbindung erhält man aus Nonylisocyanat.
Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel
bei verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene
Feststoff wird zweimal mit Hexan gewaschen und dann
getrocknet. Man erhält so 8 g eines weißen Pulvers
mit einem Schmelzpunkt von 102°C.
Analyse C₁₆H₂₃N₂₃O₂S:
Berechnet (%): C 59,78; H 7,21; N 13,07; S 9,97
gefunden (%): C 59,65; H 7,15; N 13,12; S 9,90
gefunden (%): C 59,65; H 7,15; N 13,12; S 9,90
Diese Verbindung erhält man aus Cyclohexylisocyanat.
Nach Einengen des Lösungsmittels bei verringertem
Druck erhält man 8,5 g des gewünschten Produkts in
Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146°C.
Analyse C₁₃H₁₅N₃O₂S:
Berechnet (%): C 56,29; H 5,45; N 15,15; S 11,56
gefunden (%): C 56,17; H 5,47; N 15,17; S 11,48
gefunden (%): C 56,17; H 5,47; N 15,17; S 11,48
Man erhält diese Verbindung ausgehend vom Phenylisocyanat.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem
Druck und Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes
aus Dichlormethan erhält man 6,2 g weißer Kristalle
mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Analyse C₁₃H₉N₃O₂S:
Berechnet (%): C 57,55; H 3,34; N 15,48; S 11,81
gefunden (%): C 57,55; H 3,33; N 15,37; S 11,87
gefunden (%): C 57,55; H 3,33; N 15,37; S 11,87
Zu einer Lösung von 1,2 g trans-Retinsäure in 200 cm³
wasserfreiem Dichlormethan, das man unter Stickstoffatmosphäre
hält und gegen Luft schützt, gibt man auf
einmal 1,19 g 2-(N-Phenylcarbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.
Die Mischung wird magnetisch eine Stunde lang gerührt.
Man engt die Lösung bei verringertem Druck ein, bis das
Salz beginnt auszukristallisieren, dann gibt man 50 cm³
Pentan zu, um das gesamte Salz zu
kristallisieren.
Der Feststoff wird abgesaugt, mit Pentan gewaschen und
bei verringertem Druck getrocknet.
Man erhält so 2,1 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 161°C.
Analyse C₃₃H₃₇N₃O₄S:
Berechnet (%): C 69,32; H 6,52; N 7,35; O 11,19; S 5,60
gefunden (%): C 69,32; H 6,63; N 7,30; O 11,34; S 5,55
gefunden (%): C 69,32; H 6,63; N 7,30; O 11,34; S 5,55
Nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 8 und ausgehend
von 1,2 g trans-Retinsäure und 0,96 g 2-(N-Isopropylcarbamoyl)-
(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on erhält
man 2 g gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155°C.
Analyse C₃₃H₃₉N₃O₄S:
Berechnet (%): C 67,01; H 7,31; N 7,81; O 11,90; S 5,96
gefunden (%): C 67,07; H 7,30; N 7,69; O 11,84; S 5,97
gefunden (%): C 67,07; H 7,30; N 7,69; O 11,84; S 5,97
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 8 und ausgehend
von 1,20 g trans-Retinsäure und 1,28 g 2-(N-Nonyl-carbamoyl)-
(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on erhält man
2,3 g hellgelber Kristalle des gewünschten Salzes,
mit einem Schmelzpunkt von 135-136°C.
Analyse C₃₆H₅₁N₃O₄S:
Berechnet (%): C 69,52; H 8,26; N 6,75; O 10,29; S 5,15
gefunden (%): C 69,58; H 8,32; N 6,91; O 10,16; S 5,01
gefunden (%): C 69,58; H 8,32; N 6,91; O 10,16; S 5,01
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 8
und ausgehend von 1,20 g trans-Retinsäure und 1,11 g
2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-
3-on erhält man 2,1 g des gesuchten Salzes von hellgelber
Farbe.
Analyse C₃₃H₄₃N₃O₄S:
Berechnet (%): C 68,60; H 7,50; N 7,27; O 11,07; S 5,54
gefunden (%): C 68,61; H 7,48; N 7,22; O 11,15; S 5,76
gefunden (%): C 68,61; H 7,48; N 7,22; O 11,15; S 5,76
Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, d. h. man
gibt zu einer Lösung von 0,56 g Salicylsäure in 100 cm³
Methylenchlorid auf einmal ein Äquivalent, das sind 1,21 g
2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.
Nach Einengen des Reaktionsmediums wird das Salz durch
Zugabe von Pentan ausgefällt, dann abgesaugt, mit
Pentan gewaschen und schließlich getrocknet. Man
erhält 1,65 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 80°C.
Analyse C₂₃H₂₉N₃O₅S:
Berechnet (%): C 60,11; H 6,36; N 9,14; O 17,40; S 6,97
gefunden (%): C 59,96; H 6,39; N 9,09; O 17,28; S 6,77
gefunden (%): C 59,96; H 6,39; N 9,09; O 17,28; S 6,77
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12 und
ausgehend von 0,568 g Salicylsäure und 1,2 g 2-(N-Cyclohexyl-
carbamoyl)-(5,4b)-isothiazol-pyridin-3-on erhält
man 1,7 g eines weißen Pulvers mit einem FP von 106°C.
Analyse C₂₀H₂₁N₃O₅S:
Berechnet (%): C 57,82; H 5,09; N 10,11; O 19,25; S 7,71
gefunden (%): C 57,74; H 5,04; N 10,03; O 19,45; S 7,55
gefunden (%): C 57,74; H 5,04; N 10,03; O 19,45; S 7,55
Man stellt eine Anti-Akne-Milch her, indem man
folgende Bestandteile vermischt:
2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on (Verbindung Nr. 3)|0,5 g | |
vernetzte Polyacrylsäure, bekannt als Carbopol 934 | 0,375 g |
Isopropylester von Lanolinfettsäuren | 1 g |
oxyethyleniertes Lanolin | 2,5 g |
oxyethylenierter Cetylstearylalkohol | 3 g |
substituiertes Alkylamin | 20 cm³ |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,1 g |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,1 g |
mit Wasser auffüllen auf | 100 cm³ |
In diesem Beispiel kann die Verbindung Nr. 3 ersetzt
werden durch eine äquivalente Menge einer der Verbindungen
5 oder 6, oder ein Salz dieser Verbindungen mit
Salicylsäure (Beispiele 12 und 13) oder mit trans-Retinsäure
(Beispiele 10 und 11).
Man stellt eine Anti-Akne-Creme her, indem man folgende
Bestandteile mischt:
2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on (Verbindung Nr. 7)|0,5 g | |
oxyethylenierter Cetylstearylalkohol | 9 g |
Siliconöl | 2 g |
Diethylenglycolstearat | 8 g |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,1 g |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,1 g |
mit Wasser auffüllen auf | 100 cm³ |
In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 7
ersetzt werden durch eine äquivalente Menge einer der
Verbindungen 1, 2, 4 oder durch das Salz der Verbindung 7
mit der trans-Retinsäure (Beispiel 8).
Claims (8)
1. Verwendung der N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate
der allgemeinen Formel I:
worin
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht: worin
n für Null oder 1 steht,
x 1, 2 oder 3 bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
oder der Salze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure,
oder deren optischen Isomere davon, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 hat,
zur Behandlung von Akne.
R¹ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht: worin
n für Null oder 1 steht,
x 1, 2 oder 3 bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
oder der Salze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure,
oder deren optischen Isomere davon, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 hat,
zur Behandlung von Akne.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R₁ für einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Heptyl- oder Nonylrest steht.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R₁ für einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Rest der Formel (II) für einen
Phenyl-, Benzyl-, p-Tolyl-, 2′,5′-Dichlorphenyl-,
2′,4′-Dichlorphenyl-, 4′-Chlorphenyl-, 4′-Nitrophenyl-,
4′-Methylbenzyl-, 4′-Nitrobenzyl-,
4′-Chlorbenzyl-, 2′,4′-Dichlorbenzyl- oder
2′,5′-Dichlorbenzylrest steht.
5. Verwendung nach Anspruch 1 von folgenden
Verbindungen:
2-(N-Methyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4)-isothiazolo- pyridin-3-on,
2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.
2-(N-Butyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Isopropyl-carbamoyl)-(5,4)-isothiazolo- pyridin-3-on,
2-(N-Heptyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Nonyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Cyclohexyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on,
2-(N-Phenyl-carbamoyl)-(5,4b)-isothiazolo-pyridin-3-on.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der
Formel I in Form eines ihrer Salze mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure,
Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure,
Salicylsäure und Retinsäure, vorliegen.
7. N-Carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate
der allgemeinen Formel I:
in Form der Retinoat- oder Salicylatsalze,
wobei in Formel I
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht: worin
n für Null oder 1 steht,
x 1, 2 oder 3 bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
sowie deren optische Isomere, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 hat.
R₁ für ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel II steht: worin
n für Null oder 1 steht,
x 1, 2 oder 3 bedeutet,
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrofunktion, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom bedeutet,
sowie deren optische Isomere, wenn R₂ für einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 hat.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I in Form der freien Base in an sich
bekannter Weise mit Retinsäure oder Salicylsäure
umsetzt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU84091A LU84091A1 (fr) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | Derives n-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b)pyridine one-3,leur procede de preparation et leurs utilisations comme agents bactericides et fongicides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3313778A1 DE3313778A1 (de) | 1983-11-03 |
DE3313778C2 true DE3313778C2 (de) | 1993-02-25 |
Family
ID=19729859
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19833313778 Granted DE3313778A1 (de) | 1982-04-16 | 1983-04-15 | N-carbamoyl-(5,4b)-isothiazolopyridin-3-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und anti-aknemittel, die diese verbindung enthalten |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4512985A (de) |
JP (1) | JPS58201789A (de) |
BE (1) | BE896478A (de) |
CA (1) | CA1206152A (de) |
CH (1) | CH656132A5 (de) |
DE (1) | DE3313778A1 (de) |
FR (1) | FR2530637B1 (de) |
GB (1) | GB2118554B (de) |
IT (1) | IT1164180B (de) |
LU (1) | LU84091A1 (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2555450B1 (fr) * | 1983-11-24 | 1988-04-01 | Oreal | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 |
LU85556A1 (fr) * | 1984-09-26 | 1986-04-03 | Cird | Nouveaux derives de l'acide retinoique,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
EP0308371A1 (de) * | 1987-09-18 | 1989-03-22 | Ciba-Geigy Ag | 4-Azasaccharine, 4-Aza-dihydro-oder-tetrahydrosaccharine und Verfahren zu deren Herstellung |
US5006557A (en) * | 1990-04-19 | 1991-04-09 | Siu Ming Yee | Acne solution |
US5620997A (en) * | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
US6001863A (en) * | 1996-11-26 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
KR101235043B1 (ko) * | 2010-06-01 | 2013-02-21 | 서울대학교병원 (분사무소) | 태아 기록관리 시스템 및 그 방법 |
EP2582709B1 (de) * | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
KR20140103150A (ko) * | 2011-12-20 | 2014-08-25 | 사노피 | 이소티아졸로피리딘-2-카복사미드, 및 약제로서의 그의 용도 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB848130A (en) * | 1958-03-14 | 1960-09-14 | Ici Ltd | Benzisothiazolones |
US3452034A (en) * | 1967-03-09 | 1969-06-24 | American Cyanamid Co | Substituted 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4(5)-nitroimidazoles |
US3965107A (en) * | 1974-07-08 | 1976-06-22 | Rohm And Haas Company | Isothiazolopyridinones |
GB1560726A (en) * | 1976-04-28 | 1980-02-06 | Beecham Group Ltd | Isothiazolo-pyridines |
FR2492376A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Cird | Polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3, leur procede de preparation et leurs utilisation comme agents bactericides et fongicides |
-
1982
- 1982-04-16 LU LU84091A patent/LU84091A1/fr unknown
-
1983
- 1983-04-11 FR FR8305845A patent/FR2530637B1/fr not_active Expired
- 1983-04-13 US US06/484,619 patent/US4512985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-15 BE BE0/210561A patent/BE896478A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 DE DE19833313778 patent/DE3313778A1/de active Granted
- 1983-04-15 CA CA000425997A patent/CA1206152A/fr not_active Expired
- 1983-04-15 IT IT20631/83A patent/IT1164180B/it active
- 1983-04-15 CH CH2052/83A patent/CH656132A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 JP JP58066834A patent/JPS58201789A/ja active Granted
- 1983-04-15 GB GB08310285A patent/GB2118554B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH656132A5 (fr) | 1986-06-13 |
FR2530637B1 (fr) | 1986-04-25 |
GB2118554B (en) | 1985-09-04 |
IT8320631A0 (it) | 1983-04-15 |
US4512985A (en) | 1985-04-23 |
IT1164180B (it) | 1987-04-08 |
GB2118554A (en) | 1983-11-02 |
GB8310285D0 (en) | 1983-05-18 |
DE3313778A1 (de) | 1983-11-03 |
BE896478A (fr) | 1983-10-17 |
JPS58201789A (ja) | 1983-11-24 |
FR2530637A1 (fr) | 1984-01-27 |
LU84091A1 (fr) | 1984-03-02 |
JPH0468318B2 (de) | 1992-11-02 |
CA1206152A (fr) | 1986-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2903612C2 (de) | ||
DE2708331C2 (de) | ||
EP0882049B1 (de) | Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo- 4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre derivate | |
DE69100919T2 (de) | Mittel zur Verwendung zum Verlangsamen des Haarausfalls sowie zum Auslösen und Anregen ihres Wachstums, die 2-Alkyl-4-amino(bzw. 2,4-Dialkyl)pyrimidin-3-oxidderivate enthalten sowie neue 2-Alkyl-4-aminopyrimidin-3-oxidderivate. | |
DE3141198C2 (de) | ||
EP0013376A2 (de) | Ein Isoxazolderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel | |
DE3313778C2 (de) | ||
DE2102172A1 (de) | Neue Mitel zur Behandlung und Pflege der Haut | |
EP0127726B1 (de) | Hydroxamsäuren, ihre Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Mitteln | |
DD295363A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-indazol-3-yl-zwischenprodukten | |
CH640108A5 (de) | Unkrautvernichtungsmittel. | |
DE3342538A1 (de) | Anti-akne-mittel | |
DE68902772T2 (de) | Sulfurierte eicosanoide und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika. | |
EP0260598B1 (de) | Lichtschutzmittel mit einem Gehalt an ungesättigten Estern | |
EP0009777B1 (de) | Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3523231A1 (de) | 1,8-diacyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel | |
DE3304054A1 (de) | 2-alkyl- bzw. arylsulfonyl-2,2-dibromacetamide und ihre verwendung als antimikrobielle wirkstoffe | |
EP0043125B1 (de) | Aluminiumorganische Verbindungen, Herstellung dieser Verbindungen, kosmetische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie Verwendung dieser Mittel zur Bekämpfung oder Verhütung von Schuppen der Kopfhaut | |
WO1994006748A1 (de) | Neue in 10-stellung substituierte anthron- und anthracen-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische mittel und deren verwendung | |
EP0035641B1 (de) | Cysteinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2002800C3 (de) | Benzo [b] thiophen-l,l-dioxidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0042054B1 (de) | 1-Amino-3-phenyl-indole, deren Salze und diese Indole enthaltende Arzneimittel | |
DE910648C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azomethinverbindungen der Phthalaldehyde | |
AT263749B (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptaenderivaten und ihren Säureadditionssalzen | |
DE2938418A1 (de) | Tetrahydro-1,3-thiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende kosmetische mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |