DE3245469C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit therapeutischer
Wirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindung und therapeutische Zusammensetzungen, welche
diese Verbindung enthalten.
Die Verbindung (2-(2-Fluor-4-byphenyl)propionsäure, die
durch den internationalen, keinem Eigentümer zustehenden
Namen Flurbiprofen bekannt ist, stellt eine Verbindung mit
entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen
Eigenschaften dar. Sie ist ein wertvolles therapeutisches
Mittel und wird beispielsweise zur Behandlung von rheumatischer
Arthritis, Osteoarthritis und ankylosierender Spondy
litis eingesetzt. Flurbiprofen kommt als ein racemisches
Gemisch von zwei optischen Isomeren vor, dem rechtsdrehenden
oder (+)-Isomeren und dem linksdrehenden oder (-)-Isomeren. Die
Erfindung betrifft ein Salz das (+)-Isomeren von Flurbiprofen, welches
das pharmakologisch aktive Isomere darstellt.
Die Erfindung schafft das N-Methyl-D-glucaminsalz von
(+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, eine Verbindung,
welche vorteilhafte Eigenschaften für die Verwendung
in der Therapie besitzt. Beispielsweise zeigt das Salz ein
hohes Maß an Wasserlöslichkeit und ist für die Herstellung
von wäßrigen Lösungen von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)pro
pionsäure zur parenteralen Injektion geeignet.
Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Verfügung, die das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-
Fluor-4-biphenylyl)propionsäure enthalten, welches nach
folgend als "Salz" bezeichnet wird, zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger. Diese Zusammensetzungen
können die Formen einer beliebigen der bekannten Zusammen
setzungen für die enterale (d. h. orale oder rektale),
parenterale oder äußere Anwendung annehmen. Die Verfahren
und die verwendeten Exzipienten bei der Herstellung
derartiger Zusammensetzungen sind dem Fachmann auf dem
Gebiet der Pharmazie bekannt. Die Zusammensetzungen können
ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthalten.
Zusammensetzungen für die orale Verabfolgung sind die
bekannten Formen für eine derartige Darreichung, beispiels
weise Tabletten, Kapseln, Granalien und Sirupe. Tabletten
können durch Vermischen des Salzes mit einem inerten
Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Lactose, in Gegenwart
eines auflösenden Mittels, wie beispielsweise Maisstärke,
und eines Gleitmittels, wie beispielsweise Stearinsäure,
und Tablettierung des Gemisches nach bekannten Verfahren
hergestellt werden. Ähnlich können Kapseln, beispielsweise
Hart- oder Weich-Gelatinekapseln, welche das Salz mit
oder ohne zugesetzten Exzipienten enthalten, in herkömmlicher
Weise dargestellt werden. Granalien für die Rück
bildung einer flüssigen Darstellung mit Wasser
zur oralen Verabfolgung können durch Vermischen des
Salzes mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel,
beispielsweise Sucrose oder Lactose, und mit einer Lösung
eines Bindungsmittels, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon,
Gummi arabicum (acacia) oder Methylcellulose, und Granulieren
des Gemisches nach bekannten Verfahren, hergestellt werden.
Die Granalien werden geeigneterweise in Beuteln
verpackt, wobei jeder Beutel eine Einheitsdosis des
Salzes zur Verfügung stellt. Wäßrige Sirupe, welche das
Salz enthalten, können in einer herkömmlichen Weise
hergestellt werden.
Zusammensetzungen für die rektale Verabfolgung sind die
bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab
folgung, beispielsweise Suppositorien mit Kakaobutter,
Polyäthylenglykol oder Triglyceridbasen.
Zusammensetzungen für die parenterale Verabfolgung sind die
bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab
folgung, wie beispielsweise sterile Lösungen in wäßrigen
Medien.
Zusammensetzungen für die äußere Verabfolgung sind die
bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab
folgung, wie beispielsweise Salben, Cremes, Lotionen und
Gele.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder mehrere
herkömmliche Hilfsstoffe, wie Süßstoffe, Geschmacks
stoffe und färbende Stoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform
enthalten vorteilhafterweise 10 bis 250 mg, insbesondere
25 bis 100 mg des Salzes.
Das erfindungsgemäße Salz kann bei der Behandlung von
rheumatischen Erkrankungen und anderen Entzündungszuständen
bei Menschen eingesetzt werden. Derartige rheumatische
Erkrankungen umfassen rheumatische Arthritis, Osteoarthritis
und ankylosierende Spondylitis. Das Salz ist auch als
Analgetikum geeignet. So erreicht es beispielsweise Schmerz
linderung in Fällen von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Nach-
Episiotomieschmerzen und mit der Menstruation verbundenen
Schmerzen.
Die tägliche Dosis des Salzes für Erwachsene liegt im
allgemeinen im Bereich von 10 bis 500 mg, üblicher sind
30 bis 300 mg, die in einer einzigen oder in unterteilten
Dosen verabfolgt werden.
Das erfindungsgemäße Salz kann in an sich bekannter Weise durch direkte Über
führung der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure in das
Salz hergestellt werden.
Die Überführung in das Salz kann in einem wäßrigen oder
nicht-wäßrigen flüssigen Medium durchgeführt werden.
Beispielsweise kann (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure
portionsweise einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen
Menge von N-Methyl-D-glucamin zugesetzt werden. Alternativ
dazu kann eine Lösung der Säure in Ethanol einer wäßrigen
Lösung der stöchiometrischen Menge des Amins zugegeben
werden. Das feste Salz kann aus seiner wäßrigen Lösung auf her
kömmliche Weise, beispielsweise durch Eindampfen zur Trockne,
isoliert werden.
Die Überführung in das Salz kann in einem geeigneten heißen
organischen Lösungsmittel, welches anschließend abgekühlt
wird, um die Kristallisation des Salzes zu bewirken,
durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel
umfassen beispielsweise Isopropanol,
Tetrahydrofuran, Bis(methoxyethyl)ether und 4-Methyl-1,3-
dioxolan-2-on. Wenn Tetrahydrofuran verwendet wird, so ist
es bevorzugt, einen geringen Anteil, wie beispielsweise
2% v/v an Wasser in das Lösungsmittel bei der
Überführung in das Salz einzugeben, um die Auflösung des
Salzes zu erleichtern, und anschließend das Wasser durch
azeotrope Destillation vor der Kristallisation des Produktes
zu entfernen. Auf diese Weise wird das Salz in einer
sehr hohen Ausbeute erhalten und dieses Verfahren stellt
eine bevorzugte Methode zur Darstellung des erfindungs
gemäßen Salzes dar.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Verwendung
von Isopropanol als Lösungsmittel für die Überführung in
das Salz bei der Kristallisation eine annähernd quantitative
Ausbeute erhalten wird, und die Verwendung
von Isopropanol ist besonders bevorzugt.
Es wurde gefunden, daß mittels der zuvor beschriebenen Ver
fahren, die eine Kristallisation des Produktes einschließen,
das Salz in einer Form erhalten wird, die leichter
filtrierbar ist als das entsprechende Natriumsalz, wenn es
durch einen ähnlichen Prozeß hergestellt wird. Das ist ein
deutlicher Vorteil für die Herstellung des erfindungsgemäßen
Salzes im Handelsmaßstab. In fester Form ist das
erfindungsgemäße Salz stabil und nicht hygroskopisch
und besitzt den Vorteil einer verbesserten Stabilität gegen
über Licht im Vergleich mit der Stammsäure (+)-2-(2-Fluor-4-
biphenylyl)propionsäure.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Bei
spielen erläutert, worin der Begriff "aktiver Bestandteil"
das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)
propionsäure bezeichnet und die Temperaturen in °C angegeben
sind.
Ein Gemisch von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure
(567 g, 2,32 Mol), N-Methyl-D-glucamin (453,5 g, 2,32 Mol)
und Isopropanol (5250 ml) wurde auf 70 bis 80° erhitzt, um
eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde durch Filtrieren
über eine heiße Kieselgur-Einlage geklärt, welche dann
mit heißem Isopropanol (550 ml) gewaschen wurde. Das ver
einigte Filtrat und Waschlösung wurde gerührt und auf 0 bis
5° gekühlt, um ein kristallines Produkt zu ergeben. Das
Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit eiskaltem
Isopropanol (500 ml) gewaschen und bei 50° unter vermindertem
Druck getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucaminsalz
der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure mit einem
Schmelzpunkt von 115,5 bis 118° erhalten. [α](C=1%
Gewicht/Volumen in Ethanol) -21,6°. Die Ausbeute
betrug 1006,8 g, was 98,6% des theoretischen
Wertes entspricht.
Ein Gemisch von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure
(2,44 g, 0,01 Mol), N-Methyl-D-glucamin (1,95 g, 0,01 Mol),
Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (1 ml) wurde erhitzt, um
eine Lösung zu bilden. Wasser wurde durch
azeotrope Destillation entfernt, wobei 22 ml Destillat
gesammelt wurden, welche durch 22 ml wasserfreies Tetra
hydrofuran ersetzt wurden. Die erhaltene heiße Lösung wurde
durch Filtrieren über eine heiße Kieselgur-Einlage geklärt
und anschließend unter Rühren auf 5° abgekühlt. Der erhaltene
kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt,
mit eiskaltem Tetrahydrofuran (5,0 ml) gewaschen und bei
50° unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde das
N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)pro
pionsäure mit einem Schmelzpunkt von 115,5 bis 188°,
[α](C=1% Gewicht/Volumen in Ethanol) -21,6°, erhalten.
Die Ausbeute betrug 4,19 g, was
95,4% des theoretischen Wertes entspricht.
Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen herge
stellt:
Gewichtsteile | |
Aktiver Bestandteil | 50,0 |
Lactose | 78,5 |
Polyvinylpyrrolidon | 5,0 |
Maisstärke | 15,0 |
Magnesiumstearat | 1,5 |
Der Wirkstoff, die Lactose und ein Teil der Stärke werden
vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in
Ethanol granuliert. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat
und dem Rest der Stärke vermischt und das Gemisch
in einer Tablettierungsmaschine gepreßt, um Tabletten, die
50,0 mg des Wirkstoffes enthalten, zu ergeben.
Kapseln wurden auf die nachstehend beschriebene Art herge
stellt. Ein Gemisch des Wirkstoffes (45 Gewichtsteile) und
Lactosepulver (205 Gewichtsteile) wird in Hartgelatinekapseln,
wovon jede Kapsel 45 mg des Wirkstoffes enthält, eingefüllt.
Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichts
teile des fein gemahlenen Wirkstoffes in 1214 Gewichtsteile
Triglycerid-Suppositoriengrundlage eingebracht und das
Gemisch wird zu Suppositorien geformt, welche jeweils 100 mg
des Wirkstoffes enthalten.
Fläschchen mit einer Lösung zur Injektion wurden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
Wirkstoff | |
1100 g | |
Mannitol | 1100 g |
Wasser, auf | 11 Liter |
Der Wirkstoff und Mannitol werden in einem Teil des Wassers
gelöst und das Volumen der Lösung wird auf 11 Liter einge
stellt. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert
und in sterile Fläschchen eingefüllt, wovon jedes
1,65 ml der Lösung enthält.
Claims (5)
1. N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure.
2. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-
(2-Fluor-4-biphenylyl)propinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die
(+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure direkt in das Salz überführt
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Umsetzung in einem heißen organischen Lösungsmittelmedium auf der Basis
von Isopropanol, Tetrahydrofuran, Bis(methoxyethyl)-ether oder 4-Methyl-
1,3-dioxolan-2-on durchführt und das Salz durch nachfolgendes Abkühlen
auskristallisiert.
4. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2-
Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Überführung in das Salz, ausgehend von der Säure und dem Amin, in
heißem wäßrigen Tetrahydrofuran durchgeführt, das Wasser aus der
erhaltenen Lösung durch azeotrope Destillation entfernt und die erhaltene
Lösung abkühlt, um die Kristallisation des Salzes zu bewirken.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt
des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propion
säure zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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