DE3245469A1 - N-methyl-d-glucaminsalz der (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propionsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

N-methyl-d-glucaminsalz der (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propionsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3245469A1 DE19823245469 DE3245469A DE3245469A1 DE 3245469 A1 DE3245469 A1 DE 3245469A1 DE 19823245469 DE19823245469 DE 19823245469 DE 3245469 A DE3245469 A DE 3245469A DE 3245469 A1 DE3245469 A1 DE 3245469A1
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Description

Anwaltsakte: 32 502
Beschrei bun g
Die Erfindung betrifft eine neue Verbindung mit therapeutischer Wirksamkeit, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung und therapeutische Zusammensetzungen, welche diese neue Verbindung enthalten.
Die Verbindung 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, die durch den internationalen, keinem Eigentümer zustehenden Namen, Flurbiprofen bekannt ist, stellt eine Verbindung mit entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften dar. Sie ist ein wertvolles therapeutisches Mittel und wird beispielsweise zur Behandlung von rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis und ankylosierender Spondylitis eingesetzt. Flurbiprofen kommt als ein racemisches Gemisch von zwei optischen Isomeren vor, dem rechtsdrehenden oder (+)-Isomer und dem linksdrehenden oder (-)-Isomer. Die Erfindung betrifft das (+)-isomer von Flurbiprofen, welches das pharmakologisch aktive Isomer darstellt.
Die Erfindung schafft das N-Methyl-D-glucaminsalz von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, eine neue Verbindung, welche vorteilhafte Eigenschaften für die Verwendung in der Therapie besitzt. Beispielsweise zeigt das Salz ein hohes Maß an Wasserlöslichkeit und ist für die Herstellung von wäßrigen Lösungen von (+)-2-(2-Fluor—4-biphenylyl)propionsäure zur parenteralen Injektion geeignet.
Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure enthalten, welches nachfolgend als "neues Salz" bezeichnet wird, zusammen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Träger. Diese Zusammensetzungen können die Forme einer beliebigen der bekannten Zusammensetzungen für die enterale (d.h. orale oder rektale), parenterale oder äußere Anwendung einnehmen. Die Verfahren und die verwendeten Exzipienten bei der Herstellung derartiger Zusammensetzungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt. Die Zusammensetzungen können ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthalten.
Zusammensetzungen für die orale Verabfolgung sind die bekannten Formen für eine derartige Darreichung, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granalien und Sirupe. Tabletten können durch Vermischen des neuen Salzes mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Lactose, in Gegenwart eines auflösenden Mittels, wie beispielsweise Maisstärke, und eines Gleitmittels, wie beispielsweise Stearinsäure, und Tablettierung des Gemisches nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Ähnlich können Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weich-Gelatinekapseln, welche das neue Salz mit oder ohne zugesetzten Exzipienten enthalten, in herkömmlicher Weise dargestellt werden. Granalien für die Rückbildung mit Wasser zu Schaffung einer flüssigen Darstellung zur oralen Verabfolgung können durch Vermischen des neuen Salzes mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, beispielsweise Sucrose oder Lactose, und mit einer Lösung eines Bindungsmittels, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum (acacia) oder Methylcellulose, und Granulieren des Gemisches nach bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die Granalien werden geeigneterweise in Beuteln (sachet) verpackt, wobei jeder Beutel eine Einheitsdosis des neuen Salzes zur Verfügung stellt. Wäßrige Sirupe, welche das neue Salz enthalten, können in einer herkömmlichen Weise hergestellt werden.
Zusammensetzungen für die rektale Verabfolgung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verab-
folgung, beispielsweise Suppositorien mit Kakaobutter, Polyäthylenglykol oder Triglyceridbasen.
Zusammensetzungen für die parenterale Verabfolgung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabfolgung, wie beispielsweise sterile Lösungen in wäßrigen Medien.
Zusammensetzungen für die äußere Verabfolgung sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabfolgung, wie beispielsweise Salben, Cremes, Lotionen und Gele.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ein oder mehrere herkömmliche Hilfsstoffe, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und färbende Stoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform enthalten vorteilhafterweise 10 bis 250 mg, insbesondere 25 bis 100 mg des neuen Salzes.
Das erfindungsgemäße neue Salz kann bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen und anderen Entzündungszuständen bei Menschen eingesetzt werden. Derartige rheumatische Erkrankungen umfassen rheumatische Arthritis, Osteoarthritis und ankylosierende Spondylitis. Das neue Salz ist auch als Analgetikum geeignet. So erreicht es beispielsweise Schmerzlinderung in Fällen von Kopfschmerz, Zahnschmerzen, Nach-Episiotomieschmerzen und mit der Menstruation verbundenen Schmerzen.
Die tägliche Dosis des.neuen Salzes für Erwachsene liegt im allgemeinen im Bereich von 10 bis 500 mg, üblicher sind 30 bis 300 mg, die in einer einzigen oder in unterteilten Dosen verabfolgt werden.
Das erfindungsgemäße neue Salz kann durch direkte überführung von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure in das Salz hergestellt werden.
Die Überführung in das Salz kann in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Medium durchgeführt werden. Beispielsweise kann (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure portionsweise einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge von N-Methyl-D-glucamin zugesetzt werden. Alternativ dazu kann eine Lösung der Säure in Äthanol einer wäßrigen Lösung der stöchiometrischen Menge des Amins zugegeben werden. Das feste Salz kann aus seiner wäßrigen Lösung auf herkömmliche Weisen, beispielsweise durch Eindampfen zur Trockne/ isoliert werden.
Die Überführung in das Salz kann in einem geeigneten heißen organischen Lösungsmittel, welches anschließend abgekühlt wird, um die Kristallisation des neuen Salzes zu bewirken, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel, welche eingesetzt werden können, umfassen beispielsweise Isopropanol, Tetrahydrofuran, Bis(methoxyäthyl)äther und 4-Methyl-1,3-dioxolan-2-on. Wenn Tetrahydrofuran verwendet wird, so ist es bevorzugt, einen geringen Anteil, wie beispielsweise 2 % v/v an Wasser in das Lösungsmittel bei der Stufe der Überführung in das Salz einzugeben, um die Auflösung des Salzes zu .erleichtern, und anschließend das Wasser durch azeotrope Destillation vor der Kristallisation des Produktes zu entfernen. Auf diese Weise wird das neue Salz ^ in einer sehr hohen Ausbeute erhalten und dieses Verfahren stellt eine bevorzugte Methode zur Darstellung des neuen erfindungsgemäßen Salzes dar.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel für die Überführung in
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das Salz und die Kristallisation, eine annähernd quantitative Ausbeute des neuen Salzes erhalten wird, und die Verwendung von Isopropanol ist besonders bevorzugt.
Es wurde gefunden, daß mittels der zuvor beschriebenen Verfahren, die eine Kristallisation des Produktes einschließen, das neue Salz in einer Form erhalten wird, die leichter filtrierbar ist als das entsprechende Natriumsalz, wenn es durch einen ähnlichen Prozeß hergestellt wird. Das ist ein deutlicher Vorteil für die Herstellung des erfindungsgemäßen neuen Salzes in einem Handelsmaßstab. In fester Form ist das erfindungsgemäße neue Salz stabil und nicht hygroskopisch und besitzt den Vorteil einer verbesserten Stabilität gegenüber Licht im Vergleich mit der Stammsäure (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand nicht begrenzender Beispiele erläutert, worin der Begriff "aktiver Bestandteil" das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure bezeichnet und die Temperaturen in 0C angegeben sind.
Beispiel 1_
Ein Gemisch von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (567 g, 2,32 Mol), N-Methyl-D-glucamin (453,5 g, 2,32 Mol) und Isopropanol (5250 ml) wurde auf 70 bis 80° erhitzt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde durch Filtrieren durch eine heiße Kieselgur - Einlage geklärt, welche dann mit heißem Isopropanol (550 ml) gewaschen wurde. Das vereinigte Filtrat und Waschlösung wurde gerührt und auf 0 bis 5° gekühlt, um eine kristallines Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit eiskaltem
Isopropanol (500 ml) gewaschen und bei 50° unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 115,5 bis 118° erhalten. [öQ (C-1 % Gewicht/Volumen in Äthanol) -21,6°. Die Ausbeute des erhaltenen Salzes betrug 1006,8 g, was 98,6 % des theoretischen Wertes entspricht.
Beispiel
Ein Gemisch von ( + )-2-(2-Fluor-4-biphenyIyI) propionsäure (2,44 g, 0,01 Mol), N-Methyl-D-glucamin (1,95 g, 0,01 Mol), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (1 ml) wurde erhitzt, um eine Lösung zu bilden. Wasser wurde aus dem Gemisch durch azeotrope Destillation entfernt, wobei 22 ml Destillat gesammelt wurden, welche durch 22 ml von wasserfreiem Tetrahydrofuran ersetzt wurden. Die erhaltene heiße Lösung wurde durch Filtrieren durch eine heiße Kieselgur - Einlage geklärt und anschließend unter Rühren auf 5° abgekühlt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit eiskaltem Tetrahydrofuran (5,0 ml) gewaschen und bei 50° unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucaminsalz der ( + )-2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 115,5 bis 188°, foT] (C=1 % Gewicht/Volumen in Äthanol) -21,6°, erhalten. Die Ausbeute des erhaltenen Produktes betrug 4,19 g, was 95,4 % des theoretischen Wertes entspricht.
Beispiel
Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
/Kr'
Gewichtsteile
Aktiver Bestandteil 50,0
Lactose 78,5
Polyvinylpyrrolidon 5,0
Maisstärke 15,0
Magnesiumstearat 1,5
Der Wirkstoffe, die Lactose und ein Teil der Stärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol granuliert. Das Granulat wird mit dem Magnesiumstearat und dem Rest der Stärke vermischt und das Gemisch wird in einer Tablettierungsmaschine gepreßt, um Tabletten, die 50,0 mg des Wirkstoffes enthalten, zu ergeben.
Beispiel
Kapseln wurden auf die nachstehend beschriebene Art hergestellt. Ein Gemisch des Wirkstoffes (45 Gewichtsteile) und Lactosepulver (205 Gewichtsteile) wird in Hartgelatinekapseln, wovon jede Kapsel 4 5 mg des Wirkstoffes enthält, eingefüllt. ■
Beispiel
Bei der Herstellung von Suppositorien werden 100 Gewichtsteile des fein gemahlenen Wirkstoffes in 1214 Gewichtsteile Triglycerid-Suppositoriengrundlage eingebracht und das Gemisch wird zu Suppositorien geformt, welche jeweils 100 mg des Wirkstoffes enthalten.
Beispiel 6
Fläschchen mit einer Lösung zur Injektion wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Wirkstoff 1100 g
Mannitol 1100 g
Wasser . auf 11 Liter
Der Wirkstoff und Mannitol werden in einem Teil des Wassers gelöst und das Volumen der Lösung wird auf 11 Liter eingestellt. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Fläschchen eingefüllt, wovon jedes 1,65 ml der Lösung enthält.

Claims (11)

  1. BERG --.STAPF- SCHWABE-.- SANDMAIR 3245469
    -PATENTANWÄLTE" MAUERKIRCHERSTRASSE 45 8000 MÜNCHEN 80
    Anwaltsakte: 32 502 8. Dezember 1982
    THE BOOTS COMPANY PLC Nottingham / England
    N-Methyl-D-glucaminsalz der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenyIyI) propionsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Salz enthaltende pharmazeutische Zusammensetzunqen
    Patentansprüche
    ί ./ N-Methyl-D-glucaminsalz der ( + )-2-(2-Fluor-4-biphenylyl )propionsäure.
  2. 2. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzunqen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosis-Form vorliegen.
    „ - to «1 J
    _ 2 —
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien oder parenteralen Injektionen vorliegen.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß die (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure direkt in das Salz überführt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die direkte Salzbildung von ( + )-2-(2-Fluor-4-biphenyIyI) propionsäure in einem organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Überführung in ein Salz in einem heißen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, welches nachfolgend abgekühlt wird, um das Auskristallisieren des Salzes zu bewirken.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß das organische Lösungsmittel Isopropanol, Tetrahydrofuran, Bis(methoxyäthyl) äther oder 4-Methyl-1,3-dioxolan-2-on enthält.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das organische Lösungsmittel Isopropanol ist.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß die Überführung in ein
    Salz in heißem wäßrigen Tetrahydrofuran durchgeführt
    wird/ das Wasser aus der erhaltenen Lösung durch azeotrope Destillation entfernt wird und die erhaltene
    Lösung abgekühlt wird, um die Kristallisation des Salzes zu bewirken.
  11. 11. Verwendung des N-Methyl-D-glucaminsalzes der (+)-2-(2-Fluor-4-biphenyIyI) propionsäure als entzündungshemmendes, analgetisches und antipyretisches Mittel.
DE19823245469 1981-12-08 1982-12-08 N-methyl-d-glucaminsalz der (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propionsaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses salz enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE3245469A1 (de)

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