DE3239823C2 - 3-Amino-pregn-5-en-Derivate, deren Salze, deren Herstellung, und die sie enthaltenden Arzneimittel - Google Patents

3-Amino-pregn-5-en-Derivate, deren Salze, deren Herstellung, und die sie enthaltenden Arzneimittel

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Amino-pregn-5-en- Derivate sowie deren Salze, deren Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden Arzneimittel gemäß den Ansprüchen.
Die 3-Amino-pregn-5-en-Derivate entsprechen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1.
Nach Übereinkunft stellt das Symbol "Ala" die α-Aminosäure Alanin in der D-Form oder der L-Form dar.
Die in der vorliegenden Anmeldung verwendete Nomenklatur ist die IUPAC-Nomenklatur, deren Regeln insbesondere in Biochem.J. (1972) 126, 773-780 veröffentlicht sind.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Chlor­ wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propion­ säure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparagin­ säure, Alkansulfonsäuren, wie die Methan- oder Äthansulfon­ säure, Arylsulfonsäuren, wie die Benzol- oder p-Toluolsulfon­ säure, und Arylcarbonsäuren.
Aus der DE-PS 30 31 161 und der DE-PS 23 35 827 sind Derivate von 3α-Amino-pregnan-20-ol bzw. -20-on bekannt, bei denen es sich um gesättigte Verbindungen handelt. Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 gleichzeitig eine Methylgruppe bedeuten, sind aus den deutschen Offenlegungsschriften 14 68 577 und 14 70 219 bereits bekannt. In J. Ort. Chem. 46 (1981) Seite 4314 bis 4315 ist Holamin beschrieben, welches, ebenso wie die anmeldungsgemäßen Verbindungen, eine 5(6)-Dop­ pelbindung aufweist, welches jedoch, wie sich durch Versuche zeigen läßt, keine immunostimulierende Wirkung besitzt.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I die Aminogruppe sich in 3α-Stellung befindet, R1 ein Wasser­ stoffatom bedeutet und R2 einen Glycinyl- oder Alaninyl-Rest darstellt.
Unter diesen kann man vor allem die Derivate nennen, die da­ durch gekennzeichnet sind, daß in der Formel X eine Gruppe
bedeutet, deren Hydroxid sich in 20α-Stellung befindet, und ganz besonders das 3α-Methyl­ amino-pregn-5-en-20-on und weitere in den Beispielen her­ gestellte Derivate.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I sowie von deren Sal­ zen, gemäß Patentanspruch 2.
Bevorzugte Bedingungen für die Durchführung des anspruchsgemä­ ßen Herstellungsverfahrens sind folgende:
Die Umsetzung des Amins der Formel II oder des Produkts der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Glycin oder Alanin, deren Aminfunktion durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, findet bevorzugt in Gegenwart ei­ nes Kondensationsmittels statt. Das Kondensationsmittel be­ zweckt in diesem Fall eine Aktivierung der Säurefunktion der Aminosäure.
Als Kondensationsmittel kann man ein Carbodiimid der Formel
A1-N=C=N-B1
verwenden, worin A1 und B1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Koh­ lenstoffatomen, der gegebenenfalls eine Dialkylaminogruppe trägt, bedeuten oder einen Cycloalkylrest darstellen.
Man kann beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Äthyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, vorzugsweise dieses letztere, nennen.
Man kann auch ein 2-Chlor-N-methyl-pyridinium-halogenid, wie das Jodid, verwenden.
Man kann auch ein Alkylchlorformiat, wie z. B. Methylchlor­ formiat, Äthyl- oder Iaobutylchlorformiat, verwenden; man kann auch ein Alkylpyrophosphit, wie z. B. Äthylpyrophosphit, verwenden.
Als leicht abspaltbare Schutzgruppe kann man entsprechend dem jeweiligen Fall vorzugsweise die Benzyloxycarbonyl­ gruppe (Z) oder die tert.-Butyloxycarbonylgruppe (BOC) verwenden.
Zur Entfernung der vorstehenden leicht abspaltbaren Schutz­ gruppe verwendet man vorzugsweise als Abspaltungsmittel eine Säure, wie Chlorwasserstoffsäure; man arbeitet beispielswei­ se mit Hilfe einer alkoholischen Chlorwasserstoffsäurelösung oder mit Hilfe einer wasserfreien Chlorwasserstoffsäure durch Einbringen in Nitromethan. Man kann auch Säuren, wie p-Toluol­ sulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, verwenden. Man kann gleichfalls Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, beispielsweise bei der Schutzgruppe Z, verwenden.
Die Umsetzung des Amins der Formel II mit dem Methylhalogenid erfolgt bevorzugt in Gegenwart eines säuren-bindenden Mittels, insbesondere eines Alkali- (z. B. Natrium- oder Kalium-)car­ bonats, -bicarbonats oder -acetats, eines Erdalkali- (z. B. Calcium-)carbonats, eines tertiären. Amins (z. B. Trialkyl­ amin oder Pyridin) oder eines Alkalialkoholats (z. B. Na­ triumäthylat); die Umsetzung kann z. B. in Lösungsmitteln oder in inerten Suspensions-Milieus, wie Di­ oxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einem halogenier­ ten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Zur Herstellung von N-methylierten Produkten der Formel I kann es interessant sein, in spezieller Weise vorzugehen: Man kann ein Carbamat des Amins des Produkts der Formel II, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkylhaloformiat, wie Äthylhaloformiat, herstellen und dann das Carbamat mit Hilfe von Aluminiumlithiumhydrid reduzieren.
Bedeutet X einen Rest
muß man während der Reduktion
das Keton in 20-Stellung beispielsweise durch Umsetzung mit Äthylenglykol schützen, dann nach der Reduktion das Ketal beispielsweise mit Hilfe einer Mineralsäure, wie Chlorwas­ serstoffsäure, hydrolysieren.
Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man in im wesent­ lichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineralsäure oder or­ ganische Säure mit dem Derivat der Formel I umsetzt. Die Sal­ ze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen herge­ stellt werden.
Die erfindungsgemäßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere mit bemerkenswerten immunotherapeutischen Eigenschaften ausge­ stattet. Sie sind vor allem befähigt, immunitäre Reaktionen zu stimulieren.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der 3-Amino- pregn-5-en-Derivate sowie von deren pharmazeutisch verträgli­ chen Salzen als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der 3-Amino-pregn-5-en-Derivate der Formel I sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugs­ weise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeich­ net sind, daß sie aus den neuen 3-Amino-pregn-5-en-Deri­ vaten der Formel I, worin die Aminogruppe sich in 3α- Stellung befindet, R1 ein Wasserstoffatom bedeutet und R2 einen Glycinyl- oder Alaninyl-Rest bedeutet, oder aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
Unter diesen greift man insbesondere auf diejenigen der Formel I zurück, worin X eine Gruppe
darstellt, deren Hydroxyl­ gruppe sich in 2α-Stellung befindet, sowie auf deren Ad­ ditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Unter diesen letzteren greift man vor allem auf die Derivate mit den folgenden Bezeichnungen zurück:
2-Amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-acetamid,
(2S)-2-Amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-propionamid,
3α-Methylamino-pregn-5-en-20-on
sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträg­ lichen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden Verwendung bei­ spielsweise bei der Behandlung von Immundefekten und ins­ besondere von autoimmunen Erkrankungen, die von einem Man­ gel an bestimmten Lymphozyten herrühren, sei es, daß es sich um nicht-spezifische Erkrankungen des Bindegewebes eines Or­ gans, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, systemischer erythematöser Lupus handelt oder daß es sich um spezifische Erkrankungen eines Organs handelt, wie die Thyreoiditis, der Pemphigus oder die hämolytische Anämie.
Die erfindungsgemäßen Produkte können auch zur unterstützen­ den Behandlung der Antibiotherapie und der anti-kanzerösen Chemotherapie verwendet werden.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Derivat, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung va­ riieren kann, kann beispielsweise 10 mg bis 1 g je Tag bei oraler Verabreichung des Derivats von Beispiel 4 als Antibio­ therapie-Adjuvans an dem Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammen­ setzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Deriva­ te und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren pharmazeutischen Zusammensetzungen einverleibt werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder par­ enteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z. B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Gra­ nulate, Suppositorien, injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeuti­ schen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesium­ stearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fett­ körper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Deri­ vate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgier­ mittel und Konservierungsmittel.
Die Ausgangsprodukte der Formel II, worin X eine Gruppe
bedeutet, können wie folgt hergestellt werden.
Man reduziert ein Produkt der Formel V:
worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetalls, wie Natrium, in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, um ein Produkt der Formel II:
worin die gewellten Linien die angegebene Bedeutung besit­ zen, in Form eines Gemisches der 20α- und 20β-Isomeren zu erhalten, welches man beispielsweise durch Herstellen des Trifluoracetyl-Derivats des Amins und des Alkohols trennt, chromatographiert und dann die Trifluoracetylgruppen der getrennten Isomeren hydrolysiert.
Ein Beispiel für eine derartige Herstellung ist nachstehend im experimentellen Teil angegeben.
Die Aminosäuren oder Peptide, deren Aminfunktion mono- oder disubstituiert ist, können, soweit sie nicht bekannt sind, nach klassischen Alkylierungsmethoden der Amine hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 3α-Methylamino-pregn-5-en-20-on-hydrochlorid Stufe A: Äthyl-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-carbamat
Man löst 6 g 3α-Amino-pregn-5-en-20-on (Holamin) in 100 cm3 Methylenchlorid, gibt zwischen +5 und +10°C 22 cm3 N-wäßrige Natronlauge hinzu, dann während 10 Minuten 2 cm3 Äthylchlor­ formiat und rührt 1 Stunde.
Man säuert mit 15 cm3 einer 2N-wäßrigen Chlorwasserstoffsäure­ lösung an, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und bringt zur Trockne. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 70 cm3 Äthyläther auf, bringt zum Rückfluß, saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 6,25 g des erwarte­ ten Produkts. F = 202°C
Stufe B: Äthyl-(20,20-äthylendioxy-pregn-5-en-3α-yl)-carbamat
Man erwärmt auf 50°C unter inerter Atmosphäre 10,9 g des in der vorausgegangenen Stufe erhaltenen Produkts mit 54,5 cm3 Äthylenglykol und 22 cm3 Äthylorthoformiat. Man gibt 220 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zu und rührt etwa 3 Stunden. Man kühlt auf 20°C ab, gibt 4,2 cm3 Triäthylamin zu, gießt unter Rühren auf 550 cm3 Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 60°C und erhält 12 g des erwarteten Produkts. F≃200°C.
Stufe C: 3α-Methylamino-pregn-5-en-20-on (N-Methyl-holamin) und dessen Hydrochlorid
Man suspendiert unter inerter Atmosphäre 1,145 g Lithiumalu­ miniumhydrid in 110 cm3 Tetrahydrofuran und bringt während 30 Minuten 6,51 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 65 cm3 Tetrahydrofuran unter Rückfluß ein. Nach 1 Stunde 5 Minuten Rückfluß führt man auf 15 bis 20°C zurück, gibt vorsichtig 15 cm3 Wasser, dann 15 cm3 kon­ zentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und rührt 1 Stunde 45 Mi­ nuten. Man macht mit 25 cm3 konzentrierter Kalilauge und 5 cm3 konzentriertem Ammoniak alkalisch, rührt 10 Minuten, gibt 100 cm3 Seignette-Salzlösung zu, dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, bringt unter vermindertem Druck zur Trockne, kristallisiert aus Äthylacetat um und gewinnt 4,07 g des er­ warteten Produkts. F≃139°C.
Bildung des Hydrochlorids
Man löst 1,5 g Base in 30 cm3 Äthylacetat bei 25 bis 30°C, gibt einen Überschuß an in Äthylacetat gelöster Chlorwasser­ stoffsäure zu, kühlt, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet bei 40°C unter vermindertem Druck, kristallisiert aus Äthanol um und gewinnt 1,31 g des erwarteten Produkts. F ≃ 270°C.
Analyse für C22H36NOCl=365,99
Berechnet:
C 72,20; H 9,91; N 3,83; Cl 9,69%;
Gefunden:
C 72,4; H 10,1; N 3,8; Cl 9,7%.
Beispiel 2 2-Amino-N-methyl-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-acetamid-fumarat Stufe A: 2-{[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino}-N-[(20-oxo)- pregn-5-en-3α-yl]-N-methylacetamid
Man löst unter inerter Atmosphäre 4,43 g der Base von Bei­ spiel 1 in 130 cm3 Chloroform und 27 cm3 Triäthylamin, gibt 5,6 g N-(Benzyloxycarbonyl)-glycin (Z-Glycin), danach während 20 Minuten unter Rühren 3,89 g 2-Chlor-N-methylpyridinium­ jodid zu. Eine Stunde danach gibt man erneut 800 mg des vor­ stehenden Pyridiniumsalzes zu, rührt 20 Minuten, gibt noch 400 mg Pyridiniumsalz zu, rührt noch während 20 Minuten, wäscht mit einer N-wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit N-Natronlauge, mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungs­ mittel: Methylenchlorid/Äthylacetat (9/1)] und kristallisiert aus Äthylacetat um, um 5,8 g des erwarteten Produkts zu er­ halten. F = 130°C, dann 150°C.
Stufe B: 2-Amino-N-methyl-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-acetamid und dessen Fumarat
Man löst unter inerter Atmosphäre 6,2 g des in Stufe A erhal­ tenen Produkts in 60 cm3 Tetrahydrofuran, gibt 1,2 g 5% Palla­ dium enthaltende Aktivkohle zu und leitet Wasserstoff ein. Nach 2 Stunden filtriert man, wäscht den Katalysator mit Me­ thylenchlorid, bringt zur Trockne und erhält 4,55 g des er­ warteten Produkts in Form eines Harzes.
Bildung des Fumarats
Man löst in der Wärme 1,9 g der vorstehenden Base in 4 cm3 Äthanol von 95°C, gibt eine warme Lösung von 560 mg Fumarsäure in 6 cm3 Äthanol von 95°C zu, leitet die Kristallisation ein, kühlt 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Äthanol, trocknet bei 60°C unter Vakuum und erhält 2,02 g des erwarte­ ten Produkts in Form des Hemihydrats. F ≃ 160°C.
Analyse für C₂₄H₃₈N₂O₂, C₄H₄O₄, 1/2H₂O = 511,62
Berechnet:
C 65,73; H 8,67; N 5,47%;
Gefunden:
C 65,6; H 8,5; N 5,4%.
Beispiel 3 (2S)-2-Amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-propionamid und dessen Hydrochlorid Stufe A: 2-[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino-N-(20-oxo- pregn-5-en-3α-yl)-propionamid
Man löst unter inerter Atmosphäre 3,15 g Holamin und 2,08 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin (BOC-L-Alanin) in 75 cm3 Chloroform und 15 cm3 Pyridin, gibt 2,1 g 1-Äthyl-3-(3-dime­ thylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid zu und rührt 1 Stun­ de 15 Minuten. Man wäscht mit einer 2N-wäßrigen Chlorwasser­ stoffsäurelösung, mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Benzol/Methyläthylketon (1/1)] und erhält 4,5 g des erwarte­ ten Produkts in Form eines Öls.
Stufe B: (2S)-2-Amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3a-yl)-propionamid- hydrochlorid
Man rührt 2 Stunden 30 Minuten unter inerter Atmosphäre 4,5 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in Lösung in 30 cm3 einer 2N-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Methanol. Man de­ stilliert unter vermindertem Druck bei 30°C zur Trockne, kri­ stallisiert in 30 cm3 Äthylacetat, saugt ab, löst in 15 cm3 Methanol unter Rückfluß, filtriert, gibt 50 cm3 Äthylacetat zu, engt auf die Hälfte des Volumens ein, saugt ab, trocknet bei 40°C unter vermindertem Druck und gewinnt 2,5 g des er­ warteten Produkts. F = 260°C.
Analyse für C₂₄H₃₉ClN₂O₂ = 423,03
Berechnet:
C 68,14; H 9,29; N 6,62; Cl 8,38%;
Gefunden:
C 68,4; H 9,3; N 6,5; Cl 8,5%.
Beispiel 4 2-Amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-acetamid-hydrochlorid
Indem man gemäß einem Verfahren analog dem vorstehend für Beispiel 2 beschriebenen arbeitet und Z-Glycin oder N-Benzyl­ oxycarbonyl)-glycin mit Holamin umsetzt, stellt man das erwar­ tete Produkt her. F = 295°C nach Kristallisation in Äthyl­ acetat.
Analyse für C23H36N2O2 · HCl = 409,019
Berechnet:
C 67,54; H 9,12; Cl 8,67; N 6,85%;
Gefunden:
C 67,8; H 9,1; Cl 8,5; N 6,7%.
Beispiel 5 2-Amino-N-[(20S)-hydroxy-pregn-5-en-3α-yl]-acetamid-hydro­ chlorid
Indem man gemäß einem Verfahren identisch dem vorstehend für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen arbeitet und Z-Glycin mit (20S)-3α-Amino-pregn-5-en-20-ol umsetzt, stellt man das erwartete Produkt her. F = 264°C (Zers.) nach Kri­ stallisation in Äthylacetat.
Analyse für C23H38N2O2·HCl = 447,495
Berechnet: C 67,20; H 9,56; Cl 8,63; N 6,82%;
Gefunden: C 67,3; H 9,6; Cl 8,7; 6,8%.
Das (20S)-3α-Amino-pregn-5-en-20-ol-Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe 1: 3α-Amino-pregn-5-en-20-ol
Man bringt 100 cm3 Propanol zum Rückfluß, gibt innerhalb von 20 Minuten und gleichzeitig 5 g Natrium in kleinen Anteilen und eine Lösung von 5 g Holamin in 5 cm3 Propanol zu und be­ hält den Rückfluß bei. Nach 1 Stunde 25 Minuten läßt man auf Raumtemperatur zurückkehren, kühlt, säuert mit Essigsäure auf pH 6 an, kehrt auf pH 8 mit Hilfe von Kaliumcarbonat zurück, verdünnt mit 500 cm3 Wasser, verdampft teilweise, nimmt mit 300 cm3 Wasser auf, läßt 24 Stunden im Kühlschrank kristalli­ sieren, filtriert, spült die Kristalle mit Wasser, löst sie in 10 cm3 Methylenchlorid, gibt 50 cm3 Äthylacetat und 30 cm3 Isopropyläther zu, verdampft das Methylenchlorid, läßt 16 Stunden im Kühlschrank kristallisieren und gewinnt 3 g des erwarteten Produkts. F = 160°C.
Stufe 2: (20S)-[3α-(Trifluoracetylamino)-pregn-5-en-30-yl]- trifluoracetat
Man löst 5,5 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts in 55 cm3 Methylenchlorid, gibt 5,5 cm3 Pyridin zu, bringt auf 0°C, gibt 5,5 cm3 Trifluoressigsäureanhydrid während 5 Minuten zu, rührt bei Raumtemperatur 15 Minuten, bringt zur Trockne, nimmt mit Cyclohexan auf, filtriert, engt zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid [Eluierungs­ mittel: Cyclohexan/Äthylacetat (9/1)] und gewinnt drei Frak­ tionen, wobei die erste dem (20R)-Isomeren, die zweite (3,56 g) einem (20R, 20S)-Gemisch und die dritte (1,5 g) dem gewünsch­ ten (20S)-Isomeren entspricht. F = 140°C.
Stufe 3: (20S)-3α-Amino-pregn-5-en-20-ol
Man kühlt in einem Eisbad eine Suspension von 2,4 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts in 24 cm 3 Methanol ab, gibt 12 cm3 2N-wäßrige Natronlaugelösung zu, rührt 2 Stunden 30 Mi­ nuten bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, dampft ein und gewinnt 1,42 g der erwarteten Base. F = 190°C.
Beispiel 6
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
2-Amino-N-(20-oxo-pregn-5-en-3α-yl)-acetamidhydrochlorid|20 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von (Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesium-stearat) 100 mg
Pharmakologische Untersuchung 1. Adiuvans des anaphylaktischen Schocks Prinzip
Die Verabreichung an Tiere eines Produkts, das befähigt ist, die Aktivität der immunitären Systeme zu stimulieren, äußert sich in einer Erhöhung des Schocks als Reaktion auf die Ver­ abreichung eines Antigens, mit dem das Tier sensibilisiert worden ist.
Männliche Mäuse mit einem Gewicht von 30 bis 35 g werden auf intraplantarem Weg mit Rinderserumalbumin sensibilisiert. 8 Tage später erhalten sie dieses Antigen auf intravenösem Weg. Unter Bedingungen einer minimalen Sensibilisierung er­ leiden die Vergleichstiere keinen tödlichen Schock während dieser letzten Verabreichung.
Das zu untersuchende Produkt wird auf intraplantarem Weg mit dem Antigen gemischt: ist dieses Produkt ein Adjuvans, wird es die Sensibilisierung erhöhen und zu einem tödlichen Schock während einer Verabreichung auf intravenösem Weg führen.
Man bezeichnet als aktive Dosis die Dosis, die eine Mortali­ tät entsprechend oder höher als 50% der Tiere herbeiführt.
Ergebnisse
Produkt von Beispiel
Dosis je Tier in mg
4
1
5 4
2. Rosetten-Test mit roten Blutkörperchen des Schafes Prinzip
Die Verabreichung an Tiere eines Produkts, das befähigt ist, die Aktivität der immunitären Systeme zu stimulieren, äußert sich in einer Erhöhung ihrer Reaktionsfähigkeit auf die In­ jektion eines immunogenen Produkts.
Männliche Ratten mit einem Alter von 3 Monaten werden auf intraperitonealem Weg mit Schaf-Erythrozyten sensibilisiert (Tag 0). 7 Tage später (Tag 7) wird ihre Milz entnommen, und die Splenozyten werden mit den Schaf-Erythrozyten in Kontakt gebracht. Man zählt darauf den Prozentanteil der Leukozyten, um die herum die Erythrozyten Rosetten gebildet haben.
Das zu untersuchende Produkt wird per os täglich vom Tag -1 bis zum Tag 1 verabreicht.
Man bezeichnet als immunostimulierende Dosis die Dosis, die den bei den Vergleichstieren beobachteten Prozentanteil an Ro­ setten um etwa 2 vervielfacht.
Ergebnisse
Produkt von Beispiel
Dosis je Tier in mg/kg per os
3
2
4 5
3. Untersuchung der akuten Toxizität
Man ermittelt die nicht-letalen Dosen (LD0) der verschie­ denen zu untersuchenden Verbindungen nach Verabreichung auf oralem Weg an die Maus.
Man bezeichnet als LD0 die maximale Dosis, die keine Morta­ lität innerhalb von 8 Tagen herbeiführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:
Produkt von Beispiel
LD₀ in mg/kg
3
<400
4 600
5 <400

Claims (3)

1. 3-Amino-pregn-5-en-Derivate sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren der allgemeinen Formel I, worin
X die Gruppe darstellt, in der das Symbol
die α- oder β-Konfiguration bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und
R2 eine Methylgruppe oder einen Glycinyl- oder Alaninylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß sich die Aminogruppe in 3α-Stellung be­ findet, wenn X eine Gruppe R1 ein Wasserstoffatom und
R2 einen Methylrest bedeutet, sowie mit der Maßgabe, daß nicht beide Substituenten R1 und R2 gleichzeitig eine Methylgruppe be­ deuten.
2. Verfahren zur Herstellung der 3-Amino-pregn-5-en-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie von deren Ad­ ditionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II: in der das Symbol
und X die oben angegebene Bedeutung be­ sitzen, entweder
  • a) mit Glycin oder Alanin, deren Aminfunktion durch eine leicht, insbesondere durch saure Hydrolyse oder durch Hydroge­ nolyse, abspaltbare Gruppe geschützt ist, umsetzt, danach die Schutzgruppe entfernt, das Produkt der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom und R2 einen Glycinyl- oder Alaninyl-Rest be­ deutet und X und das Symbol
    die angegebene Bedeutung be­ sitzen, isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt, oder
  • b) mit einem Methylhalogenid umsetzt, dessen Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und das Produkt der Formel I, dessen Aminofunktion in 3-Stellung durch einen Methylrest monosubstituiert ist und worin X und das Symbol
    die oben angegebene Bedeutung besitzen, isoliert und gegebe­ nenfalls in ein Salz überführt, oder
  • c) für den Fall, daß in dem gemäß b) erhaltenen Produkt R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dieses Pro­ dukt mit Glycin oder Alanin, wie unter a) be­ schrieben umsetzt, danach die Schutzgruppe entfernt, das Pro­ dukt der Formel I, worin R1 einen Methylrest bedeutet, R2 einen Glycinyl- oder Alaninyl-Rest darstellt und X und das Symbol
    die oben angegebene Bedeutung besitzen, isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein 3-Amino-pregn-5-en- Derivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1.
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