DE2063996B2

DE2063996B2 - alpha-Aminoxyhydroxamsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2063996B2
Application number: DE2063996A
Authority: DE
Inventors: Lajos Dancsi; Gyoergy Dr. Fekete; Lajos Dr. Kisfaludy; Agnes Patthy Geb. Lukats; Istvan Szabo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1969-12-29
Filing date: 1970-12-28
Publication date: 1974-11-28
Also published as: BE760978A; NO132867C; NO132867B; FR2081403A1; GB1322987A; SU368742A3; IL35931A; FI53814C; CA975792A; FR2081403B1; DE2063996C3; FI53814B; DE2063996A1; ES386846A1; US3766235A; NL7018970A; CH574396A5; CS180568B2; IL35931A0; AT303703B

Description

A ivjM π rn rn R πι,
A-NH-O-CH-CO-B (II)

25

in der A einen Acylrest oder — wenn X im herzu- »teilenden Reaktionsprodukt ein Wasserstoffatom ist — eine zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe geeignete Schutzgruppe, B eine Hydroxylgruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe geeignete Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit Hydroxylaminderivaten der allgemeinen Formel III

H₂N—O — Y

(III)

in der Y die obige Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls von dem erhaltenen Reaktion*- produkt der allgemeinen Formel IV

A —NH-O —CH-CO —NH-O —Y (rV)

45

in der A, R und Y die obigen Bedeutungen haben, die zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe eingeführte Schutzgruppe in an sich bekannter Weise abspaltet, und die erhaltene Verbindung der •!!gemeinen Formel Ί gegebenenfalls in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt und/oder die in razemischer Form erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die »ptisch aktiven Isomeren zerlegt.

3. Tuberkulostatisch wirksame Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Λ-Aminoxyliydroxamsäurederivaten nach Anspruch 1.

SßSndung umfaßt weiter die Herstellung diese neuen «-Aminoxyhydroxamsäurederivate und diesi enthaltende Arzneimittel.

Der älteste Vertreter der «-Aminoxycarbonsäuren die Aminoxyessigsäure war schon am Ende des vorigei Jahrhunderts bekannt (A. W e r η e r, Ber., 26 [1893] 1567; Ber., 27 [1894], 3350). Die bakteriostatisch« Wirkung dieser Verbindung wurde aber erst viel spätei erkannt (O.B. Favour, J. Bakteriell., 55 [1948], 1) Dann wurden auch weitere Derivate dieser Verbindunj hergestellt (A. Fr an k, K. Ried 1, Mh. Chem., 9: [1961], 225), ohne daß dabei über eine bakteriosta tische Wirkung dies.tr Verbindungen berichtet worder wäre.

Es wurden auch andere Aminoxy-derivate hergestell (McHaIe u. Mitarb., J. Chem. Soc, 1960, 225 ^Vp. _{M a m a} !; _{s u}. _Mitarb., J. Chem. Soc., 1960, 229 E. Testa u. Mitarb., HeIv. Chim. Acta, 46 [1963 766; P. M a m a 1 i s u. Mitarb., J. Med. Chem. ( [1965], 684; V. M a r k ο ν a u. Mitarb., Chim. Farm Zh.. 3 [1969], 13), von welchen einige auch auf ihn bakteriostatische Wirkung geprüft wurden (vgl. S. A Price u. Mitarb., Brit. J. Pharm., 15 [1960], 243) es konnten aber bisher keine gepen Mycobacteriun tuberculosis genügend wirksamen /erbindungen ge funden werden.

Es wurde nun in überraschender Weise ge funden, daß die in der Literatur bisher nicht beschrie benen einfachen .x-Aminoxycarbonsäure-derivate dei allgemeinen Formel I, deren Salze und bzw. oder ihn optisch aktiven Isomeren sehr vorteilhafte tuberkuio statische Wirkungen zeigen.

Bei den ertindungsgemäßen Verbindungen de; Formel I ist X meistens Wasserstoff, es kann aber aucl _ein Aminoxyacetylrest sein, der zur Salzbildung be fähigt ist.

Die Verbindungen, bei denen R von Wasserstof verschieden ist, haben ein asymmetrisches Kohlenstoff atom und können in optisch aktiven Formen existieren

Y kann in erster Linie eine gegebenenfalls durer p-chlor- oder p-nitrosubstituierte Benzylgruppe sein es kann aber auch für einen höheren aliphatischer Rest, z. B. einen Dodecylrest, stehen.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeiner Forme! I erfolgt in an sich bekannter Weise durcl Umsetzung von Λ-Aminoxycarbonsäurederivaten dei allgemeinen Formel II

^ -NH —O—CH CO B (II)

Gegenstand der Erfindung sind Λ-Aminoxyhydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel I

X--NH—O — CH —CO —NH-O —Y (I)

60 in der A einen Aminoxyacetylrest oder — wenn X im herzustellenden Reaktionsprodukt ein Wasserstoff atom ist — eine zum vorübergehenden Schutz dei Aminogruppe geeignete Schutzgruppe und B eim Hydroxyl- oder zur Aktivierung der CarboxylgruprK geeignete Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutunj hat, mit Hydroxylnminderivaten der allgemeiner Formel III

3 4

H₈N-O-Y (ΠΙ) kannten Methoden in zweckmäßig mit therapeutisch

anwendbaren Säuren gebildete Säureadditionssalze in der Y die obige Bedeutung hat. übergeführt werden.

Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch allgemeinen Formel IV 5 die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

Die in den Beispielen angegebenen chromatographi-

^ ^jPJ _ ο CH CO NH ·0 Y (rV) sehen Werte wurden auf Kieselgel nach Stahl mit dem

ι System n-Hexan-Eisessig-Chloroform (1:1:8) er-

' mittelt, die Entwicklung erfolgte nach der üblichen

^K ίο (Cl₂ + Toluidin)-Methode.

Die Struktur der hergestellten Verbindungen wurde

in der A, R und Y die bereits angegebene Bedeutung durch IR- und NMR-Spektroskopie kontrolliert,
haben, werden dann gegebenenfalls durch Entfernen
der Schutzgruppe in das Endprodukt der allgemeinen

Formel I bzw. in ein therapeutisch anwendbares Säure- ij B e i s ρ i e 1 1

additionssalz desselben übergeführt.

Wenn als Ausgangsstoffe optisch aktive Verbin- _a) N-iN'-Benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-

dungen der Formel II verwendet werden, so erhält O-p-chlorbenzyl-hydroxylamin

man als Reaktionsprodukte die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen der Formel IV bzw. I, ao aj) 4,53 g (0,01 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-aminwährend bei de: Verwendung von optisch inaktiven oxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden in 50 ml Ausgangsstoffen (Racematen) der Formel II End- abs. Dioxan gelöst, die Lösung mit 1,94 g (0,01 mMol) produkte der Formel I erhalten werden, welche in an O-p-Chlorbenzylhydroxylamin-hydrochlorid versetzt, sich bekannter Weise in du* optisch aktiven Isomeren dann wurden unter Kühlung 2,76 ml (0,02 mMol) zerlegt werden können. as abs. Triäthylamin der gerührten Lösung zugetropft.

Die Umsetzung der Λ-Aminoxycarbonsäurederivate Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur noch der Formel II mit den Hydroxylaminderivaten der 3 Stunden fortgesetzt, dann wurde das Reaktions-Formel III erfolgt in üblicher Weise in organischen gemisch mit 0,18 ml Dimethylaminoäthylamin verLösungsmitteln bei Zimmertemperatur; der Fort- setzt, und nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel schritt der Reaktion kann durch Dünnschichtchro- 30 unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückmatographie verfolgt werden. stand wurde einer Verteilung zwischen 30 ml Essig-

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in ester und 10 ml N-Salzsäure unterworfen, die Essigeinfacher Weise vorgenoir.men vjrden; die in gege- esterphase wurde zweimal mit je 10 ml N-Salzsäure, benen Fällen anzuwendendem Methoden hängen davon dann zweimal mit je 10 ml Wasser ausgeschüttelt, ab, in welcher Weise die Carboxylgruppe des Aus- 35 getrocknet und unter vermindertem Druck zur gangsstoffes aktiviert wurde. Der Überschuß des Aus- Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Essiggangsmateriais kann durch einfaches Ausschütteln des ester kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 2,83 g Reaktionsgemisches mit organischen Lösungsmitteln (78 % der Theorie) N-(N'-Benzyloxycarbonyl-aminoxyentfernt werden, wobei dann das Produkt der allge- acetyl)-O-p-chlorbenzy]-hydroxyIamin erhalten; Fp meinen Formel IV durch Umkristallisieren aus Lö- 4° 123 bis 124°C; Rr = 0,52.
sungsmitteln in reiner Form gewonnen werden kann.

Die Überführung der erhaltenen Reaktionsprodukte Analyse·

der Formel IV in die Endprodukte der Formel I kann „ ' „ ,, _Λ _Ir . _ _VI _ _ „, „ „„,

dann abhängig von der verwendeten Schutzgruppe Berechnet ... C 56,1, H 4,7, N 7,7, C 9,8%:

erfolgen. Wird zum Abspalten der Schutzgruppe 45 ^gefunden "· ^{C 5M}· ^{H 4}'⁷' ^{N 7}'⁶' ^{C1 9}'⁸'-Bromwasserstoff oder in Essigester gelöste Salzsäure

verwendet, so wird als Reaktionsprodukt das ent- a₂) 13,3 g (86,5 mMol) O-p-Chlorbenzylhydroxyl·

sprechende Salz der Verbindung der allgemeinen amin-hydrochlorid wurden in 150 ml abs. Pyridir

Formel I erhalten, welches unmittelbar aus dem Reak- gelöst, die Lösung unter Rühren und Kühlen mi

tionsgemisch abgetrennt werden kann, da diese Salze 50 9,45 ml (68,5 mMol) abs. Triäthylamin tropfenweis«

in Äther praktisch unlöslich sind. versetzt, und nach 30 Minuten wurde das ausgeschie

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungs- dene Triäthylaminsalz (8,55 g, 91 % der Theorie) durcl

weise des Verfahrens wird zum vorübergehenden Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit 15,4 j

Schutz der Aminogruppe der Ausgangsstoffe der allge- (68,5 mMol) N-BenzyIoxycarbonyI-aminoxyessigsäur<

meinen Formel II die tert.-Butyloxycarbonyl- bzw. 55 und 15,55 g (75,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimic

Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und die Carb- unter Kühlen versetzt, und das Reaktionsgemiscl

oxylgruppe durch Überführen in den Pentachlor- wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurdei

phenylester oder durch die Anwendung von Dicyclo- 1,5 ml Eisessig zugesetzt und der ausgeschieden«

hexyl-carbodiimid aktiviert. In dieser Weise werden Dicyclohexylharnstoff (14,0 g, 83% der Theorie) ab

die geschützten Verbindungen der Formel IV in aus- 60 filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Drucl

gezeichneten Ausbeuten erhalten und können dann zur Trockne verdampft, der Rückstand in 350 m

durch Behandlung mit einer Säure in die Endprodukte Essigester gelöst und dreimal mit je 100 ml 2 N-Na

der Formel I überführt werden. Letztere können je tronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigte wäßrige Phas<

nach Reaktionsbedingungen in Form von freien Basen wurde unter Kühlen und Rühren mit konz. Salzsäurt

oder von Säureadditionssalzen erhalten werden. Aus 65 neutralisiert und dreimal mit je 100 ml Eiisigeste

den erhaltenen Säuren können die entsprechenden extrahiert. Die Essigester-Extrakte wurden vereinigt

Basen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockni

und die Basen können ebenfalls nach an sich be- verdampft; der Rückstand aus Chloroform-Petrol

ten; Fp. 69 bis	»5	Analyse:	70°	C; Rt	= 0,32.
Berechnet ..
gefunden ..
. C	53,7,	H 6,0%
. C	53,7,	H 6,1 %

5 6

äther kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 15,9 g gelassen. Der abgeschiedene Dicyclohexyjharnstoff (64% der Theorie) N-iN'-Benzyloxycarbonyl-aminoxy- wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem acetyO-O-p-chlorbenzyl-hydroxyJamin erhalten; die Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde physikalischen Konstanten dieses Produkts sind mit in 20 ml Essigester gelöst und die Lösung dreimal mit denjenigen der nach Beispiel aj) erhaltenen Verbindung 5 je 7 ml 2 N-Natronlauge ausgeschüttelt. Die veridentisch, einigte wäßrige Phase wurde unter Rühren und Kühlen a₃) 2,25 g (10 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-amin- mit konz. Salzsäure neutralisiert und dreimal mit je oxy-essigsäure wurden in 15 ml abs. Dimethylform- 10 ml Essigester extrahiert. Die vereinigte organische amid gelöst. Die Lösung wurde auf —10°C abgekühlt Phase wurde getrocknet, unter vermindertem Druck und unter Rühren mit 1,4 ml (10 mMol) abs. Triätbyl- io zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Essigamin und 1,3 ml (10 mMol) Chlorkohlensäure-iso- ester/Petroläther kristallisiert. Es wurden auf diese butylester tropfenweise versetzt. Das Reaktions- Weise 1,62 g (61% der Theorie) N-(N'-Benzyloxygemisch wurde bei —10⁰C weitere 15 Minuten ge- carbonyl-aminoxyacetyO-O-äthylhydroxylamin erhalrührt, dann mit 1,94 g (10 mMol) O-p-Chlorbenzylhydroxylamin-hydrochlorid und 1,4 ml (10 mMol)
abs. Triäthylamin versetzt und dann unter weiterem
Rühren in 30 Minuten auf Zimmertemperatur gebracht. Es wurden 10 ml Wasser und dann 40 ml
2 N-Natronlauge dem Reaktionsgemisch zugesetzt,
und dann wurde das Gemisch zweimal mit je 15 ml
Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde unter a₂) 4,73 g (10 mMol) N'-ienzyloxycarbonyl-amin-Rühren und Kühlen mit konz. Salzsäure neutralisiert oxyessigsäure-pentachlorphenyleUer wurden in 40 ml und dreimal mit je 15 ml Essigesier extrahiert. Die abs. Dimethylformamid gelöst, die Lösung unter vereinigte organische Phase wurde unter vermindertem Kühlen und Rühren mit 1,17 g (12 mMol) O-Äthyl-Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand 35 hydroxylamin-hydrochlorid und 1,66 ml (12 mMol) aus Essigester kristallisiert. Es wurden 1,65 g ai-s. Triäthylamin versetzt und das Gemisch über N-iN'-Benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyO-O-p-chlor- Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das benzyl-hydroxylamin erhalten (identisch mit dem nach Reaktionsgemisch wurde dann auf die unter a,) beBeispiel Ia₁) erhaltenen Produkt), schriebene Weise aufgearbeitet; es wurden 1,78 g

30 (67 % der Theorie) des mit der unter aj) beschriebenen

Verbindung identischen Produkts erhalten, b) N-Aminoxyacetyl-O-p-chlorbenzyl-hydroxyl-

amin-hydrobromid _{b) N}__Aminoxyacetyi__O-äthyI-hydrc>xylamin-

hydrobromid 59,78 g (164 mMol) N-(N'-Benzyloxycarbonyl- 35

aminoxyacetyO-O-p-chlorbenzyl-hydroxylamin wurden 0,62 g N-(N'-Benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-

in 60 ml Eisessig suspendiert, dann wurden 240 ml O-äthyl-hydroxylamin wurden auf die im Beispiel 1 b) einer 4-Mol/Liter-Lösung von Bromwasserstoff in beschriebene Weise mit in Eisessig ge'öster Brom-Eisessig unter Rühren und unter Ausschluß der Luft- wasserstoffsäure umgesetzt. Es wurden 0,43 g (87 %

feuchtigkeit zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 40 der Theorie) N-Aminoxyacetyl-O-äthyl-hydroxylamin-Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt, dann 2 1 abs. hydrobromid erhalten; Fp. 127⁰C. Äther zugesetzt und das auf diese Weise gefällte rohe
Produkt aus dem Gemisch von 250 ml abs. Äthanol Analyse:
und 2200 ml abs. Äther umkristallisiert. Es wurden

42,85 g (84% der Theorie) N-Aminoxyacetyl- 45 Berechnet. ... C 22,3, H 5,1, Br 37,2_/o; O-p-chlorbenzyl-hydroxylamin-hydrobromid erhalten; gefunden ... C 22,2, H 5,0, Br 37.1.

Fp. 165 bis 166°C.

Analyse: Beispiel 3

Berechnet ... C 34,8, H 3,9, N 9,0, Cl 11,4, ⁵° ^a) N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl-aniinoxyacetyl)-

Br 25 7 "■' · O-n-dodecyl-hydroxylamin

gefunden ... C 34,8, H 4,0, N 9,0, Cl 11,4, ²>³⁹ 8 (10 mMol) O-n-Dodecyl-hydroxylamin-hy-

Br 25 7"/ drochlorid wurden in 25 ml abs. Dimethylformamid

' ■"' 55 gelöst und die Lösung bei 0⁰C mit 1,38 ml (10 mMol)

abs. Triäthylamin versetzt. Nach 30 Minuten wurde

Bei spie! 2 das Triäthylaminsalz (1,25g, 91% der Theorie) ab-

fiitriert. Das Filtrat wurde unter Rühren und Kühlen

a) N-fN'-Benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)- mit 2,1g (UmMoI) N-tert.-Butyloxycarbonyl-amin-

O-äthyl-hydroxylamin 60 oxyessigsäure und 2,26 g (11 mMol) Dicyclohexyl-

carbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stund««

a_a) 2,48 g (11 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-amin- stehengelassen, dann wurde der ausgeschiedene Dioxyessigsäure wurden in 25 ml abs. Dimethylformamid cyclohexylharr.stoff (1,98 g, 81% der Theorie) abgelöst, dann die Lösung unter Rühren und Kühlen filtriert und das Filtvat unter vermindertem Druck mit 0,97 g (10 mMol) O-Äthyl-hydroxylamin-hydro- 6j zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Chlorid, 1,4 m! (10 mMol) abs. Triäthylamin und 30 ml Essigester gelöst und die Lösung zuerst mit 2,26 g (11 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. 10 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml molarer Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen- Natriuincarbonatlösiintr nnH 7uf<»t7t u,;^»» ™u ιλ_ι

Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet., unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 2,95 g (97% der Theorie) N-iN'-tert.-Butyloxycarbonyl-ammoxyacetyO-O-n-dodecyl-hydroxylamin erhalten; Fp. 116 bis 118°C; Rf = 0,64.

Analyse;

Berechnet
gefunden

und das als Rückstand erhaltene öl (3,9 g) in der irr Beispiel 2 b) beschriebenen Weise mit einer 4-Mol Liter-Chlorwasserstofflösung in Essigester behandelt Es wurden auf diese Weise 1,65 g (87% der Theorie N-(N'-Aminoxy-acetyl)-aminoxyacctyl-O-p-chIorben zyl-hydroxylamin-hydrochlorid erhalten; F. 164 bis 166°C (aus Äthanol/Äther).

Analyse:

.. C 61,0, H 10,2%;
.. C 61,1, H 10,2%.

b) N-Aminoxyacetyl-On-dodecyl-hydroxylaminhydrochlorid

1,95 g (5,2 mMol) N-(N'-tert.-ButyIoxycarbonylaminoxyacetyO-O-n-dodecyl-hydroxylamin wurden in 7 ml abs. Essigester gelöst, die Lösung bei Zimmertemperatur mit 7 ml 4-MoI/Liter-Chlorwasserstofflösung in Essigester versetzt, dann 30 Minuten gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit abs. Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden 1,45 g (95% der Theorie) N-Aminoxyacetyl-O-n-dodecyl-hydroxylamin-hydrochlorid erhalten, Fp. 125 bis 126"C.

Analyse:

Berechnet, ... C 52,8, H 9,9, Cl 11,9%;
gefunden ... C 52,7, H 10,0, Cl 11,9%.

Beispiel 4

a) N-(N'-(N"-Benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-aminoxyacetyl]-O-p-chlorbenzyl-hydroxylamin

0,6 g (2,6 mMol) N-Aminoxy-acetyl-O-p-cWorbenzyl-hydroxyiarnin wurden in der im Beispiel 1 a,) beschriebenen Weise mit 1,14 g (2,4 mMol) N-Benzyloxycarbonyl - aminoxy - essigsäure - pentachlorphenylester umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wurden 0,76 g (72% der Theorie) N-[N'-(N"- Benzyloxycarbony 1 - ami noxyacetyl) - aminoxyacetyI]-O-p-chlorbenzyl-hydroxylamin erhalten; Fp. 70 bis 73°C; R₁ = 0,34.

Analyse:

Berechnet ... C 52,1, H 4,6, N 9,6, CI 8,1%;
gefunden ... C 52,0, H 4,7, N 9,6, 0 8,1%.

b) N-iN'-AminoxyacetyO-aiiiinoxyacetyl-O-p-chlorbenzyi-hydroxylamin-hydrochlorid

2,5 g (8 mMoi) N-Arninoxyacetyl-O-p-chlorbenzylhydroxylamin-hydrobromid wurden mit 1,1 ml (8mMol) Triäthylamin versetzt. Nach 15 Minuten wurde das Triäthylaniinhydrobromid abfiltriert, das Filtrai mit 3,16 g (7,2 mMol) N-terL-Butyloxycarbonyl-amir.oxyessigsäure-pentachiorphenylester versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilüert, der Rückstand in 30 ra! Essigester gelöst und viermal mit je 5 ml Salzsäure, dann zweimal mit je 5 ml Wasser ausgeschütteiCDie organische Phase wurde getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft

Berechnet ..	. C	38,8,	H	4,5,	Cl	20,9%;
gefunden ..	. C	38,6,	H	4,6,	Cl	20,8%.
		Bei	sp	iel	5

a) N-(N'-tert.-Buiy!oxycarbonyl)-«-aminoxypropionyl-O-p-chlorbenzyl-hydrcxylamin

1,73 g(3,8 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-Ä-amin oxypropionsäure-pentachlorphenylester wurden ir

«ο 15 ml trockenem Dioxan gelöst und mit 0,82 i (4,2 mMol) O-p-Chlorbenzyl-hydroxylamin-hydro chlorid versetzt. Die Lösung wurde auf +10⁰C ab gekühlt und unter Rühren mit 0,59 ml (4,2mMoi; Triäthylamin tropfenweise versetzt. Das Reaktions

»5 gemisch wurde über Nacht stehengelassen, dann wurd< das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltrier und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockn< verdatest. Der Rückstand wurde in 10 ml Essigestei gelöst und die Lösung dreimal mit je 3 ml N-Sflilz säurelösung, dann zweimal mit je 3 ml Wasser aus· geschüttelt. Nach dem Trocknen wurde die Lösumj unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft Es wurden 1,2 g N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl) «-aminoxypropionyl-O-p-chlorbenzyl-hydroxylaminiii

S5 der Form eines dicken Sirups erhalten.

b) N-(«-Aminoxypropionyl)-O-p-chIorbenzylhydroxyiamin-hydrochlorid

0,48 g (1,4 mMol) N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl a-aminoxypropionyO-O-p-chlorbenzyl-hydroxylamir wurde in 4,0 ml i-Mol/Liter-Chlorwasserstofflösunj in Essigester gelöst und bei Zimmertemperatui 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Lösung mi

10 ml trockenem Äther versetzt, das kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus einem Gemisch von abs Äthanol und abs. Äther umkristallisiert. Es wurder 0,34 g (87% der Theorie) N-(«-Aminoxypropionyl> O-p-chlorbenzyl-hydroxylamin-hydrochlorid erhalten

F. 197 bis 201⁰C; [«]? = +58° (c = 1; Änanol)

Analyse:

Berechnet ... C 42,8, H 5,0, Cl 25,2%;
gefunden ... C 42,8, H 5,0, Cl 25,2%.

Beispiel 6

N-Arninoxyacetyl-O-p-nitrobenzyl-hydroxylaminhydrochlorid

2,25 g (0,011 Mol) O-p-Nitrobenzyl-hydroxylamra hydrochlorid wurden in 30 ml abs. Dioxan gelöst, die Lösung mit 1,54 ml (0,011 Mol) Triäthylamin ver setzt, das ausgeschiedene Triäthylammonium-hydrochlorid abfiltriert, das Filtrat mit 4,39 g (0,010 ΜοΓ N - tert. - Butyloxycarbonyl - aminoxyessigsäure - pentachlorphenylester versetzt und das Reaktionsgemisci bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen

409548/37C

Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck bei 50°C verdampft, der Rückstand in 40 ml Essigester gelöst und die Lösung mit 10 ml molarer Natriumbicarbonatlösung, dann mit 10 ml Wasser, dreimal mit je 10 ml 0,1 N-Salzsäurelösung und zuletzt mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumiulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 10 ml 4-Mol/Liter-Chiorwasserstofflösung in Essigester gelöst und bei Zimmertemperatur, unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml abs. Äther versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Es wurden 1,72 g (62% der Theorie) N-Aminoxyacetyl-O-p-nitrobenzyl-hydroxylamin-hydrochlorid erhalten; F. 176 bis 180⁰C; R₁ = 0,18.

Analyse:	C	39,0,	H	4,4,	Cl	12,8%;
Berechnet ...	C	39,2,	H	4,5,	Cl	12,9%.
gefunden ...		Bei	sp	iel	7

N-Aminoxyacetyl-O-benzyl-hydroxylaminhydrochlorid

4,39 g (0,010 Mol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure-pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 7 mit 1,75 g (0,011 Mol) O-Benzyl-hydroxylaminhydrobromid umgesetzt. Es wurden 1,80 g (77,5% dei- Theorie) N-Aminoxyacetyl-O-benzyl-hydroxylamin-hydrochlorid erhalten; Fp. 163 bis 165°C; R, = 0,21.

Analyse:

Berechnet ... C 46,5, H 5,6, Cl 15,3%;
gefunden ... C 46,5, H 5,8, Cl 15,2%.

Beispiel 8

a) N-(N"-«-tert.-Butyloxycarbonyl-aminoxy-/?-phenyl-propionyl)-O-äthyl-hydroxylamin

3,28 g (0,0062 Mol) N-a-tert-Butyloxycarbonylaminoxy -ß - phenyl - propionsäure - pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 6 mit 0,64 g (0,0065 Mol) O-Äthyl-hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt. Das rohe Produkt wurde aus dem Gemisch von Essigester und n-Heptan umkristallisiert. Es wurden 1,45 g (73 % der Theorie) N-(N"-«-tert.-ButyloxycarbonyI-aminoxy-^-phenyl-pTopionyl >O-äthyl-hydroxylamin erhalten; Fp. 94°C; [«]? = +64° (c = 1, Äthanol); Rr = 0,63.

Analyse:	. C	59,2,	H	7,4%;
Berechnet ..	. C	59,1,	H	7,5%.
gefunden ..

b) Ν-«-Aminoxy-ß-phenyl-pi opionyl-O-äthylhydroxylamin-hydrocnlorid

0,95 g (0,0029MoO N-(N"-ac-tert.-Butyloxycarbc~· nyl-aminoxy-/?-phenyl-propionyl)-O-äthyl-hydroxylamin wurden nach Beispiel 6 mit 6,0 ml 4,0-Mol/Liier-Chlorwasserstofflösung und Essigester umgesetzt Es wurden 0,67 g (90,5% der Theorie) N-a-Aminoxy-/5-phenyl-propionyl-O-äthyl-hydroxylamin-hydrochlo" rid erhalten; F. 149 bis 152°C; [«]? = +25° (c = 0,5, Äthanol).

Analyse:

Berechnet ... C 51,8, H 4,7, Cl 13,9%;
gefunden ... C 51,8, H 4,8, Cl 13,9%.

Beispiel 9

N-Ä-Aminoxy-^-phenyl-propionyl-O-n-dodecylhydroxylamin-hydrochlorid

3,28 g (0,0062MoI) «-N-tert-Futyloxy-carbony!- aminoxy-/9-phenyl-propionsäure-pentachlorphenylester wurden nach Beispiel 6 mit 1,55 r (0,0065 Mol) O-n-Dodecyl-hydroxylamin-hydrochlorid umgesetzt. Es wurden 2,03 g (82% der Theorie) N-«-Aminoxy-

ao ß-phenyl-propionyl-O-n-dodecyl-hydroxylamin-hydrochlorid erhalten; Fp. 147 bis 152⁰C; [«]? = +15,0° (c = 0,9; 95%iges Äthanol).

Analyse:

"^S Berechnet ... C 62,9, H 9,3, Cl 8,8%;
gefunden ... C 62,8, H 9,4, Cl 8,9%.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in vitro in erheblichem Maße die Entwicklung des Stammes Mycobacterium tuberculosis H_3TR_V sowie auch die Entwicklung von gegenüber Isonicotinsäurehydrazid, p-Amino-salicylsäure und Streptomycin resistenten Stämmen dieses Organismus. Das Ausmaß der Hemmung ist besonders auffallend, z. B. im Fall der im nachstehenden Beispiel 1 beschriebenen Verbindung, wo die minimale hemmende Konzentration unter 1 μ/ml liegt. Die an Meerschweinchen in vivo durchgeführten Versuche haben die Wirksamkeit dieser Verbindungsn ebenfalls bestätigt. Di^ mit 0,01 mg/kg Körpergewicht Bakterien (auf das feuchte Bakteriumgewicht berechnet) infizierten Tiere wurden 90 Tage lang mit täglichen Dosen von 5 mg/kg des Wirkstoffes behandelt, daan wurden die Tiere getötet,

und die üblichen fünf Organe wurden auf Infiziertheit untersucht und die Befunde nach der Schwere der Infektion durch Zahlen von 0 bis 5 registriert. Der bei der Kontrollgruppe erhaltene Durchschnittswert lag bei 9,8, während die behandelte Gruppe einen Durch-

schnittswert von 5,4 zeigte.

Neben der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurden weitere Verbindungen der Formel I, bei denen X, R und Y die in der unten folgenden Tabelle angegebene Bedeutung haben, Toxizitätsprüfungen (i. v. bzw.

p. o.) an Ratten unterzogen und hinsichtlich ihrer tuberkulostatischen Aktivität in vitro nach den Methoden von J.Tärnok und J. S ζ a b 6: C. Tubsrc., 120 (1963), 74, überprüft Dazu wurde flüssiger Nährboden mit 0,1 mg Bakterien geimpft und 3 Wochen

bei 37° C inkubiert Die für eine vollständige Inhibition bzw. eine bereits wahrnehmbare Veränderung der Entwicklung erforderlichen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. Als Testbakterien wurden solche vom Stamm H_J7R_V vom Mycobacterium tuberculosis sowie isonicotinsäurehydrazid-, p-aminosalicylsäure- und streptomyeinresistente Stämme verwendet.

R

U

Y

Toxi
LD„(r
i.V.

zität
ng/kg)
p.o.

ί

bis 1

1

INH
res.

12

y/ml
Strep
tomycin
res.

0,1

PAS
res.

M.
Kansas! i

X

H

Benzyl
(pci)

850

1890

0,1

bis 10

5

bis 5

Ibis 5

5

bisl

—

H

Benzyl

800

1700

5

bis 10

5

bis 10

10 bis 25

5

bis 10

—

H

Benzyl
(PNO₁)

750

1650

5

bis 5

1

bis 10

5 bis 10

5

bis 10

—■

H

Benzyl
(dCD

800

1780

1

bis 1

0,1

bis 5

5 bis 10

1

bis 10

—

Aminooxy-
acetyl

H

Dodecyl

700

1800

0,1

bis 10

1

bisl

1 bin 5

bis 5

—

H

Benzyl

Äthyl

720

1680

5

bis 25

5

bis 5

10 bis 25

—

1 bis .*

H

Benzyl

Dodecyl

790

1600

10

bis 10

10

bis 10

5 bis 10

—

Ibis 5

H

CH₃

Benzyl
(pCl)

650

1700

5

bis 25

Ibis 5

—

Ibis 5

H

Die übrigen unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

Als Vergleichswerte können die aus der Literatur bekannten Hemmwerte für PAS und Streptomycin herangezogen werden: Von p-Aminosalicylsäure (J. Am. Pharm. Assoc., 38 [1949], 9) gegen Mycobacterium tuberculosis: >1 y/ml. Streptomycin (Antibiotics and Chemotherapy, 7 [1957], 374) gegen Mycobacterium tuberculosis: 1-3 y/ml. Cycloserin (D-4-Amino-3-isoxasolidinon; Antibiotics and Chemotherapy, 5 [1955], 398) gegen Mycobacterium tuberculosis: 5-20 y/ml.

Die neuen Verbindungen sind also auch gegen die gegenüber den üblichen Tuberculostatica resistenten Stämme sehr gut wirksam, wobei die Toxizität der neuen Verbindungen etwa mit derjenigen der bekannten Tuberculostatica vergleichbar ist. Damit werden die dem Mediziner für die Behandlung der Tuberkulose zur Verfügung stehenden Mittel wertvoll ergänzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Therapie auf oralem und/oder parenteralem Weg, in Form von Tabletten, Dragees, Injektionen, Infusionen oder Suppositorien angewendet werden. Die tägliche Dosis kann bei erwachsenen Patienten 7 bis 50 mg/kg betragen.

Claims

Patentansprüche-Patentansprüche.

1. a-Aminoxyhydroxarasäurederivate der allgemeinen Formel I

X-NH-O-CH-CO-NH-O-Y (I)

ίο

in der X ein Wasserstoffatom oder eine Aminooxyacetylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe und Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls mit Cl oder NO₂ p-substitu;erte Benzylgruppe bedeutet, sowie deren phannazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der «-Aminoxyhydroxamsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter ao Weise Λ-Aminoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel II

in der X ein Wasseretoffatam oder eine Amjnooxy acetylgruppe, R em Wasserstoffatom, eine Methyl ^J^"^^ _md y _eine Alkylgruppe mit 1 bi X5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls rai α oder NO, p-substituierte Benzylgruppe bedeutet sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureaddi