DE3239721T1 - Ascorbinsäure-Derivate - Google Patents
Ascorbinsäure-DerivateInfo
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Description
SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Osaka / Japan
Die Erfindung betrifft Ascorbinsäure-Derivate der Formel I
■r—O^
O=C-C=C-CH-CH-CH7 (i)
I I I I
OR1 OR2 OR3 OR4
12 3 4
worin R , R , R und R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten,
worin R , R , R und R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten,
12 3 4
wobei jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
wobei jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
und deren Salze.
Ascorbinsäure ist in der Linse und im Kammerwasser in höherer
Konzentration als in anderen Geweben enthalten (der gewöhnliche Gehalt in Linsen: 20 bis 30 mg%).
Man nimmt an, daß lentikuläre Ascorbinsäure ebenso wie Glutathion beteiligt ist an dem Oxidations-Reduktions-System in der
Linse und in funktioneller Hinsicht die Linsentransparenz aufrechterhält. Die Abnahme der Ascorbinsäure in Katarakt-Linsen
wurde von zahlreichen Forschern beobachtet. Aufgrund des vorstehenden Sachverhalts nimmt man an, daß in die Augen geträufelte
oder oral verabreichte Ascorbinsäure nützlich ist für die Verhinderung der Kataraktbildung. Die Löslichkeit der Ascorbinsäure
in Lipoiden bzw. Lipiden ist jedoch sehr gering, so daß deren praktische Verwendung für therapeutische Zwecke begrenzt
Obgleich zahlreiche Ester der Ascorbinsäure, z.B. Acethylascorbinsäure,
Benzoy!ascorbinsäure, Palmithoylascorbinsäure etc.
bekannt sind, ist die Verwendbarkeit dieser Verbindungen für medizinische Wirkstoffe aufgrund ihrer geringen Löslichkeit
in Lipiden und ihrer geringen Membranpermeabilität begrenzt.
Ascorbinsäure ist für Katarakt verwendbar, jedoch ist die Löslichkeit
in Lipiden bzw. Lipoiden sehr gering, so daß ihre praktische Verwendbarkeit für die Therapeutik schwierig ist.
Es gelang nun, die Stabilität, die Löslichkeit in Lipiden bzw. Lipoiden
und die Membranpermeabilität der Ascorbinsäure durch Umwandlung in das Pivalat zu verbessern und es wurde somit gefunden,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als therapeutische Mittel für. Katarakt wertvoll sind:
. 0 , "■
O=C-C=C-CH-CH-CH2 (i)
OR1 OR2 OR3 OR4
12 3 4
worin R , R , R und R jeweils Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten,
jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können z.B. mit
Hilfe der folgenden Methoden A), B) und C) hergestellt werden:
A) die Umsetzung von L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der
Pivalinsäure, z.B. Pivaloylchlorid?
B) die Umsetzung von mit geeigneten Gruppen, z.B. mit der Isopropylidengruppe/
geschützter L~Ascorbinsäurc mit aktiven Derivaten der PivalinsMure; und
C) die Umlagerung von 2,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure in
— Ά —
3,G-Dipivaloyl-L-ascorbinsclure.
Nachstehend werden ein LÖslichkeitstest, der Test zur Bestimmung
der akuten Toxizität und Formulierungsbeispiele angegeben.
Als lipophilen Maßstab maß man den Verteilungskoeffizienten im Wasser-Octanol-Systern.
Zu 3 bis 4 mg erfindungsgemMßer Verbindung oder Kontrollverbindung
(L-Ascorbinsäure) gibt man 10 ml Wasser bzw. Octanol und schüttelt gut. Die erhaltene Mischung wird zentrifugiert und
man mißt den Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung und Kontrollverbindung
in der Wasser- oder Octanölschicht mit Hilfe der Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie.
Ergebnis '
Das Ergebnis zeigt, daß sämtliche erfindungsgemäße Verbindungen
lipophiler sind als die Kontrollverbindung L-Ascorbinsäure.
Peakhöhe Octanölschicht Wasserschicht
Verbindung von Beispiel 1 Verbindung von Beispiel 2 L-Ascorbinsäure
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen 3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
wird nachstehend gezeigt.
Tier: männliche Maus vom ddY-SPF-Stamm (Gewicht: 25 bis 30 g) Verabreichungsmethode: Die Verbindung wird oral in Form einer
0,5 %-igen Trciganth-Suspension verabreicht.
Akute Toxizität: LD50
> 5000 mg/kg
143,4 | 0,2 |
54,8 | 69,8 |
4,2 | 191,0 |
•: '-'*- " "" 323972Ί
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder oral oder
parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Augentropfen etc..
Die Dosierung wird in Abhängigkeit von den Symptomen oder Dosierungsformen
abgestimmt und im Fall der oralen Verabreichung beträgt die übliche Tagesdosis 1 bis 50Ö0 mg, vorzugsweise 10
bis 1000 mg, in einer Dosis oder wenigen aufgeteilten Dosen. Im
Fall von Augentropfen werden 2 bis 3 Tropfen täglich mehrmals in die Augen eingeträufelt.
Im folgenden werden Formulierungsbeispiele gezeigt.
1. Orales Arzneimittel
Tablette
3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure 100 mg
Äthylcellulose 50 mg
Kristalline Cellulose 80 mg
Carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Insgesamt 240 mg
2. Augentropfen
Der Gehalt an 3,6-0,0"-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure beträgt 5 mg
in 5 ml einer wäßrigen Lösung von 3,6-0,O1-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
2,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
Man gibt 5,0 g S^-O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure zu 200 ml
Aceton und gibt 4,7 ml Pyridin zu, um eine Auflösung zu bewirken. Man gibt 13,9 g Pivalöylchlorid tropfenweise unter Rühren
zu der Lösung zu. Nach der Zugabe wird die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach werden 20 ml Methanol zu-
• *
gegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und zu dem erhaltenen öligen Rückstand
wird Wasser zugegeben, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, um 5,4 g (68 %) Titelverbindung
zu ergeben.
F = 119,5 - 1210C (Chloroform - n-Hexan)
/Wp4 = + 29,0° (c = 1,0, Methanol)
IR (KBr, cm" , sofern nicht anders angegeben, trifft das Gleiche
nachfolgend zu)
3425, 1775, 1760, 1748, 1682, 1162, 1100, 1020
NMR (CDCl3, 6 )
1,28 (18 H, s, -OCOC(CH3)3 x 2), 3,14 (1 H, s, C3-OH),
3,41 (1 H, d, J = 6,0~"Hz, C5-OH), 3,83 (3 H, s, C5-H und
C6-H2), 5,.18 (1 H, d, J = 1,5 Hz, C4-H)
Elementaranalyse für cigH24Oft
Berechnet: C 55,81 H 7,02
Gefunden: C 55,77 H 7,06
Gefunden: C 55,77 H 7,06
3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
Man gibt 3,5 g L-Ascorbinsäure zu 30 ml N,N-Dimethylformamid
und gibt 4,8 ml Pyridin zu, um in Lösung zu bringen. Man gibt tropfenweise 4,8 g Pivaloylchlorid zu der Lösung unter Rühren
zu. Nach der Zugabe wird die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und man
gibt zu dem erhaltenen öligen Rückstand Wasser zu und rührt. Man läßt die Mischung stehen und entfernt dann die Wasserschicht
durch Dekantieren. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt, um 1,2 g (18 %) Titelverbindung zu ergeben.
F = 149,5 - 152°C (Chloroform - n-Hexan)
/bc7p4 = +43,8° (c = 1,0, Methanol)
• · ♦
- M - r
IR 3465, 1764, 1740, 1735, 1707, 1640, 1289, 1146, 1128
NMR (CDCl3, S )
1,21 (9 H, s, -OCOC(CH3)3), 1,30 (9 H, s, -OCOC(CH3)3),
4,27 (3 H, s, C5-H und~C6H2), 4,83 (1 H, s, C4-H)"
5,31-7,08 (2 H, br, -OH xl)
Beispiel 3
3-O-Pivaloyl-L-ascorbinsäure
Man gibt 10g 5,6-O-Isopropyliden-L-ascorbinsäure zu 400 ml
Aceton und gibt 11,2 ml Pyridin zu, um in Lösung zu bringen. Man gibt tropfenweise 5,7 g Pivaloylchlorid unter Rühren und
unter Eiskühlung zu. Nach der Zugabe läßt man die Mischung bei Raumtemperatur stehen, gibt 300 ml Methanol zu und läßt weitere
30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene ölige Rückstand
durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, um 2,3 g (17 %) 3-0-Pivaloyl-5,6-0-isopropyliden-L-ascorbinsäure zu ergeben.
F = 168 - 1700C (Chloroform - n-Hexan)
p2 +44,2° (c = 1,0, Methanol)
IR 3425, 1771, 1750, 1660, 1372, 1129 NMR (CDCl3,6 )
IR 3425, 1771, 1750, 1660, 1372, 1129 NMR (CDCl3,6 )
1,34(9 H, s -OCOC(CH3)3), 1,40(6 H, s, -CH3 x 2),
3,89-4,54 (3 H, m, C^H und C5-H2), 4,67-47δ"7(1 H, m, C4-H),
9,20-10,20(1 H, br, -OH)
Elementaranalyse für C14H30O7
Berechnet: C 55,99 H 6,71
Gefunden: 55,92 6,51
Gefunden: 55,92 6,51
Man löst 1,5 g der erhaltenen Verbindung (3-O-Pivaloyl-5,6-O-isopropyliden-L-ascorbinsäure)
in 20 ml 50 %-iger wäßriger Essigsäure und rührt 25 Minuten bei 75 bis 85°C. Nach
dem Kühlen wird die Lösung mit 14,7 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Man gibt Aceton zu dem
erhaltenen Rückstand zu und filtriert. Das Filtrat wird im
■ m • · f
Vakuum eingeengt und durch Silicagelsäulenchromatographie
gereinigt, um 840 mg (65 %) Titelverbindung zu ergeben.
IR 3400, 1735, 1590, 1398, 1280, 1146 NMR (CD3OD, I )
1,29(9 H, s, -OCOC(GH3)3), 3,68(2 H, d, J=5,5 Hz, C5-H2),
3,53-4,13(1 H, m, C5^), 4,45(1 H, d, J=3,0 Hz, C4-H)
Beispiel 4
3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure
Man löst 45 g 2,6-0,O1-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure in 400 ml
Dioxan und gibt 53 ml Pyridin zu. Man rührt die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum
ein. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man verdünnte Chlorwasserstoff
säure und Äthylacetat zu und wäscht die organische Schicht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt, um 31,8 g (71 %) Titelverbindung zu ergeben.
Die physikalische Konstante der Kristalle ist die gleiche wie für die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung.
Die Erfindung schafft neue Verbindungen, die als therapeutisches Mittel wertvoll sind.
Claims (6)
- Dr. F.Zumstein senr."**Dr". E. As*srY\iann* - DV.'R. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.PATENTANWÄLTEZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICESAN-21P a tent a η s ρ r ü c h eί 1 yAscorbinsäure-Derivate der Formel I. 0 jO=C-C ===== C ~ CH-CH — CH2 (i)1 ι ' 2 ! 3 ' 4OR1 OR2 OR3 OR412 3 4
worin R , R , R und R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten, wobei jedoch nicht gleichzeitig R , R , R und R Wasserstoff bedeuten,
und deren Salze. - 2. 2/6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure.
- 3. 3,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäurei
- 4. 3-0-Pivaloyl-L-ascorbinsäure.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I0 ,CH?OR1 OR2 OR3 OR412 3 4
worin R , R , R and R Wasserstoff oder Pivaloyl bedeuten,12 3 4jedoch R , R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeute^
und von deren Salzen,dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Verfahren A), B) und C) umfofltiA) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung von L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure, z.B. Pivaloylchlorid;B) ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von mit geeigneten Gruppen, z. B. der Isopropy1idengruppe, geschützter L-Ascorbinsäure mit aktiven Derivaten der Pivalinsäure undC) ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Umlagerung von 2,6-0,0'-Dipivaloyl-L-ascorbinsäure. - 6. Therapeutisches Mittel für Katarakt, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
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