DE3236066A1 - Pyraziniumcephalosporine - Google Patents
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Description
3236068
X-5801
Die Erfindung bezieht sich auf Cephalosporinantibiotika.
Sie betrifft insbesondere Cephalosporinantibiotika, die in Stellung 3 durch Pyrazinium oder substituiertes
Pyrazinium substituiert sind und in Stellung 7 eine 2-Oximinoacetylseitenkette aufweisen, welche in Stellung
2 durch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyolus substituiert
ist.
Es gibt bereits eine Reihe semisynthetischer Cephalosporinantibiotika,
die in Stellung 3 durch eine quaternäre Ammoniumgruppe substituiert sind. Eine der ersten
dieser Antibiotika ist beispielsweise Cephalosporin CA (Pyridin), und hierzu wird auf Biochem. J. 79, 403
(1961) hingewiesen. Das zweite Cephalosporinantibiotikum, welches sich nach der Einführung von Natriumcephalothin
als Handelsprodukt durchsetzte, ist das bekannte Antibiotikum Cephaloridin, nämlich 7- (2-Thienyl)acetamido-3-pyridiniuin-1-ylinethyl-3-cephem-4-carboxylat,
und hierzu wird auf US-PS 3 449 338 hingewiesen.
Aus US-PS 4 152 432 ist 7-/2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-S-acetoxymethyl-S-cephem^-
carboxylat bekannt, bei dem es sich ebenfalls um ein starkes Antibiotikum handelt. Es gibt ferner auch bereits
Verbindungen, die in Stellung 31 eine quaternäre Ammoniumgruppe
aufweisen und als Seitenkette in der Stellung 7
eine Aminothiazoloximinogruppe enthalten, und diese Verbindungen haben sogar eine noch bessere Wirksamkeit.
So wird beispielsweise in US-PS 4 258 041 ein in Stellung
3 durch Pyridinium substituiertes Antibiotikum beschrieben, nämlich das syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-
~~
carboxyprop-2-yl)oxyiminoacetamidoZ-S-(pyridinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Aus GB-OS 2 043 641A gehen Verbindungen mit ähnlichen Seitenketten in
Stellung 7 hervor, die jedoch an der Stellung 3' durch
eine Pyridaziniumgruppe substituiert sind.
Die bekannten Antibiotika, und insbesondere auch die Cephalosporinantibiotika, verfügen zwar über eine ausreichende
Wirksamkeit, sind diesbezüglich jedoch immer noch verbesserungsbedürftig. Aufgabe der Erfindung ist
daher die Schaffung neuer Cephalosporinantibiotika, die sich gegenüber den bekannten Verbindungen in der einen
oder anderen Weise durch eine günstigere Wirksamkeit aus zeichnen.
Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch Cephalosporinantibiotika, die in Stellung 3' eine
Pyraziniumgruppe oder substituierte Pyraziniumgruppe auf
weisen und folgende allgemeine Formel I haben
O(T
worin R Wasserstoff, Formyl oder eine oximinosubstituierte Acylgruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
in welcher R1 für einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
stickstoffhaltigen Ring steht und R1' beispielsweise
Wasserstoff oder C.-C--Alkyl ist. Diese Verbindungen stellen Breitbandantibiotika dar. Das erfindungs-OJ
gemäße 7-/2-(2-Äminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-{pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
ist beispielsweise ein starkes Breitbandantibiotikum mit hoher Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Mikro-
Organismen, wie Mikroorganismen der Spezies Pseudomonas.
Zur Erfindiong gehören ferner auch antibiotische Mittel,
c die ein erfindungsgemäßes Pyraziniumcephalosporin als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung dieser Mittel
zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier.
Im einzelnen wird die obige Aufgabe erfindungsgemäß
gelöst durch die Pyraziniumcephalosporine der allgemeinen
Formel I
Ί £ r"i»iii^-^^-. y**l
οο
worin R Wasserstoff, Formyl oder eine Acylgruppe der folgenden allgemeinen Formel ist
in welcher R1 einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring
der folgenden allgemeinen Formeln
-β-Ι
oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden
Formeln
NHs
darstellt, und worin entweder R1' Wasserstoff, C.-C--Alkyl·,:
carboxysubstituiertes Alkyl oder carboxysubstituiertes Cycloalkyl der folgenden allgemeinen Formel ist
-C-(CHa)-JjCOR'"
i
i
worin a und b unabhängig Wasserstoff oder C.-C3-Alkyl
sind oder a und b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis
7 Kohlenstoffatomen bilden, η für 0 bis 3 steht und R1''
Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Amino oder einen Rest der Formel
-0R°
bedeutet, in welchem R° eine Carboxylschutzgruppe ist,
bedeutet, in welchem R° eine Carboxylschutzgruppe ist,
oder worin R1' eine Carbamoylgruppe der folgenden allgemeinen
Formel bedeutet
O
-C-NHR1'''
in welcher R" " Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, Phenyl oder
durch C1-C--Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet,
R1 Wasserstoff, C1-C -Alkyl, Chlor, Amino, C -C -Alkylamino,
Di(C1-C.-alkyl)amino, C -C -Hydroxyalkylamino
oder Di(C_-C4-hydroxyalkylamino ist und
R_ für Wasserstoff oder C1-C4-Al]CyI steht,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
Die in der allgemeinen Formel I für die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Substituenten haben
folgende Bedeutungen.
Die Angabe C1-C4-Al]CyI bezieht sich auf Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, Isobutyl oder
sec-Butyl. Unter C1-C4-AIkOXy werden beispielsweise
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy oder sec-Butoxy verstanden. Beispiele für C1-C -Alkylamino sind Methylamino,
Ethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino oder
t-Butylamino und ähnliche niedere Monoalkylamine. Die
Angabe Di(C1-C4-alkyl)amino bezieht sich beispielsweise
auf Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino,Din-butylamino,
Methylethylamino, Methyl-n-propylamino
oder Methyl-n-butylamino. Beispiele für C«-C4-Hydroxyalkylamino
sind unter anderem 2-Hydroxyethylamino,
1-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 4-Hydroxybutylamino,
2-Hydroxybutylamino oder 2-Hydroxypropylamino.
Unter Di (C--^-Hydroxyalkyl) amino werden beispielsweise
Di (2-hydroxye thy]) amino, Di (3-hy dr oxypropyl) amino, Di (4-hydroxybutyl)amino
oder Di(2-hydroxypropyl)amino
verstanden.
Die carboxysubstituierten Alkylgruppen R1' in obiger allgemeiner
Formel I (worin R1'' für Hydroxy steht) entsprechen
folgender allgemeinen Formel
!
6—(CHz)-COR'''
-ΙΟΙ
lind Beispiele hierfür sind Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl,
1-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 2-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl,
3-Carboxypentyl/ 4-Carboxyheptyl oder
2-Carboxybutyl. Bilden a und b zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen carboxysubstituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
dann sind Beispiele hierfür 1-Carboxycycloprop-iyl,
1-Carboxycyclobut-1-yl, 1-Carboxymethylcyclobut-I-yl,
1-Carboxycyclopent-i-yl, 1-Carboxycyclohex-i-yl, 1-Carboxycyclohep-1-yl,
1-Carboxyethylcyclopent-i-yl,oder 1-Carboxypropylcyclohex-1-yl.
Steht in obiger allgemeiner Formel R1'1 für C1-C4-AIkOXy, dann sind Einzelbeispiele für
solche Reste Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylpropyl,
'^ 2-Ethoxycarbonylprop-2-yl, t-Butyloxycarbonylmethyl,
3-Ethoxycarbonylpropyl, 1-Ethoxycarbonylcyclobut-i-yl oder
1- (Methoxycarbonylmethyl)cyclopent-1-yl. Bedeutet der
Substituent R1" dagegen Amino, dann gehören hierzu unter
anderem Aminocarbonylitiethyl, 2-Aminocarbonylethyl, 3-
Aminocarbonylpropyl, 2-Aminocarbonylprop-2-yl, 1-Aminocarbonylcycloprop-1-yl
oder 1-Aminocarbonylcyclohex-i-yl.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1'· für einen Rest der allgemeinen Formel
25
-OR°
steht, sind carböxylgeschützte Esterderivate, deren
Carboxylgruppe (R1'' = OH) durch eine carboxylschützende
Estergruppe R°'geschützt ist, und Beispiele für solche Estergruppen
sind t-Butyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Iodethyl,
Benzyl, substituiertes Benzyl, wie p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl oder Diphenylmethyl, und Trialkylsilylgruppen,
wie Trimethylsilyl. Solche Ester sind zum vorübergehenden
Oj
Schutz der Carbonsäurefunktion von Cephalosporinen während der Herstellung der entsprechenden antibiotisch wirksamen
Verbindungen üblich. Die Ester der allgemeinen Formel I,
worin R1'' für -OR° steht, sind wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung der entsprechenden freien Säuren, worin R1'' Hydroxy ist. Die Esterfunktion R° läßt sich durch
übliche Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspalten.
Beispiele für N-substituierte Carbamoylgruppen R1' sind
N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarboamoyl# N-Phenylcarbamoyl,
N-Benzylcarbamoyl oder N-(2-PhenylethyUcarbamoyl.
Die erfindungsgemäßen Pyraziniumcephalosporine der allgemeinen Formel I lassen sich strukturell als Betaine
bezeichnen, da sie am Cephemkern in Stellung 31 ein positiv
geladenes Stickstoffatom aufweisen und in Stellung 4 ein negativ geladenes Carboxylatanion enthalten.
Die Substituenten R1 und R„ sind, wie aus der allgemeinen
Formel I hervorgeht, in den Stellungen 3 und 5 an den Pyraziniumrest gebunden. Die zur Herstellung dieser Verbindüngen
verwendeten mono- oder disubstituierten Pyrazine können natürlich an einem der beiden Stickstoffatome des
Pyrazinrings reagieren, und die jeweilige Stellung am Pyrazinring (nach erfolgter Reaktion) ist daher davon
abhängig, welches Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom in Stellung 3' gebunden ist. Zur Klärung der Frage, welches
Stickstoffatom des Pyrazinrings die Verknüpfungsstelle zum Cephalosporin in Stellung 3* bildet, wurden NMR-Untersuchungen
zur Ermittlung der Entkupplungsschwingungen kohärenter Wellen unter Verwendung von 7-/2-(2-Amino-
thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(diethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
durchgeführt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die beiden
Kohlenstoffatome des Pyrazinrings, die zum quaternären
Stickstoffatom benachbart sind, welches durch eine N-Kupplung identifiziert ist, jeweils ein Wasserstoffatom
tragen. Infolgedessen befindet sich bei diesem Derivat die Dimethylaminogruppe in Stellung 3 des Pyraziniumrings.
Einzelbeispiele für erfindungsgemäße Pyraziniumcephalosporine
sind folgende Verbindungen!
syn-7-/2- (2-Äininothiazol-"4-yl) -2-nethoxyiminoacetartiido/-3-(pyraz
inium-1-ylmethyl)-S-cephem^-carboxylat,
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido/-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat/
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)acetamidoZ-S-{pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-S-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-3-(dimethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-_Z_2- (3-Aminopyrazol-5-yl) -2-methoxyiminoagetamidoZ-3-(3-methylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat/
syn-7-/2-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-2-ethoxyiminocaetamidoZ-3-(3,5-dimethylpyrazinium-1
-ylmethyl) -S-cephem^-carboxylat,
syn-7-Z.2- (4-Aminopyrimidin-2-yl) -2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino)acetamidoZ-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat/
syn-7-/2-(2-Aminopyrimidin-6-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-3-(3-aminopyrazinium-1-ylmethyl)
-S-cephem^-carboxylat,
gyn-7-^2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamidoZ-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
ί - Λ Λ » Γ. .-β · ♦ *>
- 13 -
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(N-methylcarbamoyloxyimino)
acetamidcy-3- (pyrazinium-1 -ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylat,
5
5
syn-7-/2-(5-Äinino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-(3-ethylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephera-4-carboxylat,
syn-7-/2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(N-raethylcarbamoyloxyimino)
acetamido/^- (3-diethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-^/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoxyiminoacetamido/-3-(3-ethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-
carboxylat,
syxi-l-£2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxyeyelopent-1-yloxyimino)
acetamido/-3- (pyrazini\jm-1 -ylmethyl) -3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2-{5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(N-phenylcarbamoyloxyimino)acetamido/-3-(3,5-diethylpyrazinitun-
1 -ylmethyl) -S-cephem^-carboxylat,
25
syn-7-/_2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminocaetamid£/-3-/3-di
(2-hydroxyethyl) aminopyrazinium-1 -ylmethyl-Z-S-cephem-4-carboxylat
r
syn-7-^2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/3-di
(2-hydroxyethyl) aminopyraz iniiam-1 -ylmethyl/-3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2-{5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxybut-
~
1-yloxyimino)acetamidcy-3-/3-di(3-hydroxypropyl)aminopyraz
ini um- 1 -ylmethyiy-S-cepheni^-carboxylat,
ΟΟ·Γ:Ο*::::ν 3235066
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-/3-(2-hydroxyethyl)aminopyrazinium-i-ylmethylZ-S-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-(3-diethylaminopyrazinium-i-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido/-3-/3-di
(2-hydroxyethyl) aminopyrazinium-1 -ylmethylZ-S-cephem-4-carboxylat,
syn-7-/2-(Pyrazol-5-yl) ^-methoxyiminoacetamidoZ-B-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
oder
syn-7-/2-(Pyrazol-5-yl)~2-ethoxycarbonylmethoxyiminoacetamido/-3-(3-dimethylaininopyrazinium-i-y!methyl)
-3-cephem-4-carboxylat.
Außer den Betainsalzen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Säureadditionssalze bilden. Hierbei handelt
es sich normalerweise um pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze, wie sie auch zur Formulierung von
für eine Verabreichung geeigneten antibiotischen Mitteln verwendbar sind. Für eine solche Salzbildung eignen sich
beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Ferner kommen hierfür auch starke organische Säuren in
™ Frage, beispielsweise Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren,
wie Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure. Zur Bildung von Salzen von Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden übliche Methoden angewandt. Die Salze starker Säuren, wie von Chlorwasserstoffsäure, haben
beispielsweise folgende Teilstrukturformel
a * ■■* * -" ■» w » φ
- 15 -
-0OH
0
worin X das Anion der jeweiligen starken Säure ist. Eine basische Substituentengruppe am Pyraziniumring, beispiels weise eine Dialkylaminogruppe, kann ebenfalls Salze mit Säuren bilden.
worin X das Anion der jeweiligen starken Säure ist. Eine basische Substituentengruppe am Pyraziniumring, beispiels weise eine Dialkylaminogruppe, kann ebenfalls Salze mit Säuren bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Ein hierzu
'5 geeignetes Verfahren besteht in einer Umsetzung eines
in Stellung 3 durch Halogenmethyl substituierten Cephalosporins der allgemeinen Formel II
A-CHa-X
worin R1 und R'' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X für Chlor, Brom oder Iod steht und R3 eine CarboxyI-schutzgruppe
ist, mit Pyrazin oder einem substituierten Pyrazin der allgemeinen Formel
worin R1 und R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Vorzugsweise wird hierbei eine Verbindung verwendet, bei der X Iod ist und R3 eine Trialkylsilylesterschutzgruppe
darstellt, beispielsweise Tri(C1-C.-alkyl)silylester,
wie Trimethylsilyl oder Triethylsilyl.
- 16 -
Die für obiges Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten, in Stellung 3 durch Halogenmethyl substituierten Verbindungen
können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Acylierung einer 3-Halogenmethyl-7-amino-3-cephemkernverbindung.
Die bevorzugten 3-Iodmethylverbindungen der allgemeinen Formel II werden am besten
nach dem in US-PS 4 266 049 beschriebenen Verfahren hergestellt. Hiernach silyliert man zuerst eine 7-Acylamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zur Blockierung der vorhandenen reaktionsfähigen Gruppen, beispielsweise der Carboxylgruppe am Kohlenstoffatom in Stellung 4, und setzt
das dabei erhaltene silylierte Derivat dann mit einem Trialkylsilyliodid, wie Trimethylsilyliodid (TMSI), um,
wodurch man zum entsprechenden 3-Iodmethylsilylderivat
gelangt. Durch anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit Pyrazin oder dem entsprechenden substituierten
Pyrazin und nachfolgende hydrolytische Abspaltung der
Silylschutzgruppen gelangt man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Die Herstellung der Verbindung der
allgemeinen Formel I nach diesem Verfahren geht formelmäßig aus folgendem Reaktionsschema hervor.
Reaktionsschema
• " -·17 -χ
R'-Q—C NH-
R'-C
S-CHa
-0OH
\ Silylierung mit beispielsweise
Trialkyl-. silylacetamid Ji) ΊΜ3Ι
4) Hydrolyse
R' Τ C NK-f f >
_ /
1X y* X /i-CHa—Nf
iooe
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in einer Austaüschreaktion
unter Verwendung einer S-Acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsäure
als Äusgangsmaterial. Durch Ersatz der daran befindlichen Acetoxygruppe durch Pyrazin gelangt man zur
entsprechenden Pyraziniumverbindung der allgemeinen Formel I. Diese Umsetzung läuft nach folgendem Reaktionsschema
ab.
10
10
15 <? .
/i til .i-CHs-O-C-CHa
:00H
20 N
Formel I
Die obige Reaktion wird in einem wässrigen Lösungsmittel, das ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel
enthält, wie Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen etwa 35 und 650C durchgeführt.
Die Ausbeute der Umsetzung und die Reaktionsgeschwindigkeit läßt sich durch Zugabe einer katalytischen Menge eines
anorganischen Iodids, wie beispielsweise von Natriumiodid,
verbessern.
Die 7-Amino-3I-pyraziniumverbindungen oder 7-Amino-3-substituierten-pyraziniumverbindungen
der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff ist, können auch durch
N-Deacylierung eines T-Acylamido-S-pyrazinium-(oder
substituiertes-pyrazinium)-i-ylmethyl-S-cephem-^-carboxylats
hergestellt werden, worin die in Stellung 7 befind-
• * β β
- 19 -
liehe Acylseitenkette eine andere Bedeutung als bei der
allgemeinen Formel I hat. Hierzu unterzieht man beispielsweise Cephalosporin G, nämlich 7-Phenylacetamidocephalosporansäure,
einer Austauschreaktion mit Pyrazin oder einem substituierten Pyrazin, wodurch man zum entsprechenden
3'-Pyrazinium-4-carboxylat gelangt. Durch
N-Deacylierung zur Abspaltung der Phenylacetylseitenkette erhält man aus dieser Verbindung dann eine 7-Amino-3'-pyraziniumkernverbindung
der folgenden allgemeinen Formel III
III xP—tk y·—ÜH2—K Ji
worin R1 und R„ die bei der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben.
Die obige N-Deacylierung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Halogenkohlenwasserstoff,
durchgeführt, indem man die 7-Acylaminoverbindung mit einem ein Iminohalogenid bildenden Reagens, wie
Phosphorpentachlorid, reagieren läßt. Hierdurch wird die
in Stellung 7 befindliche Amidbindung in ein Imidhalogenid überführt, welches man durch anschließende Zugabe eines
Alkohols, beispielsweise von Methylalkohol oder Isobutylalkohol, zum Reaktionsgemisch in den entsprechenden
Iminoether, umwandelt. Durch nachfolgende Hydrolyse dieses Iminoethers gelangt man zur Kernverbindung
(Formel III). Infolge der aus dem Iminohalogenid bei der Reaktion gebildeten Säure fällt diese Kernverbindung dabei
in Salzform an, beispielsweise in Form des Hydrochlorids.
35
Beispiele für 7-Aminokernverbindungen der oben angegebenen
allgemeinen Formel II sind
c 7-Amino-3-pyrazinium-1-ylmethyl-S-cephem^-carboxylat,
c 7-Amino-3-pyrazinium-1-ylmethyl-S-cephem^-carboxylat,
7-Amino-3-(3-methylpyrazinium-i-ylmethyl)-S-cephem^-
carboxylat,
-in 7-Amino-3- (3,5-dimethylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat,
7-Amino-3- (3-diethylaminopyrazinium-i-ylinethyl) -3-cephem-4-carboxylat
und
7-Amino-3-/3-di(2-hydroxyethyl)-aminopyrazinium-1-ylmethyl/-3-cephem-4-carboxylat.
Bei einem Beispiel zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
7-Amino-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylats setzt man zunächst 7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure
mit Pyrazin zu 7-(2-Thienylacetamido)-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
um. Durch anschließende Umsetzung dieser Verbindung mit Trimethylchlorsilan in Gegenwart einer einem 4- bis 5-molarem Überschuß entsprechenden
Menge an Diraethylacetamid in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder
Trichlorethan, gelangt man dann zum entsprechenden Trimethylsilylester.
Die erhaltene Lösung des Trimethyl- «Λ silylesters wird dann auf etwa -300C bis etwa 00C
gekühlt und mit einem ein Iminohalogenid bildenden Reagens, wie Phosphorpentachlorid, versetzt. Sodann wird das
Reaktionsgemisch 1 bis 3 Stunden in der Kälte gerührt.
or Im Anschluß daran behandelt man das kalte Reaktionsgemisch
mit einem Alkohol, beispielsweise mit einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzylalkohol, oder vorzugsweise
mit einem Glykol, wie Propylenglykol oder
■ » W β
1,3-Butandiol. Im Anschluß daran wird die Temperatur des
Reaktionsgemisches auf etwa -50C bis etwa 50C angehoben.
Das dabei ausfallende Produkt wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet.
Während der N-Deacylierung sind irgendwelche reaktionsfähige
Substituenten an der substituierten Pyraziniumgruppe (R1 und R_) gegenüber einer Reaktion mit dem das
IQ Iminohalogenid bildenden Reagens geschützt. Infolgedessen
ist daher beispielsweise eine Aminogruppe entsprechend geschützt. Da die 7-Aminokernverbindung bei der oben beschriebenen
Acylierung zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R eine Acylgruppe bedeutet,
verwendet wird, läßt man die geschützte Substituentengruppe vorzugsweise intakt, um diese Substituentengruppe
auch während der nachfolgenden N-Acylierung geschützt zu
halten.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Formyl ist, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Antibiotika. Sie können zur Herstellung der 7-Amino-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylatkernverbindungen
verwendet werden (Formel I, R = H), und dieses Verfahren stellt eine brauchbare Alternative zur oben beschriebenen N-Deacylierung der Seitenkette dar.
Zur Durchführung dieses Verfahrens überführt man N-Formyl-7-aminocephalosporansäure
(7-Formamidocephalosporansäure) zunächst nach dem in US-PS 4 266 049 beschriebenen Verfahren
in das entsprechende silylierte 3-Iodmethylderivat, nämlich zum 7-Formamido-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäuresilylester.
Durch anschließende Umsetzung dieses 3-Iodmethylderivats mit dem jeweiligen Pyrazin gelangt
man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Formyl ist. Sodann überführt man die erhaltene
N-Formy!verbindung durch Hydrolyse in methanolischer
Chlorwasserstoffsäure zur entsprechenden 7-Aminokernverbindung
(Formel I, R = H).
Die Kernverbindungen der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I, worin R für eine Acylgruppe steht. Zu diesem Zweck kann man die 7-Aminokernverbindung beispielsweise
mit einem oximinosubstituierten Carbonsäurederivat der folgenden Formel
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I acylieren, worin R eine Acylgruppe der angegebenen Art bedeutet. Diese
Acylierung wird unter Verwendung eines aktiven Derivats der Carbonsäure durchgeführt, beispielsweise eines aktiven
Esterderivats. Vorzugsweise wird hierzu ein mit Hydroxybenzotriazol (HBT) gebildeter aktiver Ester verwendet,
wobei jedoch auch der mit N-Hydroxysuccinimid gebildete Ester verwendet werden kann.
Die 7-/>2-Heterocyclo-2-oximinoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren,
die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, lassen sich
ebenfalls nach bekannten Methoden erzeugen. Aus US-PS 4 152 432 sind beispielsweise Verbindungen bekannt, bei
denen R1 für 2-Aminothiazol-4-yl steht und.E" Niederalkyl
bedeutet. Diejenigen Verbindungen,bei denen R1 für 2-Aminopyridin-6-yl,2-Amiaopyrimidin-5-yl
oder 4-Aminopyrdmidin-2-yl steht, lassen sich nach den in US-PS 4 267 176 beschriebenen
Verfahren herstellen. Die Verbindungen, worin R1 für
5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl steht, können gemäß EU-OS 0 007 470 hergestellt werden. Die Verbindungen, bei
denen R1 für 3-Aminopyrazol-5-yl oder Pyrazol-5-yl steht,
lassen sich beispielsweise gemäß GB-OS 2 046 734A
• ft · ■
herstellen. Verbindungen, bei denen R'· eine N-substituierte
Carbamoylgruppe »bedeutet, können nach den aus ÜS-PS
4 200 575 bekannten Verfahren hergestellt werden. 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R1
für Pyrazol-5-yl oder 3-Aminopyrazol-5-yl steht, werden
ebenfalls unter Anwendung bekannter Verfahren hergestellt. Zu diesem Zweck stellt man zuerst 2-(Pyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäure
oder 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäure her und überführt diese Verbindungen dann in
ein aktives Derivat der Carbonsäure, beispielsweise in einen aktiven Ester. Der hierbei erhaltene aktive Ester
wird dann durch N-Acylierung mit 7-Aminocephalosporanic
säure gekuppelt und die erhaltene 7-/2-(Pyrazol-5-yl)-2-oximinoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-/2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-oximinoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in der beschriebenen Weise zum entsprechenden 3-Iodmethylsilylderivat überführt.
Durch abschließende Umsetzung der dabei anfallenden Verbindung mit dem jeweiligen Thienopyridin gelangt man
zu einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die durch Pyrazoloximino oder Aminopyrazoloximino sub-■"
stituierten Essigsäuren können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung von
2-(Pyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure erhitzt man beispielsweise eine Acetyloximinoverbindung der folgenden
allgemeinen Formel A
30
30
CH^-C-C-COOC-Ης
J Il CJ
- 24 -
worin R1' mit Ausnahme von Wasserstoff die oben angegebene
Bedeutung hat, in einem inerten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel mit Dirnethylformamiddimethylacetal, wodurch
man zu einem Dimethylaminomethylenoximinoester der folgenden allgemeinen Formel gelangt
O .
(CHa)2N-CH=CH-C-^-COOCaHs
Diese Verbindung wird dann durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat zum Ethylester von 2-(Pyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure
überführt. Dieser Ester wird dann durch Hydrolyse zur freien Säure umgewandelt, woraus man aus der
freien Säure den zur Acylierung benötigten jeweiligen aktiven Ester bildet.
Zur Herstellung von 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-2-alkoxyiminoessigsäure
setzt'man beispielsweise eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel A mit Kohlenstoffdisulfid
und mit zwei Äquivalenten Methyliodid zu einem Zwischenprodukt der folgenden allgemeinen Formel B um
(CHa-
Il
Dieses Zwischenprodukt B wird dann durch Umsetzung mit N-t-BOC-Hydrazin in eine Verbindung der folgenden allgemeinen
Formel C überführt
35
35
t-BOC-NH-N. 9
VcHa-C-C-COOCsKe
CHa/
Durch nachfolgende Umsetzung der jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel C mit Hydrazinhydrat bildet man
dann den jeweiligen 2-(3-t-BOC-Hydrazinopyrazol-5-yl)-2-oximinoessigsäureethylester
der allgemeinen Formel D
Il fl
D-COOCaHs
Sodann behandelt man die jeweilige Verbindung der allgemeinen Formel D zur Abspaltung der t-BOC-Gruppe in der
Kälte mit Trifluoressigsäure und nitrosiert das dabei erhaltene 3-Hydrazinopyrazol ebenfalls in der Kälte mit
salpetriger Säure (HNO2)/ wodurch man zum 2-{3-Azidopyrazol-5-yiy-2-oximinoessigsäureethylester
gelangt. Hierauf wird die Azidogruppe der erhaltenen Verbindung durch
chemische Reduktion zur Aminogruppe umgewandelt, wodurch man den 2-(3-Aminopyrazol-5-yl)-oximinoessxgsäureethylester
JKJ erhält. Durch Hydrolyse dieses Esters unter alkalischen
Bedingungen gelangt man schließlich zur freien Säure.
Die erfindungsgemäßen 7-Acylverbindungen der allgemeinen
Formel I und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze
sind starke Breitbandantibiotika, die das Wachstum von Mikroorganismen hemmen, welche Krankheitserreger für
Mensch und Tier sind. Sie verfügen sowohl in vitro als
auch in vivo gegenüber gramnegativen Mikroorganismen,
wie Proteus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella oder Salmonella, über ein hohes Ausmaß an Wirksamkeit. Sie
sind ferner auch hochwirksam bei der Hemmung des Wachsturns grampositiver Mikroorganismen, wie Staphylococcen,
Streptococcen und gegenüber methicillinresistenten Stämmen von Staphylococcen.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für eine Acylgruppe steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen
nichttoxischen Salze hiervon lassen sich zu pharmazeutischen Mitteln formulieren, die sich zur Behandlung
von Infektionskrankheiten eignen. Zur Erfindung gehören daher auch antibiotische Mittel aus einer Verbindung
der allgemeinen Formel I (R = Acyl) oder einem pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salz hiervon und
einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel. Für eine parenterale Verabreichung geeignete antibiotische Mittel
enthalten normalerweise eine geeignete Konzentration des jeweiligen Antibiotikums oder eines Salzes hiervon in
einem Verdünnungsmittel, wie zur Injektion geeignetem Wasser, 5%-iger Dextroselösung, Kochsalzlösung oder einem
sonstigen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel.
Die vorliegenden Antibiotika lassen sich ferner auch zu Einheitsdosierungsfοrmen formulieren, die zwischen 100 mg
und 2 g an trockenem festem Antibiotikum in sterilen Fläschchen oder Ampullen enthalten. Das jeweilige Antibiotikum
kann kristallin oder amorph sein. Solche Ein-
^" heitsdosierungsformen eignen sich zur Lagerung und zum
Transport des Antibiotikums, und das in ihnen enthaltene Antibiotikum wird zu seinem Gebrauch genauso wie auch
andere Cephalosporinantibiotika direkt im jeweiligen Verpackungsgefäß im jeweils gewünschten Verdünnungsmittel
UJ gelöst und dann als solche Lösung zur Injektion auf eine
Spritze aufgezogen.
Zur Erfindung gehört weiter auch die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I (R = Acyl) oder eines
pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salzes hiervon in wirksamen Dosen zwischen etwa 100 mg und 2 g
zur Behandlung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Säugetieren.
Die vorliegenden Antibiotika können intramuskulär, subkutan oder intravenös in Form einer Einzeldosis oder
mehrerer Dosen während des Tages verabreicht werden. Eine intravenöse Verabreichung erfolgt am besten durch Infusion.
Zu diesem Zweck vermischt man beispielsweise eine Einheitsdos ierungsform des jeweiligen Antibiotikums mit einer
physiologisch unbedenklichen Flüssigkeit, beispielsweise mit 5%-iger Dextroselösung, und verabreicht die erhaltene
Lösung dann durch die sogenannte Tropfmethode. Wahlweise
kann man sich zur intravenösen Infusion auch der sogenannten Huckepackmethode bedienen.
Die jeweilige Wirkstoffdosis und die Gesamtanzahl an
verabreichten Dosen sind abhängig von Faktoren, wie der Art der Infektion, der Stärke der Infektion, dem Alter
und Allgemeinbefinden des Patienten und der Frage, wie der jeweilige Patient das entsprechende Antibiotikum verträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die für die Klasse der Cephalosporinantibiotika normale Stereochemie.
Die an der Seitenkette befindliche Oximfunktion kann entweder in syn- oder in anti-Form vorliegen oder auch ein
Gemisch aus beiden Formen sein. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen haben die syn-Form.
Zu einer bevorzugten Gruppe gehören diejenigen Verbin-
*" düngen der allgemeinen Formel I, bei denen R1 für 2-Aminothiazol-4-yl
steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe stellen die Verbindungen
der allgemeinen Formel I dar, worin R11 für C1-C4-AIkVl
steht, wobei Methyl ganz besonders bevorzugt ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Di(C1-C4-alkyl)amino
bedeutet und R_ Wasserstoff ist.
IQ Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen haben
die folgende allgemeine Formel
oder sind pharmazeutisch unbedenkliche nichttoxische Salze hiervon, worin R1 Wasserstoff oder Dimethylamine
bedeutet und R3 für Wasserstoff steht.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen
weiter erläutert. Die darin enthaltenen Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
HPLC = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie DMSOd- = deuteriertes Dimethylsulfoxid
NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum
s = Singlett
d = Doublett
t = Triplett
q = Quartett
q = Quartett
m = Multiplett
b = breit
ν = sehr
- 29 -
Die NMR-Spektren sind unter Verwendung eines Geräts von Jeol, Modell Nr. FX-90 ermittelt worden.
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(pyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Eine Suspension von 3,32 g (6,8 mMol) syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 13,5 ml Chloroform wird mit 4,84 g (23,3 mMol, 4,32 ml) N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid
versetzt und dann bei Raumtemperatur bis zur Bildung einer vollständigen Lösung gerührt. Die Lösung wird
mit 3,65 g (18,25 mMol, 2,60 ml) vTrimethylsilyliodid
versetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung
des Chloroforms eingedampft, worauf man den Rückstand zur Bildung einer Lösung des erhaltenen silylierten
3-Iodmethylderivats mit 9 ml Acetonitril versetzt. Anschließend
versetzt man die Lösung mit Tetrahydrofuran
(0,826 ml, 10,2 mMol), und rührt das Ganze etwa 1 Stunde. 25
3,5 ml der in obiger Weise erhaltenen Lösung des silylierten 3-Iodmethylderivats vermischt man mit 156,2 mg (1,95
mMol) Pyrazin und rührt das Gemisch dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das die silylierte Titelverbindung ent-ου
haltende Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und mit 180 mg (10 mMol) Wasser versetzt. Der entstandene
hellbraune Niederschlag wird mit 1 ml trockenem Acetonitril versetzt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu
674 mg Rohprodukt gelangt. Dieses Rohprodukt wird durch
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt. Auf
diese Weise erhält man 15 mg reines Produkt und 103 mg
weniger reines Produkt.
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S = 9,7 {bs# 2H),
9,15 (bs, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,88 (q, 1H), 5,61 (bs, 2H), 5,21 (d, 1H), 3,87 (s, 3H) und 3,53 (bs, 2H).
syn-7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methQxyiminoacetamido/™
3~(3-methylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
Unter Anwendung des Silylierungsmittels, der Lösungsmittel
und der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 setzt man 2,926 g (6mMol) syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoZ-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsäure
mit 3,24 g (16,2 mMol) Trimethylsilyliodid um und teilt
die dabei erhaltene Lösung des Trimethylsilylderivats von syn-7-y^2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure
dann in vier Teilmengen von jeweils 3,6 ml auf. Eine Teilmenge von 3,6 ml versetzt
man unter Rühren bei Raumtemperatur mit 183 mg (195 mMol)
Methylpyrazin. Das erhaltene Gemisch wird etwa 30 Minuten
gerührt und dann mit Wasser behandelt. Der entstandene gelbe Niederschlag der Titelverbindung wird abfiltriert
und getrocknet, wodurch man zu 537 mg Produkt gelangt.
NMR-Spektrum (D3O, pH-7-Puffer): Signale bei 6 =
9,35 (m. IH), 9,07, 8,99 (s, d, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,08
(d, 1H), 5,55 (q, 2H), 5,31 (d, 1H), 3,97 (s, 3H) r 3r46
(q, 2H) und 2,83 (s, 3H).
syn-7-/^2- (Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-3-
(3,5-dimethylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
- 31 - ·
Eine Suspension von 4,09 g (9 mMol) syn-7-^2- (2-Aminothiazol-4-yl)-3-methoxyiminoacetamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in 18 ml Chloroform wird mit c 5,6 ml N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt
und 1,5 Stunden gerührt. Die dabei erhaltene Lösung des silylierten Derivats wird mit 3,45 ml Trimethylsilyliodid
versetzt und weitere 15 Minuten gerührt. Das Reaktiongemisch wird eingedampft. Der Rückstand des
•jQ silylierten 3-Iodmethylderivats wird in 18 ml Acetonitril
gelöst und die Lösung mit 735 μΐ Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und dann in
sechs gleiche Teilmengen aufgeteilt.
ig Eine Teilmenge der Lösung gibt man zu einer Lösung von
194 mg 2,6-Dimethylpyrazin in 1 ml Acetonitril und rührt
das erhaltene Gemisch 3 Stunden. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mittels einer Pipette mit 145 jil Wasser
und filtriert den dabei erhaltenen Niederschlag des Roh-Produkts ab, wodurch man zu 770 mg Material gelangt. Die
anschließende Reinigung dieses Materials durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
führt schließlich zu 210 mg der gereinigten Titelverbindung.
NMR-Spektrum (D.,0, pH-7-Puf fer) : Signale bei S =
8,84 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 5,48 (q, 2H)r 5,30 (d, 1H),
3,95 (s, 3H), 3,43 (q, 2H) und 2,75 (s, 6H).
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3-dimethylaminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
35
35
Eine Lösung des silylierten Derivats von 11,8 g syn-7-/2-
(2-Aminothiazol-4-yl) -3-ItföthαxyiIIdncacetamdo/-3-acetaoxyitethyl-3-cephem-4-carbonsäure
(silyliert mit 16,25 ml N-Methyl-
N-trimethylsilyltrifluoracetamid) in 50 ml Chloroform
wird mit 10 ml Trimethylsilyliodid umgesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren dampft man das das silylierte
3-Iodmethylderivat enthaltende Gemisch ein und löst den
Rückstand des 3-Iodmethylderivats in 50 ml Acetonitril.
Die Lösung wird mit 2,12 ml Tetrahydrofuran versetzt und 5 Minuten gerührt.
Ein Dreizehntel (Volumen) der Lösung gibt man zu einer '
Lösung von 295 mg Dimethylaminopyrazin in 2 ml Acetonitril«
Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann mit 190 μΐ Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und
durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt. Auf diese Weise gelangt man zu 220 mg gereinigter Titelverbindung.
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei S = 9,59 (d, 1H),
9,08 (bs, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,71 (d, 1H)r 7,23 (bs, 2H),
6,80 (s, 1H), 5,68 (q, 1H), 5,22 (q, 2H), 5,08 (d, 1H),
3,81 (s, 3H) und 3,18 (s, 6H).
NMR-Spektrum (D3O): Signale bei S = 8,60 (bs, 1H),
8,40 (s, 1H), 7,92 (bs, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,30 (q, 2H), 5,29 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (q, 2H)
und 3,20 (s, 6H).
Beispiel 5
30
30
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/·
3-/3-di- (2-hydroxyethyl) aminopyrazinium-1 -ylmethy_l/-3~
cephem-4-carboxylat
A. Herstellung von syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoy-S-iodmethyl^-cephem^-
carbonsäuretr!methylsilylderivat
Man gibt N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid
(2,4 ml) zu einer Suspension von 1,75 g syn-7-^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid£/-3-acetoxyg
methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 8 ml Chloroform und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch 1 Stunde bis zur
Bildung einer vollständigen Lösung des silylierten Derivats. Die Lösung wird mit 1,5 ml Trimethylsilyliodid
behandelt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt.
IQ Das das silylierte 3-Iodmethylderivat enthaltende Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, worauf man den
Rückstand in 8 ml trockenem Acetonitril löst und die Lösung mit 350 μΐ Tetrahydrofuran versetzt. Nach 5 Minuten
langem Rühren teilt man die Lösung jeweils in zwei gleiche Hälften auf.
B. Herstellung der Titelverbindung
Eine Hälfte der in obiger Weise hergestellten Lösung versetzt man mit einer Lösung von 440 mg 3-£p±(2-hydroxyethyl)amino/pyrazin
in 2 ml trockenem Acetonitril, die 853 μΐ Bistrimethylsilyltrifluoracetamid enthält und
das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann mit 235 μΐ Wasser versetzt,
worauf man den entstandenen Niederschlag abfiltriert und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 1 g der roh.en
Titelverbindung, die nach chromatographischer Aufarbeitung durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zu 250 mg
reinem Produkt führt.
NMR-Spektrum (DMSOd5): Signale bei <f = 9,59 (d, 1H),
9,14 (bs, 1H), 8,76, 8,63 (d, d, 2H), 7,24 (bs, 2H), 6,78
(s, 1H), 5,75 (q, 1H), 5,20 (q, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,81
(s, 3H) und 3,78 bis 3,00 (m, 12H).
syn-7-/2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido/-c
3- (3-diethylaminopyrazinium-i -ylmethyl) -S-cephem^-
carboxylat
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird unter Anwendung der darin enthaltenen Maßnahmen, Reaktionsbedingungen
in und Reagenzien wiederholt, wobei man abweichend davon
anstelle von Dimethylpyrazin jedoch Diethylaminopyrazin
verwendet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung verfügt über folgendes NMR-Spektrum,,
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei «Γ = 9,63 (d, 1H), 8,82
(d, 1H), 8,60 (bs, 1H)r 7,98 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,89
(g, 1H), 5,43 (q, 2H), 5,25 (d, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,6 (m, 6H) und 1,15 (t, 6H).
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3-aminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat
unter Anwendung der in den vorherigen Beispielen beschriebenen Maßnahmen setzt man 3-Aminopyrazin mit silylierter
syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-S-iodmethyl-S-cepheul·-^-
carbonsäure um, wodurch man zur Titelverbindung gelangt.
NMR-Spektrum (DMSOdg): Signale bei <f = 9,56 (d, 1H),
8,65 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (bs, 2H), 7,20 (bs, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,56, 5,58 (g, d, 2H), 5,05,
4,97 (d, d, 2H), 3,29 (s, 3H) und 3,32 (q, 2H). 35
Die in den vorherigen Beispielen beschriebenen Maßnahmen und Reaktionsbedingungen werden in entsprechender Weise
wiederholt, wodurch man zu den im folgenden angegebenen 5 Pyraziniumcephalosporinen und substituierten Pyraziniumcephalosporinen
der allgemeinen Formel I gelangt.
* * to
1 Tabelle
- 36 -
Beispiel Nr.
Pyrazinium
8 | 2-AT | C2H5 | Pyrazinium |
9 | 2-AT | -CH2COOH | Pyrazinium |
10 | 2-AT | -C(CH3)2COOH | Pyrazinium |
11 | 2-AT | -C(CH3J2COOH | 3-Dimethyl- aminopyraz inium |
12 | 5-ATD | CH3 | Pyrazinium |
13 | 5-ATD | -CH3COOH | Pyrazinium |
14 | 5-ATD | -C(CH3J2COOH | Pyrazinium |
15 | 2-APy | CH3 | Pyrazinium |
16 | 2-APy | C2H5 | Pyrazinium |
17 | 2-APy | -CH2COOH | Pyrazinium |
18 | 2-APy | -C(CH3J2COOH | Pyrazinium |
19 | 2-APy | -C(CH3J2COOH | 3-Dimethyl- aminopyraz inium |
20 | 2-APY | -C(CH3J2COOH | 3-(Di-2-hydroxy ethylamino)- pyraz inium |
21 | Pz | (CH2J3COOH | Pyrazinium |
22 | 4-APyr | CH3 | Pyrazinium |
23 | 2-APyr | CH3 | Pyrazinium |
24 | 2-APyr | -C(CH3J2COOH | 3-Methyl- pyrazinium |
25 | 4-APyr | -C(CH3J2COOH | 3-(n-PropylJ- pyrazinium* |
26 | 3-APz | CH3 | Pyrazinium |
27 | 3-APz | H-C3H7 | Pyrazinium |
28 | 3-APz | -CH2COOH | Pyraz inium |
29 | 3-APz | -(CH3J2COOH | Pyraz inium |
30 | 3-APz | -(CH3J2COOH | 3-Diethylamino- pyrazinium |
1 Die in obiger Tabelle enthaltenen Abkürzungen haben
folgende Bedeutungen.
ÄT = 2-Aminothiazol-4-yl 5 ATD = 5-Aminothiadiazol-4~yl
APy = Aminopyridin-6-yl APyr * Aminopyrimidin
APz = Aminopyrazol-5-yl
Pz - Pyrazol-5-yl
10
Claims (9)
- X-5801Eli Lilly and Company, Indianapolisy Indiana, V.St.A.PyraziniumcephalosporinePatentansprüchePyraziniumcephalosporine der allgemeinen Formel IR-NHworin R Wasserstoff, Formyl oder eine Äcylgruppe der folgenden allgemeinen Formel istO-R'in welcher R1 einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden allgemeinen Formeln3236068HaHaN-.·— oder foder einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der folgenden FormelnNHai \loder 4 \\ ydarstellt, und worin entweder R11 Wasserstoff,- C1-C--■ Alkyl, carboxysubstituiertes Alkyl oder carboxysubstituiertes Cycloalkyl der folgenden allgemeinen Formel istworin a und b unabhängig Wasserstoff oder Cj-C-sind oder a und b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, η für 0 bis 3 steht und R1'' Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Amino oder einen Rest der Formel-OR°bedeutet, in welchem R° eine Carboxylschutzgruppe ist,oder worin R1· eine Carbamoy!gruppe der folgenden all- <j gemeinen Formel bedeutet—C—NHR''''in welcher E"" Wasserstoff, C..-C.-Alkyl, Phenyl oder durch C1-C3-Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet,R1 Wasserstoff, Cj-C.-Alkyl, Chlor, Amino, C.-C -AlkyI amino, Di(C1-C.-alkyl)amino, C3-C4-Hydroxyalkylamino
]5 oder Di (C^C.-hydroxyalkylamino ist undR, für Wasserstoff oder C1-C4-A^yI steht,und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindüngen. - 2. Pyraziniumcephalosporine nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet, daß R1 fürHsN·*1!äNtloder "JN ·—steht. 30
- 3. syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(pyrazinium-1-ylmethyl) -S-cephem-^carboxylat.
- 4. syn-7-/^2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3-methylpyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- 5. syn-7-V2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido/-3-(3,5-dimethylpyrazinium-i-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- 6. syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamid£/-3-(3-dimethylaminopyrazinium-i-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- 7. syn-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid£/-3-(3-di-(2-hydroxyethyl)aminopyrazinium-1-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- 8. Pharmazeutisches Mittel aus einem Wirkstoff und ein oder mehr pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln hierfür, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Pyraziniumcephalosporin der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches~ SaIz hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält. 20
- 9.. Verwendung eines Pyraziniumcephalosporins der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 als Antibiotikum.
25
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