DE3232873A1 - Pharmazeutisches praeparat - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat

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DE3232873A1
DE3232873A1 DE19823232873 DE3232873A DE3232873A1 DE 3232873 A1 DE3232873 A1 DE 3232873A1 DE 19823232873 DE19823232873 DE 19823232873 DE 3232873 A DE3232873 A DE 3232873A DE 3232873 A1 DE3232873 A1 DE 3232873A1
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Germany
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dopa
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hydrocolloid
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DE19823232873
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Prabhakar Ranchhordas 10965 Pearl River N.Y. Sheth
Jacques Levon 07058 Pine Brook N.J. Tossounian
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Patentanwälte
Dr. Franz Lederer
Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer -Roxlau :**:"*** -""--"- -*"..-.
8000 München 80 : I.':'': :*":-;": .-" 3232873
Ludli-ewHm-Sfr. Z2, TtI. (089) 472947 "* **. ** ~\ ," ''" , .
F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
3. Sep. 1982
RAN 4604/7
Pharmazeutisches Präparat
L-Dopa, (-)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin, ist eine bekannte Verbindung, die bei der Therapie der parkinsonischen Erkrankung von Bedeutung ist.
Decarboxylasehemmer sind ebenfalls bekannte Verbin-
1 2
düngen. Beispielsweise ist das N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid in der U.S. Patentschrift 3,178,476 als Decarboxylasehemmer erwähnt.
Die Verwendung einer Kombination von L-Dopa und einem spezifischen Decarboxylasehemmer, nämlich dem N -dl-Seryl-
2
N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid bei der Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung wird in der U.S. Patentschrift 3,557,292 beschrieben.
Die Verwendung von L-Dopa allein in einer rasch zerfallenden Tablette wird in der U.S. Patentschrift 3,632,778 beschrieben.
Bisher mussten bei der Behandlung der parkinsonischen Erkrankung grosse Mengen L-Dopa angewandt werden, da viel von dem verabreichten L-Dopa enzymatisch, d.h. durch
Grn/10.8.82
Decarboxylase, im Magen oder im Blut metabolisiert wird, bevor das L-Dopa die Blut-Gehirn-Schranke passiert wo es seine therapeutische Aktivität entfaltet.
Die Menge des oral verabreichten L-Dopa, die die Blut-Gehirn-Schranke intakt passiert, kann wesentlich erhöht werden, d.h. die anti-Parkinson-Wirkung wird "potenziert" , wenn L-Dopa in Kombination mit einem bekannten Decarboxylasehemmer verabreicht wird.
Obschon die gewöhnlichen Kapseln und Tabletten, die L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthalten, anfänglich einen höheren Blutspiegel an L-Dopa zeigen, halten diese Formulierungen derartige Blutspiegel nicht über einen ursprünglichen Spitzenwert hinaus, der demjenigen ähnlich ist, der bei der alleinigen Verabreichung von L-Dopa erreicht wird.
Konventionelle Formulierungen mit verzögerter Wirkstoff freigäbe, die L-Dopa enthalten, führen nicht zu dem gewünschten therapeutischen Erfolg, d.h. hohen Blutspiegeln von L-Dopa.
Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass eine hydrodynamisch ausgewogene Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, überlegene Blutspiegel von L-Dopa bewirkt. Die Erfindung betrifft somit ein hydrodynamisch ausgewogenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigäbe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es
a) als aktiven Wirkstoff L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, wobei das Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer etwa 3:1 bis etwa 10:1 beträgt, und
b) etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden; bis etwa 60 Gew.-% eines Fettstoffes oder eines Gemisches von Fettstoffen und
-Λ:
bis zu 80 Gew.-% von inorten, essbaren pharmazeutischem Hilfsstoffen enthält, wobei das Präparat in Kapsel- oder Tablettenform hydrodynamisch ausgewogen ist, sodass es im Kontakt mit Magenflüssigkeit insgesamt ein spezifisches Gewicht von unter 1 annimmt, so dass es in der Magenflüssigkeit aufschwimmt und im Magen verbleibt bis im wesentlichen alle aktiven Wirkstoffe freigesetzt worden sind.
Die orale Verabreichung des erfindungsgemässen Präparates führt nicht nur zu einer signifikanten Erhöhung des L-Dopa-Blutspiegels, sondern resultiert auch in langer anhaltenden L-Dopa-Blutspiegeln als dies mit entweder gewöhnlichen Kapseln oder Tabletten, die L-Dopa oder einen Decarboxylasehemmer enthalten, oder mit herkömmlichen Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigäbe, die entweder L.-Dopa allein oder in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer enthalten, erreicht wird.
Die erfxndungsgemassen Präparate, die entweder als Tabletten oder Kapseln vorliegen, verbleiben schwimmend in der Magenflüssigkeit für eine Zeitdauer, während der im wesentlichen die Gesamtheit der aktiven Wirkstoffe in die Magenflüssigkeit abgegeben werden.
Formulierungen, die im Magen intakt und schwimmend verbleiben während das darin enthaltene Medikament freigesetzt wird sind bekannt. Beispielsweise werden in den U.S. Patentschriften 4,126,672, 4,140,755 und 4,167,558 Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe bei oraler Verabreichung beschrieben. Die Kapseln und Tabletten sind hydrodynamisch ausgewogen, sodass sie insgesamt ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annehmen, wenn sie in Kontakt mit Magensaft sind und infolgedessen im Magensaft, der ein spezifisches Gewicht zwischen 1,004 und 1,010 hat, schwimmend bleiben. Diese Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreigäbe basieren auf einem Gemisch der aktiven Wirkstoffe mit einem oder mehreren hydrophilen Hydrocolloiden.
Nach oraler Einnahme des erfindungsgemässen Präparats löst sich die Kapselhülle oder der Tablettenüberzug auf und die Formulierung kommt in Kontakt mit Magenflüssigkeit. Das ganz aussen befindliche Hydrocolloid hydratisiert, wobei eine Aussenschicht gebildet wird, die bewirkt, dass sich die Kapsel oder Tablette etwas vergrössert und die verhindert, dass Wasser eindringt. Dadurch, dass das Gesamtvolumen der Formulierung zunimmt und das Innere infolge der oben erwähnten Aussenschicht trocken bleibt, kommt es zu einem Aufschwimmen der Formulierung. Die resultierende weiche gelatinöse Masse nimmt insgesamt ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 an und hält es aufrecht. In dem Masse, in dem die äussere Schicht sich langsam löst, wird L-Dopa und der Decarboxylasehemmer langsam durch Diffusion und/oder Erosion freigesetzt. Anschliessend hydratisiert die äusserste Schicht der neu exponierten Hydrocolloide, sodass eine unversehrte Aussenschicht aufrechterhalten wird. Der Prozess ist kontinuierlich, wobei die Formulierung in der Magenflüssigkeit schwimmend gehalten wird, bis die Medikamente praktisch ganz ausgelaugt worden sind. Die zurückbleibende Matrix, die immer noch im Magensaft schwimmt, wird langsam dispergiert oder eliminiert.
Die Freisetzungscharakteristik und die resultierenden Blutspiegel, die mit dem erfindungsgemässen Präparat erreicht werden, sind konventionellen verzögerten Wirkstofffreigabemechanismen überlegen.
Decarboxylasehemmer wirken durch Hemmung der Decarboxylaseaktivität und führen so zu einer Zunahme der Konzentration an verabreichtem L-Dopa im Plasma. Viele solcher Decarboxylasehemmer sind bekannt. Unter den bekannten Decarboxylasehemmern, die für das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat geeignet sind, sind:
1 2
a) N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinhydrochlorid,
b) 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a-hydrazino-oc-methyl-propionsäure,
c) m-Hydroxybenzylhydrazin und
5
d) ct-Methyldopa.
1 2
Erfindungsgemäss ist das N -dl-Seryl-N -(2,3,4-
trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid der bevorzugte Decarboxylasehemmer.
Für das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat geeignete Hydrocolloide sind natürliche, partiell oder total synthetische anionische oder vorzugsweise nichtionische hydrophile Gummis, modifizierte Cellulosen oder porteinhaltige Substanzen wie beispielsweisen Akaziengummi, Tragacanth, Johannisbrotgummi, Guargummi, Karayagummi, Agar, Pectin, Carrageen, lösliche und unlösliche Alginate, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose, Carboxypolymethylen, Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, VEEGUM und ähnliche. Ein bevorzugtes Hydrocolloid ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Verwendung solcher Materialien in pharmazeutischen Formulierungen ist an sich bekannt, beispielsweise wird in der U.S. Patentschrift 3,555,151 die Verwendung solcher Hydrocolloide in Antacida-Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigäbe beschrieben.
Die verwendeten Hydrocolloide müssen in saurem Medium, d.h. im Magensaft mit einem pH das etwa 0,lN Salzsäure entspricht (etwa pH 1,2) hydratisieren. Obschon das spezifische Gewicht der erfindungsgemässen Formulierung anfänglich höher als 1 sein kann, insbesondere bei Tabletten, ist es erforderlich, dass die Formulierung hydrodynamisch so ausgewogen wird, dass sie ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annimmt, wenn sie in Kontakt mit Magenflüsisigkeit kommt. Es bestehen eine Anzahl Methoden, mit denen die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem er-
findungsgemässen pharmazeutischen Präparat eingestellt werden kann. Die Wahl eines besonderen Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden kann die Freisetzungsgeschwindigkeit beeinflussen. Beispielsweise hydrati- sieren Hydrocolloide hoher Viskosität, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps, hydratisieren langsamer und bleiben langer im Zustand einer weichen Masse als Hydrocolloide niedriger Viskosität, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 10 cps. Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat kann weiterhin essbare, pharmazeutisch inerte Fettstoffe enthalten, die eine Dichte von weniger als 1 haben, um die hydrophilen Eigenschaften der Formulierung zu vermindern und infolgedessen die Schwimmfähigkeit zu erhöhen. Beispiele solcher Stoffe sind gereinigte Qualitäten von Bienenwachs, Fettsäuren,langkettige Fettalkohole, wie beispielsweise Cetylalkohol und Stearylalkohol, Fettsäureester wie beispielsweise Glycerylmonostearat und hydriertes Rizinusöl.
Die erfindungsgemässen Präparate können zusätzlich essbare, nicht-toxische Inhaltsstoffe enthalten, wie Excipientien, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Tablettierungsgleitmittel.
Die in den erfindungsgemässen Präparaten enthaltene Hydrocolloidmenge kann in weitem Bereich variieren, nämlich von etwa 5 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats. Die angewandte Menge Hydrocolloid variiert in Abhängigkeit von den Mengen und Eigenschaften des aktiven Wirkstoffes und der inerten pharmazeutischen Hilfsstoffe, die verwendet werden. Im allgemeinen liegt die Hydrocolloidmenge zwischen etwa 15 Gew.-% und 60 Gew.-%.
Falls ein Fettstoff oder ein Gemisch von Fettstoffen in den erfindungsgemässen Präparaten anwesend ist, beträgt die Menge bis zu 60 Gew.-% bezogen auf das gesamte Präparat. Im allgemeinen ist ein Fettstoff, falls ein solcher
-V
anwesend ist, in Mengen von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% vorhanden. Die Menge an Fettstoffen wird durch die Mengen und physikalischen Charakteristiken des aktiven Inhaltsstoffes und des Hydrocolloids bestimmt, unter Berücksichtigung der Zielsetzung, eine hydrodynamisch ausgewogene Formulierung herzustellen, d.h. eine Formulierung die im Kontakt mit Magenflüssigkeit ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 annimmt.
Die Menge an essbaren inerten pharmazeutischen Hilfsstoffen, die in den erfindungsgemässen Präparaten enthalten sein kann, hängt ebenfalls von den Mengen und physikalischen Eigenschaften der anderen anwesenden Stoffe ab. Stoffe, die selbst ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 haben, z.B. Aethylcellulose, erhöhen die Schwimmfähigkeit des Präparates. Kleine Mengen von Stoffen, die Kohlensäure erzeugen, können ebenfalls in den Präparaten angewandt werden, um die Schwimmfähigkeit zu erhöhen, sofern die Dichte des Präparates nicht zu hoch wird. Wenn derartige Stoffe Kohlendioxyd erzeugen, werden die Gasbläschen durch die äussere Hydratschicht festgehalten und erhöhen so die Schwimmfähigkeit der Formulierung. Wichtiger ist, dass es möglich ist, mit der Wahl der inerten pharmazeutischen Hilfsstoffe die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Formulierung zu beeinflussen. Beispielsweise erhöhen lösliche Excipientien, beispielsweise Lactose oder Mannit, die Freisetzungsgeschwindigkeit, während unlösliche Excipientien, z.B. Dicalciumphosphat und Terra alba die Freisetzungsgeschwindigkeit vermindern.
Solche pharmazeutische Hilfsstoffe können in den Formulierungen gegebenenfalls in Mengen bis zu 80 Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung anwesend sein. Im allgemeinen sind solche konventionellen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Mengen von 5 bis 60 Gew.-% anwesend. Die Verwendung und Auswahl solcher Stoffe liegt im Bereich des fachmännischen Wissens.
Die erfindungsgemässen Präparate können etwa 10 bis 70 Gew.-% L-Dopa, vorzugsweise etwa 20 bis 50 Gew.-% L-Dopa enthalten. Die Menge Decarboxylasehemmer in den erfindungsgemässen Präparaten hängt von der Natur des verwendeten Hemmers ab. Sie liegt bei etwa 2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise bei etwa 4 bis etwa 10 Gew.-%.
Der bevorzugte Decarboxylasehemmer ist N -dl-Seryl-2
N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid. Die Menge dieses Stoffes in den erfindungsgemässen Präparaten kann von etwa 3 bis etwa 15 Gew.-/6 variieren, vorzugsweise beträgt sie etwa 4 bis etwa 10 Gew.-%.
Faktoren, die die Menge der aktiven Wirkstoffe in den erfindungsgemässen Präparaten bestimmen, sind beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit, ihr spezifisches Gewicht, ihre hydrophilen oder hydrophoben Eigenschaften oder ihre Stabilität.
Das Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer kann von etwa 10 Teilen L-Dopa bis etwa 3 Teilen von L-Dopa auf ein Gewichtsteil Decarboxylasehemmer variieren.
1 2
Das Verhältnis von L-Dopa zu N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid kann ebenfalls beträchtlich variieren. Es kann etwa 5 Teile bis etwa 3 Gewichtsteile dieses Decarboxylasehemmers betragen. Das bevorzugte Verhältnis ist etwa 4:1.
Die erfindungsgemässen Präparate können mittels an sich bekannter Techniken hergestellt werden. In den meisten Fällen ist das einzig Erforderliche eine gründliche Mischung aller Bestandteile zu einem homogenen Gemisch und Vermahlung oder Zerkleinerung des Gemisches auf eine relativ kleine Partikelgrösse, d.h. auf eine Partikelgrösse von 100 mesh Siebweite. Das Vermählen des Gemischs, insbesondere der Hydrocolloide auf eine sehr kleine Partikelgrösse ist dem Effekt der verzögerten
Wirkstofffreisetzung nicht abträglich und übt im Gegenteil einen positiven Effekt darauf aus. Unter gewissen Umständen können konventionelle pharmazeutische Techniken wie Verklumpen, Nassgranulieren oder Extrudern erforderlieh sein, um das richtige Füllgewicht in der Kapsel sicherzustellen oder die Tablette herzustellen. Es ist jedoch erforderlich, dass die Hydrocolloide nicht in feuchte Granulate eingearbeitet werden, um später Schwierigkeiten bei deren Hydratation im Kontakt mit Magenflüssigkeit zu vermeiden. Für die Herstellung von Kapseln wird das Gemisch zweckmässig auf eine feine Parftikelgrösse zerkleinert und die Kapsel vollständig gefüllt.
Für die Herstellung von Tabletten werden die Inhaltsstoffe vorzugsweise granuliert und dann zu Tabletten verpresst. Die Tabletten können mittels herkömmlicher Tablettiermaschinen hergestellt werden. Die Tabletten sollten jedoch nicht auf eine solche Härte komprimiert werden, dass sie nicht in der Lage sind ein spezifisches Gewicht von weniger als 1 in Kontakt mit Magensaft zu erreichen. Infolgedessen ist die Tablettenhärte ein kritischer Faktor und hängt von der Anfangsdichte der Formulierung und der Grosse der Tablette ab.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Beispiel 1
Formulierung A: Hydrodynamisch ausgewogene Kapseln mit verzögerter Wirkstoffreigäbe wurden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Inhaltsstoff mg/Kapsel
1 2
N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-
hydrazin-hydrochlorid 29,63
L-Dopa ' 102,00
Monocalciumphosphat 24,37
Hydriertes Baumwollsamenöl 30,00
Hydroxypropylcellulose 4,00
Mannit 20,00
Hydroxypropylmethylcellulose 115,00
Talk 15,00
340,00
Das N1-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinhydrochlorid , L-Dopa, Monocalciumphosphat und das hydrierte Baumwollsamenöl wurden gemischt und gemahlen. Diese pulverförmige Mischung wurde mit in Alkohol gelöster Hydroxypropylcellulose granuliert. Mannit und Hydroxypropylmethylcellulose wurden gemischt und gemahlen und zum Granulat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet, mit dem Talk gemischt und in Kapseln abgefüllt.
-Wr-
Formulierung B: Gewöhnliche Kapseln wurden aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Inhaltsstoff mg/Kapsel
5
t^-dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxy-
benzyl)-hydrazin-hydrochlorid 29,91
L-Dopa 101,00
Polyvinylpyrrolidon 1,00
10 Methylenchlorid q. s.
Mikrokristalline Cellulose 13,50
Talk 6,50
Magnesiumstearat 6,50
152,41
1 2
Das N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinhydrochlorid und L-Dopa wurden gemischt und gemahlen. Das pulverförmige Gemisch wurde dann mit Polyvinylpyrrolidon in Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und gemahlen. Die mikrokristalline Cellulose, der Talk und das Magnesiumstearat wurden zugesetzt, das Gemisch gründlich gemischt und in Kapseln abgefüllt.
Formulierung C: Hydrodynamisch ausgewogene Tabletten mit verzögerter Wirkstoffreigabe wurden aus den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Inhaltsstoff mg/Tablette
L-Dopa 204,00
Mannit 23,00
Calciumcarbonat 50,00
Carboxymethylcellulose 50,00
Polyvinylpyrrolidon 10,00
Hydroxypropylmethylcellulose 110,00
1 2
N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl )-hydrazin-hydrochlorid 58,00
25 ,00
12 ,00
3 ,00
Fumarsäure Talk Magnesiumstearat
545,00 5
L-Dopa, Mannit, Calciumcarbonat und Carboxymethylcellulose wurden mit einem Teil des Polyvinylpyrrolidons in Alkohol granuliert. Die Hydroxypropylmethylcellulose wurde zu dem Granulat zugesetzt, das dann über Nacht getrocknet wurde.
N -dl-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinhydrochlorid wurde mit Fumarsäure gemischt und mit dem restlichen Polyvinylpyrrolidon in Alkohol granuliert. Das Granulat wurde getrocknet.
1 2
Das Dopa-Granulat und das N -dl-Seryl-N -(2,3,4-
trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid-Granulat wurde mit Talk und Magnesiumstearat gemischt. Die Masse wurde zu Tabletten mit einer Härte von 5-8 Strong-Cobb-Einheiten verpresst. Es wurde darauf geachtet, dass die Härte nicht 12 Strong-Cobb-Einheiten überschritt.
Beispiel 2 25
In vitro-Untersuchungen
Das hydrodynamisch ausgewogene Präparat von Beispiel 1 in Kapsel- und Tablettenform wie auch die gewöhnliche Kapsel aus Beispiel 1 wurden wie nachstehend beschrieben
1 2
auf in vitro-Freisetzung von L-Dopa und N -dl-Seryl-N (2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid untersucht.
Kapseln und Tabletten wurden einzeln in 60 ml Magensaft gebracht und mit 20 Umdrehungen/Minute gerührt. Die verwendete Flüssigkeit hatte einen pH von 1,2 (das normale pH von Magensaft). In bestimmten Zeitabständen wurden
Proben genommen und spektrophotometrisch auf L-Dopa und
1 2
N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid untersucht.
Die nachstehende Tabelle führt die Resultate der in vitro-Freisetzung auf.
10 Formulierung
Zeit
(Stunden)
% Freisetzung
L-Dopa
Decarboxylasehemmer
(hydrodynamisch aus-
wogene Kapsel) 0,50 37 40
1,00 63 65
2,00 94 95
B
(gewöhnliche Kapsel) 0,25 102 89
C
(hydrodynamisch aus
gewogene Tablette) 0,50 26 32
1,00 80 91
2,00 105 107
In vivo-Untersuchungen
25
Die Bioverfügbarkeit von L-Dopa nach Verabreichung an Menschen entweder in gewöhnlicher Kapsel (Formulierung B von Beispiel 1) oder hydrodynamisch ausgewogener Kapsel (Formulierung A von Beispiel 1) mit jeweils 100 ml L-Dopa
1 2
30- und 25 mg N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazinhydrochlorid wurde bestimmt.
Für die Bestimmung wurden fünf männliche Testpersonen eingesetzt. Die Präparate wurden mit 100 ml Wasser nach einer nächtlichen Fastenperiode verabreicht.
Blutproben wurden in heparinisierten Röhrchen gesammelt, unmittelbar vor der Verabreichung des Präparats,
fünfmal während der ersten 2 Stunden nach Verabreichung und dann in stündlichen Abständen während 9-10 Stunden.
Die Konzentration an L-Dopa im Blut wurde nach einer modifizierten Methode von Spiegel und Tonchen (Clin. Chem. 16, 763) ermittelt.
Die Proben wurden mit Blutplasmastandards verglichen. Die folgenden Resultate wurden erhalten:
Plasma L-Dopa
2 χ (100+25) mg
Kapseln
gewöhn- erfinlieh dungsgemäss
4 χ (100+25) mg
Kapseln
gewöhn- erfinlich dungsgemäss
Spitzenkonzentration, ug/inl
0.97
2.6
Zeit bis zur 20 Spitzenkonzentration, Stunden
1,1
2,9
2,6
Fläche unter der Kurve, ug/h/ml~
3,2
2.0
10.1
Die Resultate für den Blutplasmaspiegel wurden mit einem Standardpräparat verglichen. Für die 2 χ (110+25) mg Dosierung wurde ein Unterschied zwischen der erfindungs,-mässen und der gewöhnlichen Formulierung gefunden. Die hohen Spitzen an L-Dopa von den gewöhnlichen Kapseln herrührenden Proben traten nicht auf bei Verabreichung der erfindungsgemässen Kapsel. Die Spitzenzeit war bei gewöhnlichen Kapseln um 1,1 Stunden und bei den erfindungsgemässen Kapseln um 2,9 Stunden verzögert, was auf eine langsamere Absorptionsrate hindeutet.
Bei der höheren Dosierung [4 χ (100+25) mg] war die Plasmaspiegel/Zeit-Konζentrationskurve unproportional
- LS- -
grosser als die mit der niedrigeren Dosierung beobachtete Es wurde gefunden, dass mit der gewöhnlichen Kapsel die Dosis nicht vertragen wurde (Magenverstimmung).

Claims (5)

bs"*4604/7 Patentansprüche
1. Hydrodynamisch ausgewogenes pharmazeutisches Präparat mit verzögerter Wirkstofffreigäbe, dadurch gekennzeichnet, dass es
a) als aktiven Wirkstoff L-Dopa und einen Decarboxylasehemmer enthält, wobei das Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer etwa 3:1 bis etwa 10:1 beträgt, und
b) etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% eines Hydrocolloids oder eines Gemisches von Hydrocolloiden; bis etwa 60 Gew.-% eines Fettstoffes oder eines Gemisches von Fettstoffen und bis zu 80 Gew.-% von inerten, essbaren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, wobei das Präparat in Kapsel- oder Tablettenform hydrodynamisch ausgewogen ist, sodass es im Kontakt mit Magenflüssigkeit insgesamt ein spezifisches Gewicht von unter 1 annimmt, so dass es in der Magenflüssigkeit aufschwimmt und im Magen verbleibt bis im wesentlichen alle aktiven Wirkstoffe freigesetzt worden sind.
2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Decarboxylasehemmer [N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid] ist und das Ver-
1 2
hältnis von L-Dopa zu N -dl-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin-hydrochlorid etwa 5:1 bis etwa 3:1 beträgt.
3. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es
a) etwa 20-50 Gew.-% L-Dopa;
b) etwa 4-10 Gew.-% Decarboxylasehemmer; c) etwa 15-60 Gew.-% Hydrocolloid;
m «ι
DS 4604/7
d) bis etwa 30 Gew.-% Fettstoffe
und
e) etwa 5-60 Gew.-% essbare pharmazeutische Hilfsstoffe enthält und dass das Verhältnis von L-Dopa zu Decarboxylasehemmer etwa 4:1 bis etwa 10:1 ist.
4. Präparat gemäss den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrocolloid Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Carboxypolymethylen oder ein Gemisch von solchen Stoffen ist.
5. Präparat gemäss den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrocolloid Hydroxypropyl-methylcellulose ist.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3527852A1 (de) * 1984-08-03 1986-02-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Pharmazeutische zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung
DE3642668A1 (de) * 1986-12-13 1988-06-23 Kamprad Joachim Schmerzmittel fuer menschen
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
DE4101873A1 (de) * 1991-01-23 1992-07-30 Isis Chemie Gmbh Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustaende
WO1994012153A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-09 Nystroem Christer A pharmaceutical formulation
DE102010023828A1 (de) * 2010-06-15 2011-12-15 IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält
US8642639B2 (en) 2004-08-12 2014-02-04 Kamprad KG Formulation for L-tryptophane comprising carbidopa/benserazide
DE102022103658A1 (de) 2022-02-16 2023-08-17 Joachim Kamprad Arzneimittelzusammensetzung enthaltend L-Tryptophan (L-Try) und L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) sowie einen peripheren Abbauhemmer

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8507779D0 (en) * 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
EP0198769A3 (de) * 1985-04-12 1987-09-02 Forest Laboratories, Inc. Schwimmfähige therapeutische Mittel mit verzögerter Freisetzung
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
ATE81971T1 (de) * 1987-12-31 1992-11-15 Asta Medica Ag Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets.
EP0497977B1 (de) * 1989-10-26 1995-03-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Zubereitung für den magen
US5227167A (en) * 1991-06-11 1993-07-13 Alza Corporation Long-term delivery device including hydrophobic loading dose
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
DE69423643T2 (de) * 1993-10-29 2000-09-07 Scherer Corp R P Schäumende gelatinkapselfüllung
US5888540A (en) * 1993-10-29 1999-03-30 Sugden; Keith Pharmaceutical products
EP0725626A1 (de) * 1993-10-29 1996-08-14 RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED Schaumende gelatinkapselfullung
US5840756A (en) * 1995-07-21 1998-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition of L-DOPA ester
US20040180086A1 (en) * 2002-10-11 2004-09-16 Zebunnissa Ramtoola Gastro-retentive levodopa delivery form
DE102014003744A1 (de) 2014-03-10 2015-09-10 Laboratorium für Lebensmittelwissenschaft (FPE) - Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH) Produkt zur oralen Verabreichung bei Menschen oder Tieren mit mikrostrukturierten, gekapselten Inhaltsstoffen sowie Vorrichtung zum Herstellen eines derartigen Produkts und Verfahren zum Herstellen dieses Produkts

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178476A (en) * 1961-06-16 1965-04-13 Hoffmann La Roche Di-or tri-hydroxybenzyl hydrazides
US3557292A (en) * 1968-08-16 1971-01-19 Hoffmann La Roche Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine
US3632778A (en) * 1970-06-10 1972-01-04 Hoffmann La Roche Tablets containing l-dopa
DE2611041A1 (de) * 1975-03-17 1976-10-14 Hoffmann La Roche Retard-formulierung
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4167558A (en) * 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA713877B (en) * 1970-07-24 1972-03-29 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition
DE2305209A1 (de) * 1972-02-14 1973-08-23 Hoffmann La Roche Pharmazeutisches praeparat
GB1430684A (en) * 1972-06-26 1976-03-31 Lowey H Prolonged release lozenges

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3178476A (en) * 1961-06-16 1965-04-13 Hoffmann La Roche Di-or tri-hydroxybenzyl hydrazides
US3557292A (en) * 1968-08-16 1971-01-19 Hoffmann La Roche Compositions and methods for treating parkinson's disease with combinations of l-3,4-dihydroxyphenylalanine and a hydrazine
US3632778A (en) * 1970-06-10 1972-01-04 Hoffmann La Roche Tablets containing l-dopa
DE2611041A1 (de) * 1975-03-17 1976-10-14 Hoffmann La Roche Retard-formulierung
US4126672A (en) * 1976-02-04 1978-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release pharmaceutical capsules
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
US4167558A (en) * 1976-02-13 1979-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. Novel sustained release tablet formulations

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CH-Z: Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol.9, 1966, S.265-271 mit Literaturvereichnis S. 295, Basel u. Stuttgart *
DE-Buch: Rote Liste 1982, Nr.69008 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3527852A1 (de) * 1984-08-03 1986-02-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Pharmazeutische zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
DE3642668A1 (de) * 1986-12-13 1988-06-23 Kamprad Joachim Schmerzmittel fuer menschen
DE4101873A1 (de) * 1991-01-23 1992-07-30 Isis Chemie Gmbh Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustaende
WO1994012153A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-09 Nystroem Christer A pharmaceutical formulation
US8642639B2 (en) 2004-08-12 2014-02-04 Kamprad KG Formulation for L-tryptophane comprising carbidopa/benserazide
DE102010023828A1 (de) * 2010-06-15 2011-12-15 IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält
DE102022103658A1 (de) 2022-02-16 2023-08-17 Joachim Kamprad Arzneimittelzusammensetzung enthaltend L-Tryptophan (L-Try) und L-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) sowie einen peripheren Abbauhemmer
WO2023156275A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Joachim Kamprad Pharmaceutical composition and medicament comprising l-tryptophan, l-5-hydroxytryptophan and a peripheral degradation inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
GB2105590A (en) 1983-03-30
NL8203343A (nl) 1983-04-05
MX9203173A (es) 1992-07-01
JPS5857315A (ja) 1983-04-05
BG60526B2 (bg) 1995-07-28
IT1158048B (it) 1987-02-18
ATA341582A (de) 1987-08-15
CH652025A5 (de) 1985-10-31
JPH0341447B2 (de) 1991-06-24
FR2512676B1 (fr) 1987-01-23
FR2512676A1 (fr) 1983-03-18
AT385199B (de) 1988-02-25
GB2105590B (en) 1985-05-30
NL190746C (nl) 1994-08-01
IT8223147A0 (it) 1982-09-07
NL190746B (nl) 1994-03-01
BE894376A (fr) 1983-03-14

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