DE3228007C2

DE3228007C2 -

Info

Publication number: DE3228007C2
Application number: DE3228007A
Authority: DE
Inventors: Tetsuzo Urawa Saitama Jp Sugisaki; Shinichi Tokio/Tokyo Jp Morisue
Original assignee: DAINIPPON PHARMACEUTICAL Co Ltd OSAKA JP
Current assignee: DAINIPPON PHARMACEUTICAL Co Ltd OSAKA JP
Priority date: 1981-07-28
Filing date: 1982-07-27
Publication date: 1992-01-30
Also published as: IT1156482B; JPS5821623A; IT8267956A0; DE3228007A1; JPH0250884B2; DE3250068C2

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment zur Behandlung von primärer Glomerulonephritis. Es wird im allgemeinen auf parenteralem Weg, insbesondere intravenös verabreicht.

γ-Globulin-Präparate werden zur unterstützenden Therapie von primären Immunstörungen, zur passiven Immunotherapie zur Verhinderung von Virusinfektionen und zusammen mit Antibiotika zur Behandlung von schweren Infektionskrankheiten verwendet. Solche Zubereitungen sind bereits im Handel.

Erkrankungen, wie primäre Glomerulonephritis, werden üblicherweise mit Corticosteroiden oder cytotoxischen Mitteln behandelt. Diese Arzneistoffe sind aber für eine fundamentale Therapie einer solchen Erkrankung nicht wirksam und ergeben außerdem gelegentlich ernste Nebenwirkungen bei kontinuierlicher Anwendung über längere Zeit. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach derSchaffung eines fundamental wirkenden therapeutischen Mittels zur Behandlung dieser Erkrankung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur fundamentalen Behandlung von primärer Glomerulonephritis bereitzustellen, das keine wesentlichen Nebenwirkungen zeigt. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß γ-Globulin mit Fc-Fragment sich als besonders wertvoll für die Behandlung der genannten Erkrankung erweist.

Gegenstand der Erfindung ist demnach die Verwendung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment zur Behandlung von primärer Glomerulonephritis, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einem γ-Globulin mit Fc-Fragment im Gemisch mit üblichen Träger-, Hilfs-, Verdünnungs- oder Zusatzstoffen.

Primäre Glomerulonephritis wird durch die Ablagerung von Immunkomplexen verursacht, d. h., von bestimmten Antigen-Antikörper-Komplexen, wie DNS-Anti-DNS-Antikörper IgG. Diese Ablagerungen von Antigen-Antikörper-Komplexen können durch Verabreichung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment auf parenteralem, insbesondere intravenösem Weg aufgelöst werden und verschwinden auf diese Weise. γ-Globulin mit Fc-Fragment ist somit ein wertvoller Wirkstoff zur fundamentalen Therapie dieser Erkrankung.

Im Fall der Glomerulonephritis lagern sich Antigen-Antikörper- Komplexe vermutlich an verschiedenen Stellen in Blutgefäßen, insbesondere an den Wänden der glomerulären Kapillaren der Nieren ab. Dabei wrid das Komplementsystem aktiviert, was zu einer Freisetzung von Aminen führt, die die Permeabilität der Blutgefäße aktivieren. Es wurde nun ferner festgestellt, daß die Antigen-Antikörper-Komplexe selbst wieder zu einem Antigen werden und mit ihrem Antikörper (Rheumafaktor) reagieren und sich in großem Umfang durch Kettenreaktion ablagern, was zur Glomerulonephritis führt.

Bei der Verabreichung von γ-Globulin mit Fc-Fragment findet an den erkrankten Stellen, an denen sich die Komplexe abgelagert haben, im großen Umfang eine Bindung des Fc- Fragments des γ-Globulins an diese statt. Dabei werden die Antigen-Antikörper-Komplexe in den Ablagerungen gespalten und abgebaut. Dies führt zur Auflösung der Ablagerungen.

Mit dem Arzneimittel der Erfindung können Erkrankungen wie primäre Glomerulonephritis einschließlich Membran-Nephropathy und Membranproliferative Glomerulonephritis fundamental durch parenterale, beispielsweise intravenöse Verabreichung eines γ-Globulins als Wirkstoff, das das Fc-Fragment aufweist, geheilt werden.

Als γ-Globulin mit dem Fc-Fragment eignen sich alle γ-Globuline mit Fc-Fragment, die dadurch erhalten werden können, daß man natives menschliches γ-Globulin einer chemischen oder enzymatischen Behandlung unterzieht und die auf intravenösem Weg verabreicht werden können. Beispiele für solche γ-Globulin-Präparate sind ein mit Plasmin behandeltes menschliches γ-Globulin (Int. Archs Allergy Appl. Immun; Bd. 57 (1980), S. 375-378, und Vox Sang., Bd. 13 (1967), S. 71-85), ein sulfoniertes menschliches γ-Globulin (US-PS 40 57 571, Vox Sang., Bd. 32 (1977), S. 175-181, und Vox Sang., Bd. 32 (1977), S. 290-295), ein mit Polyäthylenglykol behandeltes menschliches γ-Globulin (US-PS 41 24 576 und 37 63 135 und Vox Sang., Bd. 23 (1972), S. 107-118), ein mit β-Propiolacton behandeltes menschliches γ-Globulin (Z. Klin Chem., Bd. 7 (1969), S. 282, Vox Sang., Bd. 28 (1975), S. 422-437, und Vox Sang., Bd. 20 (1971), S. 442-457), ein alkyliertes (Dithiothreitol/Jodacetamid) menschliches γ-Globulin (Arzneim.-Forsch./Drug Res., Bd. 30 (II), Nr. 9, S. 1484-1486) und ein mit Säure behandeltes (pH- Wert 4) menschliches γ-Globulin (Vox Sang., Bd. 13 (1967), S. 93-103). Unter diesen Zuberreitungen sind das mit Plasmin behandelte menschliche γ-Globulin, das sulfonierte menschliche γ-Globulin und das mit Polyäthylenglykol behandelte menschliche γ-Globulin besonders wertvoll.

Die γ-Globuline mit Fc-Fragment werden gewöhnlich in Form einer zur Injektion, insbesondere intravenösen Injektion geeigneten Zubereitung verwendet. Solche Zubereitungen können durch Auflösen eines γ-Globulins mit Fc-Fragment in einem üblichen, vorzugsweise flüssigen, zur Injektion geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel, wie reines Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, hergestellt werden. Die Zubereitung kann gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe, wie isotonische Mittel, beispielsweise Glukose oder Kochsalzlösung, Stabilisatoren, wie Glycin oder Thimerosal, Konservierungsmittel oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes enthalten. Die Zubereitungen enthalten das aktive γ-Globulin mit Fc-Fragment in einer Menge von 500 bis 10 000 mg/Dosiseinheit. Zu den für die Erfindung geeigneten Zubereitungen gehören auch einige bereits im Handel erhältliche Formulierungen von menschlichem γ-Globulin mit Fc- Fragment.

Das Arzneimittel der Erfindung wird gewöhnlich durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Dosis an aktivem γ-Globulin kann in Abhängigkeit vom Alter der Patienten sowie von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen schwanken. Gewöhnlich liegt sie im Bereich von 10 bis 500 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 20 bis 100 mg/kg/Tag, berechnet als γ-Globulin. Beim Erwachsenen beträgt die Dosierung somit gewöhnlich von 500 bis 25 000, vorzugsweise 1000 bis 5000 mg/Tag als γ-Globulin. Die γ-Globulin mit Fc-Fragment enthaltende Zubereitung wird gewöhnlich auf intravenösem Weg einmal täglich kontinuierlich über einige Wochen verabreicht. Die Dosis kann aber auch geteilt und 2- bis 4mal täglich verabreicht werden. Auch kann die Dauer der Verabreichung in Abstimmung mit dem Grad der Erkrankung verlängert oder verkürzt werden. Außerdem können gegebenenfalls andere Azneimittel, wie cytotoxische Mittel, beispielsweise Cyclophosphamid oder 6-Mercaptopurin, oder Steroidzubereitungen, wie Predonisolon oder Betamethason, zusammen mit der γ-Globulin- Formulierung der Erfindung verwendet werden.

Die Wirksamkeit der Zubereitungen der Erfindung bei der genannten Erkrankung erweist sich aufgrund der immunologischen Theorie, die auf der Analyse der Ursache der Erkrankung beruht. Sie wurde auch durch klinische Prüfungen bestätigt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Im folgenden Beispiel wird eine Formulierung der Erfindung auf ihre Wirksamkeit zur Auflösung von Ablagerungen von Antigen-Antikörper-Komplexen geprüft.

Beispiel

Durch Gewebeentnahme aus der Niere werden Nierengewebsstücke von drei Patienten mit membranöser Nephrophathy und zwei Patienten mit membranproliferativer Glomerulonephritis erhalten. Die Gewebeteile werden zu gefrorenen Schnitten mit einer Dicke von 4 µm hergerichtet. Sodann werden die Proben der 5 Patienten der folgenden Prüfung unterzogen.

Die in der Prüfung verwendeten γ-Globulin-Formulierungen sind eine mit Plasmin behandelte menschliche γ-Globulin-Formulierung zur Injektion, eine sulfonierte menschliche γ-Globulin- Formulierung zur Injektion, eine mit Polyäthylenglykol behandelte menschliche γ-Globulin-Formulierung zur Injektion und ein mit Pepsin behandeltes menschliches γ-Globulin zur Injektion (Dtsch. med. Wschr., Bd. 87 (1962), S. 1662-1650).

Die γ-Globulin-Formulierungen werden zur Herstellung der Testlösungen mit einer γ-Globulin-Konzentration von 5%, 1% und 0,1% in destilliertem Wasser gelöst. Die Testlösungen werden dann jeweils zu den Proben gegeben. Nach einer Umsetzungsdauer von 1 Stunde werden die derart behandelten Proben mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH-Wert 7,2, 0,15 M) 30 Minuten gewaschen. Dieses Verfahren wird viermal wiederholt. Zum Vergleich wird das gleiche Verfahren mit der Änderung durchgeführt, daß die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung anstelle der Testlösungen verwendet wird.

Die derart behandelten Proben werden dann durch Immunofluoreszenzanalyse geprüft. Dabei werden in den Vergleichsproben in weitem Bereich verstreute Ablagerungen von Antigen- Antikörper-(IgG-)Komplexen an den Wandungen der glomerulären Kapillaren der Nieren beobachtet. Andererseits wird im Fall der mit γ-Globulin-Zubereitungen mit Fc-Fragment behandelten Proben, d. h., der mit Plasmin behandelten γ-Globulin-Zubereitung, der sulfonierten γ-Globulin- Zubereitung und der mit Polyäthylenglykol behandelten γ-Globulin-Zubereitung, keine oder nur wenig Ablagerung von Antigen-Antikörper-(IgG-)Komplexen bei 5prozentiger bis 0,1prozentiger Konzentration beobachtet.

In den Proben, die mit der mit Pepsin behandelten γ-Globulin- Formulierung behandelt wurden, in der das Fc-Fragment nicht enthalten ist, finden sich dagegen sogar bei einer Konzentration von 5% starke Ablagerungen von Antigen-Antikörper-(IgG-)Komplexen, ebenso wie in den Vergleichsproben.

Nachstehend werden einige Ergebnisse klinischer Prüfungen erläutert.

Klinische Prüfung 1

Der Patient ist ein 45 Jahre alter Mann mit Proteinurie und Ödemen als hauptsächlichen Beschwerden. Die Diagnose nach Nierengewebeuntersuchung lautet auf membranöse Nephropathie. An den Wandungen der glomerulären Kapillaren der Nieren werden deutlich grobkörnige Abscheidungen von menschlichen Antikörper-Komplexen (IgG) und Komplement C₃ festgestellt.

Der Patient erhält einmal am Tag 3 Wochen lang eine mit Plasmit behandelte γ-Globulin-Formulierung zur intravenösen Verabreichung in einer Dosis von 2500 mg als γ-Globulin. Bereits 1 Woche nach Beginn der Behandlung haben sich Proteinurie und Ödem merklich gebessert. Nach 3 Wochen wird das Nierengewebe des Patienten erneut untersucht. Es wurde festgestellt, daß die Ablagerungen von menschlichen Antikörper- Komplexen (IgG) und Komplement C₃ deutlich abgenommen haben, was die Wirksamkeit der Formulierung der Erfindung beweist.

Klinische Prüfung 2

Der Patient ist eine 38 Jahre alte Frau mit Proteinurie und Ödem als Hauptbeschwerden. Durch Nierengewebsuntersuchung wird membranöse Nephropathie diagnostiziert.

Dem Patienten wird diskontinuierlich, d. h. dreimal pro Woche 2 Wochen lang, eine mit Plasmin behandelte γ-Globulin- Formulierung zur Injektion intravenös in einer Dosis von 5000 mg als γ-Globulin verabreicht. Als Ergebnis zeigt sich eine merkliche Abnahme der Proteinurie, und das systemische Ödem (mit dem Gefühl einer steifen Hand) ist ebenfalls deutlich gebessert.

Klinische Prüfung 3

Der Patient ist ein 38 Jahre alter Mann mit Proteinurie und Ödem als Hauptbeschwerden. Durch Nierengewebsuntersuchung wird membranproliferative Glomerulonephritis diagnostiziert.

Dem Patienten wird dreimal in einer Woche (insgesamt 8mal) eine mit Plasmin behandelte γ-Globulin-Formulierung zur Injektion intravenös in einer Dosis von 5000 mg als γ-Globulin verabreicht. Danach hat die Proteinurie erheblich abgenommen und das systemische Syndrom hat sich ebenfalls sehr stark gebessert.

Claims

Verwendung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment zur Behandlung von primärer Glomerulonephritis.