DE3205388A1

DE3205388A1 - Verfahren zur herstellung von (omega)-indol-3-yl-alkanolen

Info

Publication number: DE3205388A1
Application number: DE19823205388
Authority: DE
Inventors: Masaaki Sayama Saitama Kubo; Hiroshi Kawagoe Saitamaken Takanashi
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1982-02-16
Publication date: 1982-09-23
Also published as: DE3205388C2; JPS57139065A; JPH0148267B2; BE892145A; FR2499987A1; FR2499987B1; HU186036B; CH648018A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oi -Indol-3-yl-alkanolen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4)-Indol-3-yl-alkanolen in einer einzigen Reaktionsstufe.

Verschiedene iü-Indol-3-yl-alkanole kommen in natürlichen Substanzen vor und eignen sich als Ausgangsraat.erial zur Herstellung von verschiedenen Indolderivaten, Indolalkaloiden und Arzneistoffen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von 4J-Indol-3-yl-alkanolen bekannt. Verschiedene bekannte Verfahren, bei denen die Indolsynthese nach Fischer zur Anwendung kommt, sind nachstehend aufgeführt.

1. Ein Gemisch eines Salzes eines substituierten Phenylhydrazins mit Salzsäure und Dihydrofuran wird über einen langen Zeitraum hinweg in Wasser, das Dioxan enthält, erwärmt; vgl. Khim, Geterotsikl. Soedin., 1972, Nr. 2, 1366-1367.

2. Ein Gemisch aus einem substituierten Phenylhydrazin und 2-Hydroxytetrahydrofuran wird unter Rückfluss in Benzol erwärmt, wobei das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Gemisch entfernt wird. Das

erhaltene Kondensationsprodukt wird einer Hitzezersetzung unter vermindertem Druck bei erhöhter Temperatur unterzogen; vgl. Khim, Geterotsikl., Soedin., 1972, Nr. 8, 1083-1084.

3. Ein Gemisch aus einem substituierten Phenylhydrazin

und oC-Forrnyl-z'-butyrolacton wird in einem wässrigen Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff über einen langen

Zeitraum hinweg, erhitzt; vgl. Khim, Geterotsikl. Soedin., 197M , Nr. 1, 90-91.

Die vorerwähnten Verfahren haben den.Nachteil, dass lange Reaktionszeiten erforderlich sind, die Reaktionsabläufe kompliziert sind oder einige der Ausgangsmaterialien nicht leicht zugänglich sind. Aus diesem Grunde eignen sich die bekannten Verfahren nicht in zufriedenstellender Weise für eine grosstechnische Durchführung.

-

Aufgabe der Erfindung ist es, ein rasch in einer einzigen Reaktionsstufe ablaufendes. Verfahren zur Herstellung von ^-Indol-3-yl-alkanolen zur Verfügung zu stellen. Dabei sollen als Ausgangsprodukte leicht zugängliche Materialien eingesetzt werden und zufriedenstellende Ausbeuten des Endprodukts erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von OJ-Indol-3-yl-alkanolen der allgemeinen Formel I 20

VCH/— CH CH OH (I)

Γι TTtn ->

IJ ⁿ

in der

R, ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet,

R„ ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Aryl-i Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

R^, ein Wasser stoff atom oder einen nieder-Alkylrest bedeutet und

η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder T ist,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II

^Λ "^VNNH,

^Ri

in der R, und R„ die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens einem Oxacycloalkan-2-ol der allgemeinen Formeln Ilia, IHb oder IHc

^R3

^R4° "

)
20 >CIi^/n ' (HIb)

²⁵ >CH<n R, >CH^n (HIc)

ι ο

LJ-HO

· A

in denen

R, und η die vorstehende Bedeutung haben, R^ einen nieder-Alkyl- oder Acylrest bedeutet,

R₅ einen nieder-Alkylrest bedeutet,

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

k eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 2 ist,·

1 eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist und

m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist,

in einem Lösungsmittel, das mindestens eine alkoholische Verbindung umfasst, ία Gegenwart einer starken Säure umsetzt, wobei die starke Säure in einer solchen Menge vorliegt, die erforderlich ist,^: um mindestens 1 Mol des Phenylhydrazins pro 1 Mol desOxacycloalkan-2-ols im Reaktionsgemisch in ein Salz mit der starken Säure überzuführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht somit in der Herstellung von U-Indol-S-yl-alkanolen der. allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Phenylhydrazins der allgemeinen Formel--II mit mindestens einem Oxacycloalkan-2-ol der allgemeinen Formeln IHa₁IIIb und IHc in einem alkoholischen Lösungsmittel.

1'5 -. . ■ " " ^: ■'■."■■--

In den Formeln I, II, IHa, IHb und IHc haben die einzelnen Reste, wie bereits erwähnt, folgende Bedeutungen : -.."■".-R₁ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-,

Aryl- oder Aralkylrest, .

Rp bedeutet ein. Wasserstoffatom, einen nieder-Älkyl-, Aryl-, Aralkyl-, nieder-Älkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxyrest : •oder ein Halogenatom. .: . .

R^ bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen nieder-Alkyl-

25 rest.

Rju bedeutet einen nieder-Alkyl- oder Acylrest.

R₁- bedeutet einen nieder-Alkylrest.

Rc- bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

k ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2.

1 ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2. m ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4. η ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 oder 1.

Der nieder-Alkylrest im Rahmen von R₁ weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Ä'thyl-, Propyl- und Butylgruppe.

- ιοί Als Arylrest im Rahmen von R- liegt vorzugsweise eine Phenyl- oder Tolylgruppe und als Aralkylrest im Rahmen von R₁ vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe vor.

Der nieder-Alkylrest im Rahmen von R_ weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Als Aralkylrest im Rahmen von Rp liegt vorzugsweise die Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, als Arylrest im Rahmen von Rp vorzugsweise die Phenyl- oder Tolylgruppe, als Alkoxyrest im Rahmen von R„ vorzugsweise die Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe, als Aryloxyrest im Rahmen von R_? vorzugsweise die Phenoxy- und Tolyloxygruppe und als Aralkoxyrest im Rahmen von Rp vorzugsweise die Benzyloxy- oder Phenyläthyloxygruppe vor.

Der nieder-Alkylrest im Rahmen von R^ weist vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.

Der nieder-Alkylrest im Rahmen von Ru weist vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe. Als Acylrest im Rahmen .von R₁, liegt vorzugsweise der Acetyl- oder Propionylrest vor.

Der nieder-Alkylrest im Rahmen von R₁- weist vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.

Spezielle Beispiele für Phenylhydrazine der allgemeinen Formel II, die sich für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, sind somit Phenylhydrazin, Tolylhydrazin, p-Benzylphenylhydrazin, Methoxyphenylhydrazin, Benzyloxyphenylhydrazin, Chlorphenylhydrazin, 1,1-Diphenyl-

hydrazin, 1-Benzyl-1-phenylhydrazin und 1-Methyl-i-phenylhydrazin.

Beispiele für Oxacycloalkan-2-ole der allgemeinen Formel 5" IHa, die sich für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, sind 2-Alkoxy- oder -Acyloxy-tetrahydrofuran, -tetra hydropyran und -4-methyltetrahydropyran.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel IHb sind 2-(Alkoxyalkylenoxy)-tetrahydrofuran, 2-(Alkoxyalkylenoxy)-tetrahydropyran und 2-(Alkoxyalkylenoxy)-4-methyltetrahydropyran.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel IIIc sind 2,2'-(Alkylendioxy)—-ditetrahydrofuran, 2,2'-(Alkylendioxy)-ditetrahydropyran und 2,2'-(Alkylendioxy)-di-(4-methyltetrahydropyran).

Somit besteht der Oxacycloalkanring des Oxacycloalkan-2-ols aus dem Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring. Beispiele für den durch RnO- wiedergegebenen Alkoxyrest sind die Methoxy-, fithoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy- und Hexoxygruppe. Beispiele für den entsprechenden Acyloxyrest sind die Acetoxy- und Propioxygruppe. Beispiele für den Alkoxyalkylenoxyrest der Formel R^O^CHp^— 0-sind die Methoxyäthylenoxy-, Äthoxyäthylenoxy-, Propoxy äthylenoxy-, Methoxypropylenoxy-, Äthoxypropylenoxy-, Propoxypropylenoxy-, Methoxybutylenoxy-, Ä'thoxybutylenoxy- und Propoxybutylenoxygruppe.

Beispiele für den Alkylendioxyrest der Formel (-O-CH»- -CH(Rg) 40Η₂),4γ-0, in der 1 den Wert 1 hat, sind die Äthylendioxy-, Propylendioxy- und Butylendioxygruppe.

^^ Beispiele für Oxydialkylendioxyreste der Formel

)_k4-jO-, in der 1 den Wert 2 hat, sind

- 12 die Oxydiäthylendioxy- und Oxydipropylendioxygruppe.

Die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das mindestens eine alkoholische Verbindung enthält. Bei der alkoholischen Verbindung kann es sich um einwertige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanole und Butanole, zweiwertige aliphatische Alkohole, wie Ä'thylenglykol und Propylenglykol, aliphatische Ätheralkohole, wie Äthylenglykolmethyläther und Äthylenglykolmonoäthyläther, sowie um Gemische von mindestens einer der vorerwähnten Verbindungen mit Wasser handeln. Das Lösungsmittel kann unter Berücksichtigung der Eigenschaften des herzustellenden 'i)-Indol-3-yl-alkanols ausgewähit werden. Bei dem Lösungsmittel kann es sich um eine einzelne alkoholische Verbindung, um ein Gemisch aus 2 oder mehr alkoholischen Verbindungen oder um ein Gemisch aus mindestens einer alkoholischen Verbindung und Wasser handeln. Das Gewichtsverhältnis der alkoholischen Verbindung zu Wasser beträgt vorzugsweise 1:10 oder mehr.

Im erfindungsgemässen Verfahren wird das Phenylhydrazin vorzugsweise in einer Menge von 1 Mol oder mehr, vorzugsweise von 1,1 bis 3,0 Mol, pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols verwendet. Es ist wichtig, dass die Umsetzung des Phenylhydrazins mit dem Oxacycloalkan-2-ol in Gegenwart einer solchen Menge einer starken Säure durchgeführt wird, die zur Umwandlung von zumindest einem Teil

³^ des Phenylhydrazins in ein Salz mit dieser starken Säure ausreicht, wobei der umzuwandelnde Anteil des Phenylhydrazins mindestens 1 Mol pro 1 Mol des eingesetzten Oxacycloalkan-2-ols beträgt.

Als starke Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und/oder Toluolsäure in Frage, die zur Bildung

von Salzen mit den Phenylhydrazinen der allgemeinen Formel II in der Lage sind.

Wird d.as Phenylhydrazin in einer Menge von mehr als 1 Mol pro 1 Mol des Oxacyeloalkan-2-ols verwendet, beträgt das Molverhältnis von Phenylhydrazin in Form des Salzes mit der starken Säure zum Rest des Phenylhydrazins, das nicht in der Salzform vorliegt, 2 oder mehr. Das nicht in Form des Salzes mit der starken Säure vorliegende Phenylhydrazin kann in Form der freien Base oder in Form eines Salzes mit einer schwachen Säure, beispielsweise Essigsäure, vorliegen.

Durch die Anwesenheit der starken Säure werden im Reaktionsgemisch saure Bedingungen aufrecht erhalten, die zur Umsetzung des Phenylhydrazins mit dem Oxacycloalkan-2-ol wesentlich sind.

Vorzugsweise liegt die Menge der dem Reaktionsgemisch zuzusetzenden starken Säure nicht über der Menge, die erforderlich ist, das gesamte Phenylhydrazin im Reaktionsgemisch in das Salz mit dieser starken Säure überzuführen .

Der Grund, warum die Reaktion zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol in Gegenwart der speziellen Menge der starken Säure gefördert wird, ist bis jetzt noch nicht vollständig klar. Es wurde jedoch festgestellt, dass bei Vorliegen der starken Säure im Re-

aktionsgemisch in einer Menge, die über die zur Umwandlung des gesamten Phenylhydrazins im Reaktionsgemisch in das Salz mit der starken Säure erforderliche Menge hinausgeht, das Oxacycloalkan-2-ol, bei dem es sich um eine Art von intramolekularem Acetal handelt, zersetzt wird und das Zersetzungsprodukt einer Polymerisation oder Kondensationspolymerisation unterliegt,

so dass die Ausbeute an gewünschtem Produkt, nämlich ''J-Indol-3-yl-alkanol (Tryptophol), abnimmt. Liegen im Reaktionsgemisch basische Bedingungen vor, so erfolgt keine Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol. Nur wenn die starke Säure in der speziellen Menge, die zur Umwandlung von mindestens 1 Mol des Phenylhydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols zum entsprechenden Salz im Reaktionsgemisch erforderlich ist, verwendet wird, wobei die Menge, die zum vollständigen Ablauf der Umwandlung des gesamten Phenylhydrazins erforderlich ist, nicht überschritten wird, kann das Phenylhydrazin direkt mit dem Oxacycloalkan-2-ol unter Bildung eines Indolrings und unter Verhinderung von unerwünschten Nebenreaktionen kondensiert werden.

. Die Umsetzung zwischen dem Phenylhydrazin und dem Oxacycloalkan-2-ol wird vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 170⁰C so lange durchgeführt, wie es zur Beendi-²^ gung der Umsetzung erforderlich ist. Im allgemeinen betragen die Reaktionszeiten 30 Minuten oder mehr, beispielsweise 30 Minuten bis mehrere Stunden. Wird die Umsetzung bei Temperaturen unter 70⁰C durchgeführt, so ergibt sich eine unzufriedenstellend niedrige Reaktionsgeschwindigkeit. Die Reaktionsgeschwindigkeit erreicht bei Temperaturen von etwa 170⁰C ihr Maximum. Deshalb bewirken Reaktionstemperaturen von mehr als 170⁰C keine Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit.

30

Bei Verwendung eines Phenylhydrazins mit einem am Benzolring gebundenem Substituenten vom Äthertyp, wie einer Methoxy- oder Benzyloxygruppe, das eine erhöhte Reaktivität aufweist, liegt die Reaktionstemperatur vorzugs-

35

weise unter der bei anderen Phenylhydrazinen angewandten

o.

Temperatur, beispielsweise im Bereich von 70 bis 90 C.

'"■-'■■ - 15 - . -■

Im erfindungsgemässen Verfahren kann die Umsetzung so durchgeführt werden, dass das Phenylhydrazin und das Oxacycloalkan-2-ol getrennt in bestimmten Mengen eines alkoholischen Lösungsmittels gelöst werden, worauf eine dieser Lösungen der anderen Lösung zugetropft wird, wobei die Temperatur des Gemisches auf der gewünschten Höhe gehalten wird.

Gernäss einer anderen Ausführungsform werden das Phenylhydrazin und das Oxaeycloalkan-2-ol zusammen, im Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf die gewünschte Temperatur erwärmt.

Das erhaltene Produkt, -nämlich das Ld-Indol-3-yl-alkanol kann nach üblichen Isolationsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und sodann mit einem wasserunlöslichen organischen" Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, vermischt, um das Reaktionsprodukt mit dem

organischen Lösungsmittel zu extrahieren. Der erhaltene Extrakt wird zur Entfernung des organischen Lösungsmittels destilliert. Der Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert oder einer Umkristalllsation unterzogen, wodurch man ein gereinigtes Reaktionsprodukt erhält. .

Die Art des üi-Indol-3-yl-alkanols hängt von den zur Umsetzung gebrachten- Phenylhydrazinen und den Oxacycloälkan-2-olen ab. Beispiele für erfindungsgemäss erhält-

liehe oJ-Indol-3-yl-alkanole sind 2-(Indol-3-yl)-äthanol, das üblicherweise als Tryptophol bezeichnet wird, 4-Methyltryptophol, 5-Methyltryptophol, 6-Methyltryptophol, 7-Methyltryptophol, 5-Chlortryptophol, 7-Chlortrypto-

phol, 5-Bromtryptpphol, N-MethyltryptopholV N-Phehyl-35

tryptophol, M-Benzyltryptophol, 5-Methoxytryptophol, 5-Benzyloxyferyptophol, 3-(Indol-3-yl)-propanol und 3-(Indol-3-yl)-butanol.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den in den Beispielen angegebenen prozentualen Ausbeuten an erhaltenem Produkt handelt es sich um das prozentuale Verhältnis von tatsächlich erhaltenem Produkt zur theoretischen Ausbeute, berechnet aufgrund der Menge an eingesetztem Oxacycloalkan-2-ol.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,17 g (15 mMol) Chlorwasserstoffsäuresalz von Phenylhydrazin in 50 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123 C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1,02 g (10 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthylen-

glykolmonomethyläther zugetropft. Das .Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur im Bereich von 122 bis 124⁰C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser 20

vermischt und sodann 2 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werdenvereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von Chloroform destilliert. Der

erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält Tryptophol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 167 bis 173°C und einem Druck von 2 Torr. Die Ausbeute

_o_ beträgt 1,32 g, entsprechend 82 Prozent d.Th. Das erhaltene Tryptophol weist einen F. von 56 C auf.

Beispiele 2 bis 8

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber die in Tabelle I angegebenen starken Säuren, Oxacycloalkan-2-ole und Lösungsmittel. Die prozentualen Ausbeuten an gebildetem Tryptophol sind ebenfalls in Tabelle I angegeben.

co σι	co O	to to σι ο	cn	O cn	I	32C
		Tabelle 3			-SJ	cn OJ
	starke Säure		alkoholisches Lösungsmittel	prozentuale Ausbeute an Tryptophol		CO ' CX) < .· ϊ ti t ΐ i ι ' Ϊ. » 1 ι J J *i i*
Beispiel Nr.	Salzsäure	Oxacycloalkan- ¹ 2-ol ■■ , ' ■'■ ■■ ■ ■	n-Hexanol	82,
2	Il	2-Methoxytetrahydrofuran	n-Propanol	■ ' , 52 ■' ■
3'	Il		Ä'thylenglykol- monomethylather	'■■■■■ ^; 64 .■■■.;. '■ ' ' ■'
4 .	Schwefelsäure	2-Propoxytetrahydrofuran		50
5	p-Töluol- sulfonsäure	2-Methoxytetrahydrofuran	n-Propanol , , ,	; , , " 39 ■ ' '
6	Salzsäure	2-'Propoxytetrahydrof uran	Athylenglykol- monomethyläther	-■ ■' ■ ■ '■ ,56 . ,■■ ■ .:■■ ' ■■..
7		2-Acetoxytetrahydrofuran	Gemisch aus n-Propanol und Wasser,(7:3)	.'■' ..; .■: ,60' .·■■■.".' ;■, ■■
8		:2-Methoxytetrahydrofuran

1 Beispiel 9

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber eine Lösung von 2,89 g (20 mMol) Phenylhydrazin-hydrochlorid in 50 ml n-Propanol und eine Lösung von 1,02 g(10 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml n-Propanol. Das gebildete Tryptöphol wird als Destillatfraktion bei einer Destillationstemperatur von 160 bis 165°C und einem ' Druck von 0,5 Torr erhalten. Die Produktausbeut.e beträgt 0,84 g, entsprechend einer prozentualen Ausbeute von 52 Prozent d. Th. Der F. beträgt 57°C.

Beispiel 10

Man verfährt wie in Beispiel 9> verwendet aber 12,5 mMol Phenylhydrazin-hydrochlorid. Die prozentuale Ausbeute an gebildetem Tryptöphol beträgt 40 Prozent.

Beispiel 11

Eine Lösung von 8,50 g (58,8 mMol) Phenylhydrazin-hydrochlorid in 175 ml Äthylenglykol-monomethyläth'er wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 12O⁰C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5,02 g (39,2 mMol) 2-Methoxy-4-methyltetrahydropyran in 25 ml Äthylenglykolmonomethyl'ither zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren am Sieden gehalten. Nach beendeter Umsetzung wird die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 ml Wasser vermischt und sodann 2 mal mit je 100 · ml Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral reagiert.

Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Ch.loroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermin-

. dertem Druck destilliert. Man erhält 3-(Indol-3-yl)-butanol als Destillatfraktion bei einer Destillationstemperatur von 182 C bis 185 C und einem Druck von 0,5 Torr. Die Ausbeute beträgt 5,19 g (70 Prozent d.Th.).

5 Die Verbindung ist bei Raumtemperatur flüssig.

Beispiel 12

Man verfährt wie in Beispiel 11, verwendet aber 4,55 g (39,2 mMol) 2-Methoxytetrahydropyran anstelle von 2-Methoxy-4-methyltetrahydrofuran. - ' .

Das gebildete 3-(Indol-3-yl)-propanol wird als Destillatfraktion bei einer Destillationstemperatur von 162 bis 166 C und einem Druck von 0,5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 6,04 g (88 Prozent d.Th.). Die Verbindung ist bei Raumtemperatur flüssig.

Beispiele 13 bis 17

- Man verfährt wie in Beispiel 11, geht aber gemäss den folgenden Angaben vor.

Eine Lösung eines Phenylhydrazin-hydrochlorids, dessen Ringsubstituerit und Menge in Tabelle II angegeben sind, in 300 ml Äthylen-

oc glykolmonomethyläther wird unter" Rühren auf die Siedetemperatur erwärmt. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 5,10 g (50 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthylenglykolmonomethyläther versetzt, wobei das erhaltene Reaktions-

QQ gemisch am Sieden gehalten wird. Die Umsetzung wird 1 Stunde unter fortgesetztem Sieden durchgeführt. Das in Tabelle II angegebene Produkt erhält man als Destillatfraktion bei der ebenfalls in Tabelle II angegebenen Destillationstemperatur, und einem Druck von 0,5 Torr.

Die prozentuale Ausbeute und der Schmelzpunkt sind ebenfalls in Tabelle II aufgeführt.

Cu Ol	ω ο	bo cn	to O	Menge g mMol	75	Bezeichnung	I—· 1—· σι ο	σι	ι—·	ι	CO ro
			Tabelle II	11,9	75	5-Methyl- tryptophol				ro σ	CZj cn co
	HCl-SaIz		11,9	75	7-Methyl- tryptophol	r ο d u k t				OO OO
Beispiel		des substituierten P	13,43	75	5-Chlor- tryptophol	Siedetemperatur (⁰C)(unter 0,5 mmHg)	prozentuale Ausbeute	Schmelz punkt (⁰C)		C * * f « * « « »•it t te t ( *
Nr.		Phenylhydrazins	13,43	75	7-Chlor- tryptophol	154 - 158	84	53
	^R2	13,43		155 - 160	51	82 - 83,5
13	p-Methyl	172 - 180	58	74 - 76
14	o-Methyl	172 - 177	72	34 - 35
15	p-Chlor	Gemisch aus 6-Chlor- 16O - 165 tryptophol und (1 mmHg) 4-Chlortryptophol	85
16	o-Chlor
17	ra-Chlor

320538B JX:--¹.:-..:'..[ -■-■-.

1 Beispiele 18 bis 20 - -. .

Eine Lösung eines N-substituierten 1-Phenylhydrazin-hydrochlorids, dessen Art und Menge in Tabelle III angegeben sind, in '470 ml Kthy.lenglykolmonomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 123°C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 8,16 g (80 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 30 ml fithylenglykolmonomethyläther zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei der Siedetemperatur gerührt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Volumen des Reaktionsgemisches durch-Abdestiliieren, eines Teils des Lösungsmittels auf ein 1/4 des ursprünglichen Volumens eingeengt, Das der Destillation unterzogene Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser vermischt und sodann 2 mal mit je 150 ml.Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter .vermindertem Druck destilliert. Der Destillationsrückstand wird zur Isolation des in Tabelle ■III angegebenen Produkts weiter destilliert. Das Produkt wird als Destillatfraktion bei den in Tabelle III angegebenen Temperaturen und Drücken erhalten. Die prozentuale Ausbeute ist ebenfalls in Tabelle III aufgeführt.

co
ο

to

Tabelle III

Beispiel substituiertes Phenylhydrazin Nr.

Phenyl 26,23

Benzyl 28,17

Methyl 19,04

mMol

119

120

120 Produkt

Bezeichnung	Siedepunkt Temperatur Druck (⁰C) (nrnHg)	195	0,5	prozentuale Ausbeute
N-Phenyltryp- tophol	187 -	196	2	67
N-Benzyltryp- tophol	187 -	150	1	58
N-Methyltryp- tophol	145 -	62

- 23 1 Beispiel 21

Eine Lösung von 2,26 g (9 raMol) p-Benzyloxyphenylhydrazin-hydroehlorid in ^40 ml Äthanol wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 76⁰C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 0,61 g (6 mMol) 2-Methoxytetrahydrofuran in 20 ml Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 76 bis 78 C unter Rühren.erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und sodann 2 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Ex-.trakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillationsrückstand wird der Säulenchromatographie unterzogen. Man erhält 0,71 g (44 Prozent d.Th.) 5-Benzyloxytryptophol vom F. 93 bis 93,5°C.

Beispiel 22

Eine Lösung von 21,6 g (0,15 Mol) Phenylhydrazin-hydrochlorid und 3,24 g (0,03 Mol) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittel aus 90 ml Wasser und 90 ml n-Propanol wird unter Rühren auf 90 C erwärmt. Bei einer Temperatur von 90⁰C wird innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 12,3 g (0,12 Mol) 2-Methoxytetrahydrofuran in einem aus 20 ml Wasser und 20 ml n-Propanol bestehenden Lösungsmittel zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei der Siedetemperatur gerührt.

30 . ·

Nach beendeter Umsetzung wird die Hälfte des Lösungsmittels destillativ aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird 2 mal mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck

destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillationsrückstand wird destilliert. Das gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 175 bis 178⁰C und einem Druck von 2 Torr in einer Menge von 14,5 ί (74 Prozent d.Th.) erhalten. Es weist einen F. von 56⁰C auf.

Beispiel 23

Eine Lösung von 24,5 g (0,17 Mol) Phenylhydrazin-hydrochlorid und 1,09 g (0,01 Mol) Phenylhydrazin in einem Lösungsmittelgemisch aus 40 ml Wasser und 120 ml fithylenglykol wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung 108°C erreicht hat, wird innerhalb von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 2,3 g (0,12 Mol) 2-Methoxytetra-¹^ hydrofuran in 25 ml Kthylenglykol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren auf den Siedepunkt erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 300 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird 3 mal mit je 200 ml

Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und sodann zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene ölige, braune Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das gebildete Tryptophol wird als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 173 bis 178⁰C und einem Druck von 1,5 bis 2,5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 11,2 g (58 Prozent d.Th.).

Vergleichsbeispiel 30

Man verfährt wie in Beispiel 22, verwendet aber Phenylhydrazin-hydrochlorid und Phenylhydrazin in Mengen von 10,1 g (0,07 Mol) bzw. 12,0 g (0,11 Mol). Somit beträgt die Menge an Phenylhydrazin-hydrochlorid weniger als 1 Mol pro 1 Mol 2-Methoxytetrahydrofuran.

Im gebildeten Reaktionsgemisch lässt sich kein Tryptophol feststellen. Dünnschichtchromatographisch lässt sich bestätigen, dass das Reaktionsgemisch eine Verbindung enthält, bei der es sich vermutlich um ein Hydrazon

5 handelt.

Beispiel 24

Eine Lösung von 6,51 g (45 mMol) Phenylhydrazin-hydrochlorid in 150 ml fithylenglykolmonomethyläther wird un-

*0 ter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123 C erreicht hat, wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 3,45 g (15 mMol)-• 2,2'-(Butylendioxy)-ditetrahydrofuran in 30 ml fithylenglykolmonomethyläther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur von 122 bis 124°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt und sodann 2 mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden

Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral reagiert. Der gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält Tryptophol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 168 bis 173°C und einem Druck von 2 Torr. Die Ausbeute beträgt 4,4 g (91 Prozent 'd.Th.). Der F. beträgt 55°C.

30 ■"

Beispiel 25

Eine Lösung von 6,51 g (45 mMol) Phenylhydrazin-hydrochlorid in 150 ml fithylenglykolmonomethyläther wird unter Rühren erwärmt. Sobald die Temperatur der Lösung des Phenylhydrazinsalzes 123°C erreicht hat, wird eine Lösung von 3,45 g (15 mMol) 2,2'-(fithylendioxy)-ditetra-

hydropyran in 30 ml Äthylenglykolmonomethyläther innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird sodann 2 Stunden bei einer Temperatur von 122 bis 124°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Das gekühlte •Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser vermischt und sodann 2 mal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die beiden
Chloroformextrakte werden vereinigt und mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Phase neutral reagiert. Der

gewaschene Extrakt wird zur Entfernung von Chloroform
unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene
braune, ölige Destillationsrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 4,9 g (93 Prozent d.Th.) 3-(Indol-3-yl)-propan-1-ol als Destillatfraktion bei einer Temperatur von 181 bis 185 C und einem Druck von 1 Torr.

Beispiel 26

Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber anstelle

von 2-Methoxytetrahydrofuran 1,46 g (10 mMol) 2-Methoxyäthylenoxytetrahydrofuran. Das gebildete Tryptophol
wird als Dostillatfraktion bei einer Temperatur von 192 bis 197 C und einem Druck von 5 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt 6,04 g (77 Prozent d.Th.) und der F. 56°C. 25

Claims

PATENTANWÄLTE ^J ' "' "

VIERING & JENTSCHURA

zugelassene Vertreter beim Europäischen Palentamt Dipl.-Ing. Hans-Martin Viering · Dipl.-Ing. Rolf Jentschura ■ Steinsdorfstfaße 6 · D-8000 München

Anwaltsakte 4051

KAWAKEN FINE CHEMICALS CO., LTD.

Verfahren zur Herstellung von u)-Indol-3-yl-

alkanolen

Patentansprüche 20

1.J Verfahren zur Herstellung von W-Indol-3-yl-alkanolen der allgemeinen Formel I

jh

(I)

in der

PL ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, nieder-Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

— 2 -

R_ ein Wasserstoffatom oder einen nieder-Alkylrest bedeutet und

η den Wert 0 oder 1 hat,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II

ksJL-NNH ■ (H)

ίο ^Rl

in der R₁ und R_? die vorstehende Bedeutung haben,

mit mindeotens einem Oxacycloalkan-2-ol der allgemeinen Formeln Ilia, IHb oder IHc

CH<n . (lila)

R,O
4 υ

R (HCH ,s, .
5 2 m O

3
I
. CH^n (IHb)

R VcH/n (IIIc)

L L ' Il

^₀XMoCH_{2231 0}

in denen

R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, R₁. einen nieder-Alkyl-, oder Acylrest bedeutet,

R₅ einen nieder-Alkylrest bedeutet, Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

— 3 —

k eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 ist, 1 eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist und m eine ganze Zahl mit einem. Wert von 2 bis 4 ist,

in einem Lösungsmittel., das mindestens eine alkoholische Verbindung enthält, in Gegenwart einer starken Säure umsetzt, wobei die starke Säure in einer solchen Menge vorliegt, die erforderlich ist, um mindestens 1 Mol des Phenylhydrazins pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols im Reaktionsgemisch in ein Salz mit der starken Säure überzuführen.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als nieder-Alkylrest im Rahmen von R. der allgemeinen Formel I ein Rest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen vorliegt.

-3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Arylrest im Rahmen von R₁ der allgemeinen Formel I eine Phenyl- oder Tolylgruppe vorliegt.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aralkylrest im Rahmen von R₁ der allgemeinen Formel I eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe vorliegt.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als niederer Alkylrest im Rahmen von R„ der allgemeinen Formel I ein Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorliegt.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Arylrest im Rahmen von R„ der allgemeinen Formel I eine Phenyl- oder Tolylgruppe vorliegt.

_ 14 _

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aralkylrest im Rahmen von Rp der allgemeinen Formel I eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe vorliegt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkoxyrest im Rahmen von R_? der allgemeinen Formel I eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe vorliegt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aryloxyrest im Rahmen von R_? der allgemeinen Formel I eine Phenoxy- oder Tolyloxygruppe

vorliegt. 15 '

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Aralkoxyrest im Rahmen von R_? der allgemeinen Formel I eine Benzyloxy- oder Phenyläthyl-

oxygruppe vorliegt. 20

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als nieder-Alkylrest im Rahmen von R, der allgemeinen Formel I ein Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen vorliegt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als nieder-Alkylrest im Rahmen von R^ der allgemeinen Formel IHa ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorliegt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylrest im Rahmen von R^ der allgemeinen Formel IHa eine Acetyl- oder Propionylgruppe vorliegt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkylrest im "Rahmen-, von R₁- der allgemeinen Formel UIb ein Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen vorliegt.

15» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass als starke Säure Salzsäure, Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure vorliegt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxacycloalkanring im Oxacyeloalkan-2-ol der allgemeinen. Formeln IHa, HIb oder IHc ein Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring vorliegt. V ; . - ;

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II in einer Menge von 1,1 bis 3,0 Mol pro 1 Mol des Oxacycloalkan-2-ols verwendet wird.

20 ■ _:

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis des Phenylhydrazins in Form des Salzes mit der starken Säure zum Rest des Phenylhydrazins, das- nicht als Salz mit der starken

25 Säure vorliegt, 2 oder mehr beträgt.

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel mindestens einen Bestandteil aus der folgenden Gruppe enthält: einwertige aliphatische Alkohole, zweiwertige aliphatische Alkohole, aliphatische Etheralkohole und Gemische von mindestens einer dieser Verbindungen mit Wasser. :

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 70 bis 17O⁰C durchführt.. .