DE3005562C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol

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Description

JO
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Propranolol-Base) durch Reaktion zwischen Λ-Natriumnaphtholat und Λ-Epichlorhydrin in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur und anschließende Kondensierung des erhaltenen Glycidethers mit Isopropylamin in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur, wobei die Abtrennung des überschüssigen Epichlorhydrins unter azeotroper Destillation erfolgt und die Propranolol-Base durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gereinigt wird.
Es ist bereits bekannt, 1-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol durch Reaktion zwischen Λ-Naphthol und Λ-Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natriumhydroxid herzustellen, wobei das mit Isopropylamin hergestellte Produkt bei Siedetemperatur der Reaktionsmasse kondensiert wird.
Es ist weiterhin bekannt, Propranolol-Base herzustel- w len durch Reaktion zwischen Λ-Naphthol. «-Epichlorhydrin und Natriumhydroxid im Molverhältnis von 1:1 bis 2:1 bei Temperaturen unter 35°C, Extraktion des Produktes mit Diethylether und, Beseitigung des Ethers durch Destillation und Kondensierung des Zwischen-Produkts mit Isopropylamin in alkoholischer Lösung.
Eine weitere bekannte Möglichkeit zur Herstellung von Propranolol ist die Reaktion zwischen Λ-Naphthol und Λ-Epichlorhydrin in Anwesenheit von Natriumhydroxid bei 100—1200C. Der Überschuß von Λ-Epichlor- wi hydrin wird durch azeotrope Destillation mit Wasser beseitigt. Das Zwischenprodukt wird mit Isopropylamin in wäßriger Lösung kondensiert und das Produkt direkt aus der Reaktionsmasse durch Verdünnung mit Wasser isoliert.
Die bekannten Verfahren verwenden einen sehr großen Λ-Epichlorhydrinüberschuß. Weiterhin verwenden sie bei den verschiedenen Verfahrensstufen sehr flüchtige Lösungsmittel, die eine besondere Arbeitstechnik verlangen. AU das führt schließlich zu einem unreinen 1 -(1 -Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Fp 90-930C gegenüber 95-96° C für das reine Produkt).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, diese Nachteile zu vermeiden und insbesondere ein Verfahren zu schaffen, das ein qualitativ besseres Produkt in höherer Ausbeute ergibt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Veretherungsreaktion durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Ä-Natriumnaphtholat zu a-Epichlorhydrin im Molverhältnis 1 :2 bei 85—90°C erfolgt, das nicht umgesetzte Λ-Epichlorhydrin durch azeotrope Destillation kontinuierlich beseitigt wird, das erhaltene Zwischenprodukt mit Isopropylamin in 7O°/oiger wäßriger Lösung unter Rückfluß kondensiert wird, wonach das überschüssige Isopropylamin durch Destillation bei atmosphärischem Druck beseitigt wird und die erhaltene 1 -(I -NaphthoxyJ-S-isopropyl-amino^-propanol-Base mit Toluol bei 40—6O0C extrahiert und nach Trocknung, heißer Filtration und Kühlung auf — 100C aus der Toluollösung durch Filtration abgetrennt wird.
Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert:
Beispiel
Man bereitet eine Lösung von «-Natriumnaphtholat aus 144 g (IMoI) Λ-Naphthol und 40 g (1 Mol) Natriumhydroxid in 140 ml Wasser, die stufenweise unter Rühren zu 185 g (2MoI) Λ-Epichlorhydrin bei 85—900C gegeben werden; zwecks vollständiger Durchführung der Reaktion wird das Gemisch eine Stunde bei 85—900C gehalten. Der bei der Reaktion unbeteiligte Teil von Λ-Epichlorhydrin wird durch azeotrope Destillation mit Wasser in kontinuierlichem System beseitigt, wobei Λ-Epichlorhydrin aus dem System eliminiert und das Wasser rückgeführt wird. Das Gemisch wird auf 25—300C gekühlt und es werden 337 g Isopropylamin (4 Mol) als 70%ige wäßrige Lösung eingesetzt. Daraufhin wird unter Rühren erwärmt, zwei Stunden unter Rückfluß gehalten, wonach der Isopropylaminüberschuß destilliert und wiederverwendet wird. Zu dem auf 40—5O0C gekühlten Reaktionsgemisch werden 600 ml Toluol hinzugefügt, weitere 15 Minuten gerührt und absitzen gelassen. Die untere wäßrige Schicht wird beseitigt und die obere Schicht, die aus einer Toluollösung der Propranolol-Base besteht, wird zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird durch azeotrope Destillation getrocknet, entfärbt und mit 5 g Kohle in der Wärme filtriert.
Nach Kühlung unter Rühren auf — 100C wird die Propranolol-Base filtriert und auf dem Filter mit kaltem Toluol gewaschen. Nach der Trocknung erhält man 182 g l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 95—960C.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Propranolol-Base weist die folgenden Vorteile auf:
— man erhält ein qualitativ besseres Produkt im Vergleich zu Produkten, die nach den bekannten Verfahren erhalten werden;
— es verwendet eine leicht industrialisicrbiire Technologie und
— schafft höhere Ausbeuten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol (Propranolol-Base) durch Reaktion zwischen Λ-Natriumnaphtholat und Λ-Epichlorhydrin in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur und anschließende Kondensierung des erhaltenen Glycidethers mit Isopropylamin in wäßriger Phase bei erhöhter Temperatur, wobei die Abtrennung des überschüssigen Epichlorhydrins unter azeotroper Destillation erfolgt und die Propranolol-Base durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel gereinigt wird, d a durch gekennzeichnet, daß die Veretherungsreaktion durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von a-Natriumnaphthoiat zu Λ-Epichlorhydrin im Molverhältnis 1 :2 bei 85—900C erfolgt, das nicht umgesetzte Λ-Epichlorhydrin durch azeotrope Destillation kontinuierlich beseitigt wird, das erhaltene Zwischenprodukt mit Isopropylamin in 70°/oiger wäßriger Lösung unter Rückfluß kondensiert wird, wonach das überschüssige Isopropylamin durch Destillation bei atmosphärischem Druck beseitigt wird und die erhaltene l-(l-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-Base mit Toluol bei 40—60°C extrahiert und nach Trocknung, heißer Filtration und Kühlung auf — 100C aus der Toluollösung durch Filtration abgetrennt wird.
DE3005562A 1979-02-23 1980-02-14 Verfahren zur Herstellung von 1-(1-Naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol Expired DE3005562C2 (de)

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