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"Verwendung von N-Alkyl-N'-polyhydroxyalkylalkylendiami-
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nen als antimikrobielle Wlrkstoffe" Es wurde festgestellt, daß sich
N-Alkyl-N'-polyhydroxyalkylalkylendiamine der Formel 1, R-NH-(CH2)n-NH-CH2-(CHOH)m-CH2OH
I in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen,
n eine ganze Zahl von 2 bis 6 und m die Zahlen 3 oder 4 bedeuten, sowie Anlagerungsprodukte
des Ethylenoxids, Propylenoxids und/oder Glycids an Verbindungen der Formel 1, mit
Vorteil als antimikrobielle Wirkstoffe verwenden lassen.
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Die Verbindungen der Formel 1 stellen eine bekannte Substanzklasse
dar (siehe DE-OS 2 226 869); sie werden zweckmäßigerweise hergestellt durch Umsetzung
von N-substituierten Alkylendiaminen mit Aldosen der nachstehenden Formeln 1 und
II, in denen R, n und m wieder die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließende
Hydrierung der Reaktionsprodukte nach dem folgenden Reaktionsschema:
Die N-substituierten Alkylendiamine der Formel II stellen Derivate des Ethylendiamins,
Trimethylendiamins, Tetramethylendiamins, Pentamethylendiamins und Hexamethylendiamins
dar. Als Substituenten R kommen Alkylreste mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in Betracht,
wobei geradkettige Reste bevorzugt werden. Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe
einzusetzenden N-substituierten Alkylendiamine sind zu nennen: N-Octylethylendiamin,
N-Octadecylethylendiamin, N-Dodecyltrimethylendiamin, N-Hexadecyltrimethylendiamin,
N-Decyltetramethylendiamin, N-Undecylpentamethylendiamin, N-Tetradecylpentamethylendiamin,
N-Octylhexamethylendiamin und N-Dodecylhexamethylendiamin sowie Gemische von N-Alkylalkylendiaminen,
die in Bezug auf die Kettenlängenverteilung im längerkettigen Alkylrest Fettsäuregemischen
natürlichen Ursprungs entsprechen, beispielsweise N-Kokosalkylethylendiamin und
N-Talgalkyltrimethylendiamin.
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Von den als Ausgangstoff einzusetzenden Aldopentosen und Aldohexosen
der Formel III kommen im wesentlichen Glukose, Mannose, Galaktose, Fructose, Sorbose
und Arabinose oder deren Gemische wie z.B. Invertzucker in Betracht.
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Die Umsetzung von N-Alkylalkylendiamin und Aldose kann im Molverhältnis
1 : 1 in der Weise erfolgen, daß unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise
Ethanol, und eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Raney-Nickel, unter einem
Wasserstoffdruck von 150 bis 200 bar auf Temperaturen zwischen 50 und 100°C erhitzt
wird. Die Reaktionstemperatur wird vorteilhaft so reguliert, daß zu Beginn der Umsetzung
im unteren Temperaturbereich gearbeitet und nach Ablauf etwa eines Drittels der
Gesamtreaktionszeit eine stufenweise Temperatursteigerung auf die Höchsttemperatur
vorgenommen wird. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kristallisiert das Reaktionsprodukt
aus der alkoholischen Lösung beim Abkühlen aus und kann durch Umkristallisieren,
beispielsweise aus Ethanol, gereinigt werden. Die auf diese Weise erhaltenen N-Alkyl-N'
-polyhydroxyalkylalkylendiamine stellen in der Regel weiße, feinkristalline Substanzen
dar.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids,
Propylenoxids und Glycids an Verbindungen der Formel 1 können ebenfalls nach bekannten
Methoden hergestellt werden. Die Umsetzung des N-Alkyl-N'-polyhydroxyalkylalkylendiamine
mit den genannten Epoxiden erfolgt dabei zweckmäßigerweise bei Temperaturen von
50 bis d50 OC in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie z.B. Wasser. Wegen
des basischen Charakters der Verbindungen der Formel 1 kann man bei der Durchführung
der Reaktion im allgemeinen auf die Verwendung eines Katalysators verzichten. Für
die Verwendung im Sinne der Erfindung eignen sich vor allem Anlagerungsprodukte
von 1 bis 4 Mol, insbesondere 1 bis 2 Mol Alkylenoxid an 1 Mol N-Alkyl-N -polyhydroxyalkylalkylendiamin,
wobei die Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids bevorzugt werdeneDie erfindungsgemäß
zu verwendenden Alkylenoxidaddukte stellen in der Regel zahe Flüssigkeiten oder
Pasten dar.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre Alkylenoxidanla gerungsprodukte
besitzen sehr gute mikrobiostatische und mikrobizide Wirkung gegenüber Bakterien
und Pilzen.
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Wegen ihrer guten dermatologischen Verträglichkeit und geringen Toxizität
sind sie zur Lösung der verschiedensten Desinfektions- und Konservierungsprobleme
im nichtmedizinischen Bereich hervorragend geeignet.
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Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die Verbindungen
der Formel I und ihre Alkylenoxidanlagerungsprodukte in flüssige, pastenförmige
oder feste Zubereitungen eingearbeitet werden. Derartige antimikrobielle Mittel
können auf den verschiedensten Gebieten zum Einsatz gelangen, beispielsweise als
Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen,
medizinische Instrumente, Schulen, Badeanstalten, öffentliche Verkehrsmittel, gewerbliche
Betriebe, wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien.
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Die fertigen antimikrobiellen Mittel enthalten neben den beschriebenen
Wirkstoffen in der Regel weitere üblicherweise verwendete Bestandteile, die je nach
der vorgesehenen Anwendungsform und dem Anwendungszweck ausgewählt werden. Für flüssige
Zubereitungen kommen als Lösungsmittel Wasser und übliche organische Lösungsmittel,
insbesondere Alkohole, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser in Betracht. Solche
Lösungen lassen sich gut versprühen, wobei man entweder Druckluft anwendet oder
ein in der Aerosoltechnik für die Herstellung von Sprays gebräuchliches Treibmittel
einsetzt.
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Wenn neben der antimikrobiellen Wirkung eine zusätzliche
Reinigungswirkung
erwünscht ist, können die Mittel anionische, kationische und/oder nichtionische
Tenside sowie Amphotenside enthalten. Ferner können in den antimikrobiellen Mitteln
auch übliche Gerüstsubstanzen, insbesondere anorganische und organische Komplexbildner
vorhanden sein.
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Der Gehalt an erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen liegt in
den anwendungsfertigen antimikrobiellen Mitteln zwischen 0,1 und 10 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Mittel.
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Die erfindungsgernäß einzusetzenden Substanzen eignen sich insbesondere
auch zur Konservierung von Produkten, die zu Bakterien- und Pilzbefall oder sonstiger
mikrobieller Zerstörung neigen. Zu diesen Substraten zählen einmal technische Produkte
wie Kleister, Leime, Dispersionsfarben sowie Schneid- und Bohröle, zum anderen Nörperpflegemittel
und Kosmetika. Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein Zusatz von 0,05
bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material, ausreichend.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele A. Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen
1. 242 g (1 Mol) N-Dodecyltrimethylendiamin und 180 g (1 Mol) Glukose wurden in
500 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 90 g Raney-Nickel in einem Autoklaven
unter lebhaftem Rühren einem Wasserstoffdruck von 180 bar ausgesetzt. Folgende Reaktionszeiten
und Reaktionstemperaturen wurden eingehalten: 2 Stunden 50 OC, 2 Stunden 60 OC und
abschließend 2 Stunden 90 OC.
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Der Katalysator wurde aus der heißen alokoholischen Lösung abgetrennt.
Das beim Abkühlen der Lösung auskristallisierende Produkt wurde abfiltriert und
aus Ethanol umkristallisiert. Die resultierende Substanz A wurde als weißes, feinkristallines
Pulver vom Schmelzpunkt 122°C erhalten.
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Auf analoge Weise wurde durch Umsetzung von N-Dodecyltrimethylendiamin
und Galaktose die Substanz B und durch Umsetzung von N-Dodecyltetramethylendiamin
und Glukose die Substanz C erhalten.
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2. 123 g (0,3 Mol) N-Dodecyl-N'-pentahydroxyhexylpropylendiamin (Substanz
A) wurden in 750 ml Wasser gelöst und dann bei 90°C und 7,6 bar mit 13,2 g Ethylenoxid
umgesetzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde das Addukt von 1 Mol Ethylenoxid
an N-Dodecyl-N'-pentahydroxyhexylpropylendiamin, Substanz E als weißes, pastöses
Produkt erhalten.
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Durch Anlagerung von Jeweils 2 Mol Ethylenoxid an 1 Mol der Reaktionsprodukte
aus N-Dodecylethylendiamin und Glykose, N-Dodecyltrimethylendiamin und Glukose
sowie
N-Dodecyltrimethylendiamin und Galaktose wurden unter den oben angegebenen Bedingungen
die Substanzen D, F und G erhalten.
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In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die Substanzen A bis G anhand
der zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien charakterisiert (EO = Ethylenoxid):
TABELLE 1
| Subst. N-Alkylalkylendiamin Aldose Alkylenoxid |
| A N-Dodecyltrimethylendiamin Glukose |
| B -- " -- Galaktose |
| C N-Dodecyltetramethylen- Glukose |
| diamin |
| D N-Dodecylethylendiamin Glukose 2 EO |
| E N-Dodecyltrimethylen- Glukose 1 EO |
| diamin |
| F -- " -- Glukose 2 EO |
| G -- " -- Galaktose 2 EO |
B. Mikrobistatische Wirksamkeit Die mikrobistatische Wirksamkeit der Substanzen
A bis G wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspension bestimmt.
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1) Staphylococous sureus 108 Keime/ml 2) Eschericha coli 108 keime/ml
3) Pseudomonas aeruginosa 108 Keime/ml 4) Candida albicans 107 Keime/ml 5) Aspergillus
niger 107 Keime/ml 6) Pennicillim camerunense 107 Keime/ml
Die
Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Verdünnungstests
nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen
Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt. Die zu prüfenden Substanzen
wurden in wenig entionisiertem Wasser gelöst. Durch Verdünnen mit entionisiertem
Wasser wurden Standardlösungen hergestellt, die dann in der jeweils vorgesehenen
Menge in sterile Reagenzgläser eingebracht wurden. Nach dem Auffüllen mit Standard-I-Bouillon
(Merck) oder Bierwürze (80BG) betrug das Nährlösungsvolumen jeweils 10 ml. Anschließend
wurde jeweis 0,1 ml Testkeimsuspension der angegebenen Konzentration in die Röhrchen
gebracht. Die geimpften Nährlösungsproben wurden bei Bakterien 3 Tage lang bei 37
oC und bei Pilzen 3 Tage lang bei 30 OC im Brutschrank aufbewahrt. Danach wurde
festgestellt, welche dem Nährmedium zugefügte Wirkstoffkonzentration das Wachstum
der Keime gerade noch gehemmt hatte. Der auf diese Weise gefundene Wert wurde als
Hemmkonzentration bezeichnet. Folgende Wirkstoffkonzentrationen in ppm wurden getestet:
1000, 750, 500, 250, 100, 50, 10.
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Für die Substanzen A bis G wurden die in der nachstehenden Tabelle
II aufgeführten Hemmkonzentrationen gegenüber den vorgenannten Testkeimen gefunden.
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TABELLE II Hemmkonzentrationen der Produkte A bis G
| Substanz Hemmkonzentration |
| Testkeim |
| 1 2 3 4 5 6 |
| A # 10 50 500 250 500 250 |
| B 100 500 500 >1000 >1000 250 |
| C 10 100 500 250 >1000 250 |
| D 50 250 500 250 500 250 |
| E 10 100 500 500 500 100 |
| F 100 250 500 500 1000 250 |
| G 50 100 250 250 1000 250 |
C. Mikrobizide Wirksamkeit Die mikrobizide Wirkung der Substanzen
B bis E und C wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt: 1) Staphylococcus
aureus 2,1 # 108 Keime/ml 2) Escherichia coli 8,1 . 10 108 Keime/ml 3) Pseudomonas
aeruginosa 2,7 # 108 Keime/ml 4) Candida albicans 1,7 . 108 Keime/ml 5) Aspergillus
niger 5,1 # 107 keime/ml 6) Pennicillim camerunense 9,1 # 107 Keime/ml Die Abtötungszeiten
der zu untersuchenden Produkte wurden mit Ililfc des Suspensionstesis nach den Richtlinien
für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschalt für Hygiene
und Mikrobiologie (1989) ermittelt.
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Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig entioiiisiertem
Wasser gelöst. Durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser wurden Testlösungen hergestellt,
die 1000 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm und 50 ppm Wirkstoff enthielten.
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Den Richtlinien entsprechend wurden bei Raumtemperatur jeweils 0,1
ml Testkeimsuspension in sterile Reagenzgläser pipettiert, Hierzu wurden jeweils
10 ml der oben beschriebenen Testlösungen gegeben. Nach Einwirkungszeiten von 5,
10, 20, 40 und 80 Minuten wurde den Resquenzylässern mit Hilfe einer Pipette ein
tropfen Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3 Gew.-% Tween 80 und 0,3
Gew. -% Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Das Nährmedium bestand bei den
Bakterien aus 1 gew. -% iger Standard-I-Bouillon (Merck),
bei den
Pilzen aus 1 gew.-%iger Bierwürzelösung. Die mit Bakterien beimpften Proben wurden
bei 37 OC, die mit Pilzen beimpften Proben bei 30 °C bebrütet. Nach frügestens 5
Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Weg
die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben
sind.
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TABELLE III Abtötungszeiten der Produkte B bis E und G
| Substanz ppm Abtötungszeit (min) |
| Testkeim |
| 1 2 3 4 5 6 |
| B 1000 - 40 20 20 >80 >80 |
| 500 20 40 20 20 - - |
| 250 20 >80 >80 20 - - |
| C 1000 10 20 20 # 5 >80 >80 |
| 250 40 80 20 20 - - |
| 100 401 - - - - - |
| D 1000 - >80 >80 # 5 >80 >80 |
| 250 # 5 - - 20 - - |
| 100 80 - - - - - |
TABELLE III-Fortsetzung
| Substanz ppm Abtötungszeit (min) |
| Testkeim |
| 1 2 3 4 5 6 |
| E 1000 - - - - >80 - |
| 500 - - 80 10 - - |
| 250 - # 5 80 20 - >80 |
| 100 40 40 80 80 - - |
| 50 40 80 - - - - |
| G 1000 - - 40 - >80 >80 |
| 500 - 80 >80 # 5 - - |
| 250 20 >80 - # 5 - - |
| 100 80 - - - - - |
D. Akute Toxizität und Hautverträglichkeit Alls Testsubstanzen
wurden di< Substanzen A, E und F aus der Tabelle I eingesetzt Bei oraler Verabreichung
wässriger Zubereitungen an Mäuse wurde fUr alle drci Substanzen eine akute Toxizitlit
LD30 >625 mg/kg bcobacht ct. Bei Subszanz A war eine einmalige Dosis von 3,1
g/kg für 2 von 3 Tieren innerhalb von 24 Stunden nach der Applikation tödlich. Bei
den Substanzen E und F war eine einmalige Dosis von 3,1 g/kg innerhalb einer halben
Stunde absolut tödlich Hei der Vergiftung wurden allgemeine und Nervensymptome beobachtet.
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Die Hautverträglichkeit wurde durch einmaligen Auftrag einer kielnen
Substanzmenge an haarlonen Mäusen getontet. Der einmalige Auftrag einer 10% igen
Lösung der Substanz A ergab innerhalb von 24 Stunden nach der Applikation keinerlei
Befund. Bei den Substanzen E und F rief der einmalige Auftrag von 1 %igen, 5 %igen
und 25% igen Lösungen keine Reaktion hervor.
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Sowohl bei der Prüfung Der akuten oralen Toxizität als auch bei dem
Versuch über die Hautverträglichkeit wurden jeweils drei Versuchctiere jc Konzentration
cingesetzt.
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F. Verwendung als antimikrobielle Mittel Nachstehend werden einige
Beispiele für die Verwendung der erfindungsgemäß zu verwendenden N-Alkyl-N'-polyhydroxyalkylalkylcndi;uninc
der Formel I als antimikrobiclle Mittel angegeben (GT - Gewichsteile).
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1. Deodorant-Spray 10 GR 2-Octyldodecanol 1 GT Parium 2 GT Substanz
A 87 GT Ethanol 100 GT Treibgas In dieser Zusammensetzung kann die Substanz A durch
die Substanzen C und G ersetzt werden.
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2 Schawnbad 70 GT Natriumlaurylethersulfat (27 - 28 Gew.-% Waschaktivsubstanz)
85 GT Kokosfettsäureethanolamid 0,5 GT Substanz A 24,5 GT Wasser In dieser Zusammensetzung
kann die Substanz D durch die Substanzen B und F ersetzt werden.
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3. Flächendesinfektionsmittel für Krankenhäuser 4 GT Nonylphenol +
9 Ethylenoxid 5 GT Phosphorsäure, 80 Gew.-t 20 GT Formaldehydlösung, 35 Gew.-% 2,5
GT Substanz B Die Substanz B kann in dieser Zusammensetzung durch die Substanzen
D und G ersetzt werden.
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4. Antimikrobielle Seite Bei der üblichen Herstellung einer Toiletteseite
aus einem Gemisch aus 60 Gew.-% Kokosfettsäure-Natriumsalz und 40 Gew.-% Talgfettsäure-Natriumsalz
arbeitet man in der Schneckenpresse zusammen mit dem Farbstoff und dem Parfüm solche
Mengen der Substanz E ein, daß die fertige
Seife 1 Gew.-% davon
enthält. Die antimikrobielle Wirkung wird noch gesteigert, wenn man zusätzlich soviel
Komplexbildner (Nitrilotriacetat, Ethylendiamintetraacetat oder 1-Hydroxyethandiphosphonat)
einarbeitet, daß deren Anteil in der Seife 8 Gew.-% ausmacht.
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In dieser Seife kann die Substanz E durch die Substanzen C und E ersetzt
werden.
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5. Desinfizierende Handwaschpaste 52 GT Natriumlaurylsulfat .(ca.
35 Gew.-* Waschaktivsubstanz) 3 GT Kokosfettsäureethanolamid 43 GT Bimsstein, fein
gemahlen 2 GT Substanz G In dieser Zusammensetzung kann die Substanz G durch die
Substanzen A und F ersetzt werden.
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6. Antiseptisches Reinigungsmittel für Wäschereien 10 GT Natrium-Kokosalkoholsulfat
32 GT Natriumtripolyphosphat 5 GT Natriumwasserglas 1 GT Natriumcarboxymethylcellulose
7 GT Substanz F 45 GT Natriumsulfat