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"Neue Sul fonaniide, ihre Herstellung und ihre Verwendung
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als antimikrobielle Substanzen" Die Erfindung betrifft neue Sulfonamide
der Formel I,
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen
p-Tolylrest, R2 einen Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff,
einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 2
oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von
Sulfonamiden der Formel I, bei dem man Aminhydrochloride der Formel II,
in der R2 und R3 die für die Formel I angegebene Bedeutung
haben,
in wässriger Lösung mit Sulfonsäurechloriden der Formel III, R1 - S02C1 III in der
R1 die für die Formel I angegebene Bedeutung hat, und Natriumhydroxid zu den Natriumsalzen
der Sulfonamide der Formel II umsetzt, die Sulfonamide durch Ansäuren mit Mineralsäure
ausfällt und anschließend abtrennt.
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Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung der Verbindungen
der Formel 1 als antimikrobielle Substanzen.
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Bei den Aminhydrochloriden der Formel II handelt es sich um bekannte
Substanzen, die in einfacher Weise aus Aminen der Formel R2R)NH durch Umsetzung
mit Salzsäure erhalten werden können. Als Amine der Formel R2R3NH kommen dabei unter
anderen n-Decyl-, n-Undecyl-, n-Dodecyl-, n-Tetradecyl-, n-Hexadecyl-, n-Octadecyl-,
n-Eicosyl-, n-Decylmethyl-, n-Decylethyl-, n-Dodecylmethyl-, n-Dodecylpropyl-, n-Tetradecylethyl-,
n-Hexadecylmethyl-, n-Octadecylpropyl-, n-Eicosylmethyl-, n-Decylhydroxyethyl-,
n-Dodecylhydroxyethyl, n-Dodeeylhydroxypropyl-, n-Hexadecylhydroxyethyl-, n-Octadecylhydroxypropyl-
und n-Eicosylhydroxyethylamin in Betracht. Bevorzugt werden Aminhydrochloride von
primären Aminen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und davon insbesondere solche mit
12 bis 14 Kohlenstoffatomcn als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Sulfonamide eingesetzt.
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Als Sulfonsäurechloride der Formel II werden die
Chloride
der Methan-, Ethan-, Propan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure eingesetzt.
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Die Umsetzung der Aminhydrochloride der Formel II mit den Sulfonsäurechloriden
der Formel III und dem AlkalimetaLlhyoroxid wird zweckmäßigerweise in wässriger
Lösung durchgeführt. Als Alkalimetallhydroxide kommen insbesondere Natrjum- und
Kaliurrffiydroxid in Betracht. Die Reaktion wird im allgemeinen mit stöchiometrischen
Mengen Aminhydrochlorid und Sulfonsäurechlorid durchgeführt. Man kann aber auch
mit einem tjberschuB an Sulfonsäurechlorid arbeiten, sofern dies zur vollständigen
Umsetzung des Aminhydrochlorids erforderlich erscheint. Das Sulfonsäurechlorid wird
in diesem Fall gegenüber dem Aminhydrochlorid in einem Uberschuß von bis zu 30 Mol-%
eingesetzt. Die Menge des Alkalimetallhydroxids ist in jedem Fall so zu bemessen,
daß sie ausreicht, die im Aminhydrochlorid vorhandene und die bei der Reaktion mit
dem Sulfonsäurechlorid entstehende Menge Chlorwasserstoff zu neutralisieren. Die
Alkalimetallhydroxide werden dem Reaktionsgemisch in der Regel als wässrige, relativ
konzentrierte Lösungen zugegen ben.
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Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens
ist es zweckmäßig, die gesamte Aminhydrochloridlösung vorzulegen und die vorgesehenen
Mengen Sulfonsäurechlorid und Alkalimetallhydroxid unter Rühren langsam zuzugeben.
Dabei ist darauf zu achten, daß die Reaktionsmischung stets schwach alkalisch reagiert.
Man kann Alkalimetallhydroxid und Sulfonsäurechlorid mit etwa der
gleichen
Geschwindigkeit zugeben. Es ist jedoch auch möglich, die Base und das Säurechlorid
abwechselnd in aliquoten Anteilen zuzugeben.
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Die Reaktion verläuft spontan und exotherm. Es ist deshalb angezeigt,
die entstehende Reaktionswärme durch entsprechende Kühlung des Reaktionsgemisches
abzurühren.
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Aus den bei der Reaktion entstehenden Alkalisalzen der Sulfonamide.
werden die gewünschten Verbindungen durch Ansäuern mit Mineralsäuren wie Salzsäure
oder Schwefelsäure in Freiheit gesetzt und in an sich bekannter Weise abgetrennt,
gewaschen und getrocknet.
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Bei den auf diese Weise erhaltenen Sulfonamiden der Formel I handelt
es sich zumeist um wohldefiniert kristallisierende Substanzen; ein Teil fällt als
zähe Flüssigkeit an. In der Regel können diese Substanzen ohne weitere Aufbereitung
ihrer Verwendung als antimikrobielle Mittel zugeführt werden. Diese Substanzen sind
in Wasser hinreichend löslich.
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Gleichzeitig besitzen sie eine zufriedenstellende bis sehr gute Löslichkeit
in organischen Lösungsmitteln. Ferner sind sie über einen weiten pH-Bereich stabil.
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Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die Substanzen in
flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z.B.
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wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen in organischen
Lösungsmitteln. Derartige antimikrobielle Mittel können auf den verschiedensten
Gebieten
zum Einsatz gelangen, wie z.B. als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel
für Textilien, Fußböden, medizinische Instrumente, Krankenhauseinrichtungen, gewerbliche
Betriebe, wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien. Außerdem eignen sie sich zur
Konservierung von technischen Produkten, die zu bakteriellem Befall und bakterieller
Zersetzung neigen. Auf Grund ihrer guten physiologischen Verträglichkeit lassen
sich die erfindungsgenäßen Substanzen mit Vorteil in Präparaten zur Körperpflege
einsetzen, beispielsweise in Seifen, Shampoos und anderen KCIerreinigungsrnitteln,
Deodorantien und sonstigen kosmetischen Präparaten zur Haut- und Körperpflege, die
von Bakterien befallen werden können, w5e 'iautcrellcs, Lotionen, Schminken und
Puder. In den antibakteriellen Mitteln werden die erfindungsgemäßen Substallzen
in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die
gesamte antimikrobielle Zusammensetzung, eingesetzt. In Präparaten, die gegen Bakterien
konserviert werden sollen, kommen die erfindungsgemäßen Substanzen in Mengen von
0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des zu konservierenden Produktes,
zur Anwendung.
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In Präparationen, in denen ein Zusatz von Komplexbildnern angebracht
ist, können die erfindungsgemäßen Sulfonamide der Formel I auch mit Komplexbildnern
kombiniert werden, die im Hamshire-Test ein größeres Calciumcarbonat-Bindevermögen
als 230 mg Je g Komplexbildner aufweisen. Hierdurch ist gegebenenfalls eine weitere
Wirkungssteigerung möglich.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch
eine
sehr gute bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit aus, die ihren Einsatz besonders
auf solchen Gebieten gestattet, bei denen es nicht nur auf die Hemmung des bakteriellen
Wachstums, sondern auf eine Abtötung der Bakterien in technisch annehmbaren Zeiträumen
unter Verwendung niederer Konzentrationen ankommt.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele I. Herstellung der Sulfonamide der Formel I Beispiel 1 Zu
einer Lösung von 33,3 g (0,15 Mol) Dodecylaminhydrochlorid in 300 ml Wasser wurden
unter Rühren und Eiskühlung aus 2 Tropftrichtern gleichzeitig 60 Inl (0,) Ilol)
5 n Natriumhydroxidlösung und 17,1 g (0,15 Mol) Methansulfonsäurechlorid zugetropf.
Dabei wurde die Zufuhr so geregelt, daß die Lösung stets schwach alkalisch reagierte.
Nach beendeter Zugabe wurde 1 Srunde lang bei Raumtemperatur weitergerührt.
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Die Lösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und
eingeengt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus
Aceton umkristallisiert. Dabei wurden 56,6 g weiße Kristalle (92,6 ß d. Th.) vom
Smp. 73° C erhalten.
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Beispiel 2 In Analogie zu Beispiel 1 wurde eine Reihe von weiteren
Sulfonamiden der Formel I
aus entsprechenden Aminoalkanolen hergestellt. Alle erhaltenen Substanzen sind in
der Tabelle I wiedergegeben.
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Tabelle 1
| Substanz R1 R2 R3 |
| A CH3 C10H21 H |
| B CH3 C11H23 H |
| C CH3 C12H25 H |
| D CH3 C13H27 H |
| E CH3 C14H27 H |
| F CH3 C12H25 CH2CH2OH |
| G C6H5 C12H25 H |
| H C6H5 C14H29 H |
| I C6H5 C12H25 CH2CH2OH |
| J p-CH3C6H4 C10H21 H |
| K p-CH3C6H4 C12H25 H |
| L p-CH3C6H4 C14H29 H |
| M p-CH3C6H4 C12H25 CH2CH20H |
II. Antimikrobielle Wirksamkeit der Sulfonamide der Formel I Beispiel 2 Die mikrobistatische
Wirksamkeit der Substanzen A bis M aus der Tabelle I wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen
bestimmt:
1) Staphylococcus aureus 5 x 107 Keime/ml 2) Escherichia
coli 5 x 107 Keirre/ml 3) Pseudomonas aeruginosa 5 x 107 Keime/ml 4) Candida albicans
5 x 107 Keime/ml Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Produkte wurde mit
Hilfe des Verdiinnungstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel
der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt. Die Versuche
wurden in sterilen Reagenzröhrchen ausgeführt, die Standard-I-Bouillon (Merck) oder
Bierwürze (8°BG) enthielten. Nach Zugabe der Wirkstoffe betrugt das Nährlösungsvolumen
in den Röhrchen jeweils 10 ml. Anschließend wurde jeweils 0,1 ml Testkeimmsuspension
angegebenen Konzentration in die Rörhchen gebracht. Die mit Bakterien geimften Nährlösungsproben
wurden 5 Tage lang bei 570 C im Brutschrank aufbewahrt. Die mit Candida albicans
geinpften Proben wurden 3 Tage lang bei 500 C bebrütet.
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Danach wurde festgestellt, weiche dem Nährmedium zugefügte Wirkstoffkonzentration
das Wc chstum der Keime gerade noch gehemmt hatte. Der auf diese Weise gefundene
ert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet.
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Folgende Wirkstoffkonzentrationen in ppm wurden getestet: 1 000, 750,
500, 250, 100, 50, 10 Die für die Substanzen A bis M wurden die in der nachstehenden
Tabelle II aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt.
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Tabelle II Hemmkonzentration der Substanzen A bis M in ppm
| Substanz Testkeim |
| 1 2 3 4 |
| A 50 50 100 250 |
| B 50 100 500 1000 |
| C 10 50 100 100 |
| D 5 10 100 50 |
| E 1 10 500 50 |
| F 10 25 1000 100 |
| G 25 50 500 250 |
| H 10 25 1000 500 |
| I 50 1000 1000 500 |
| J 250 500 1000 1000 |
| K 10 25 500 100 |
| L 10 25 1000 25 |
| M 50 1000 1000 250 |
Beispiel 4 Die mikrobizide Wirkung der in der Tabelle III aufgeführten Substanzen
wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt: 1) Staphylococcus aureus
2 x 108 Keime/ml 2) Zscherichia coll 3 x 108 Keime/ml 3) Pseudomonas aeruginosa
2 x 108 Keime/ml 4) Candida albicans 8 x 107 Keime/ml
Die Abtötung
zeiten der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Suspensionstests nach
den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft
für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt.
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Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig Alkohol gelöst.
Aus den ethanolischen Lösungen wurden durch Verdünnen mit entionisiserter Wasser
Testlösungen hergestellt, die 1G00 pprti, 750 ppm, 500 ppm, 250 ppm und 100 ppm
Wirkstoff und maximal 1 Gew.-% Ethanol enthielten. Den Richtlinien entsprechend
wurden bei Raumtemperatur Jeweils 0,1 ml Testkeimsuspension in Reagenzgläser pipettiert.
Hierzu wurden jeweils 10 ml der oben beschriebenen Testlösungen gegeben. Nach Einwirkkunsszeiten
von 2 1/2, 5, 10, 20, 40, 60 und 120 Minuten wurde den Reagenzläsern mit Hilfe einer
Öse ein Tropfen Material entnommen und in iO ml Nährlösung, die 3 % Tween 80 und
0,3 % Lecithin als Enthemmer enthielt, überrimpft. Das Nährmedium bestand bei den
Bakterien aus 1 gew.-%iger Standard-I-Bouillon (Merck), bei Candida albicans aus
1 gew.-%iger Bierwürzelösung.
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Die mit Bakterien beimpftem Proben wurden bei 370 C, die mit Canida
albicans beimpften Proben bei 300 C bebrütet. Nach frühestens 5 Tagen wurden die
Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Weg die Abtötungszeiten
ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben sind.
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Tabelle III Abtötungszeiten bei Konzentrationen von 1000, 750, 500,
250 und 100 ppm in Minuten
| Substanz ppm Testkeim pH |
| 1 2 3 4 |
| A 500 40 60 60 120 6.9 |
| 250 40 60 60 120 |
| 100 120 120 120 120 |
| C 500 20 5 10 120 7,1 |
| 250 20 20 20 120 |
| 100 40 120 120 120 |
| D 500 20 2,5 6 40 6,9 |
| 250 20 10 10 120 |
| 100 20 20 40 120 |
| E 500 10 2,5 5 10 6,4 |
| 250 20 2,5 5 20 |
| 100 20 5 10 40 |
| F 1000 - - 20 - 7,1 |
| 750 - - 40 - |
| 500 2,5 2,5 - 2,5 |
| 250 2,5 2,5 - 2,5 |
| 100 20 120 - 120 |
| G 500 60 20 10 40 7,2 |
| 250 60 20 40 60 |
| 100 120 120 - 120 |
Fortsetzung Tabelle III
| Substanz ppm Testkeim pH |
| 1 2 3 4 |
| H 1000 - - 5 - 6,2 |
| 750 - - 5 - |
| 500 10 2,5 - 2,5 |
| 250 10 5 - 60 |
| 100 60 60 - 120 |
| K 1000 - - 2,5 - |
| 500 20 10 5 120 6,0 |
| 250 20 20 - 120 |
| 100 60 120 - 120 |
| L 500 20 60 - 10 6,6 |
| 250 240 60 - 40 |
| 100 60 120 - 120 |
III. Hautverträglichkeit Als Testsubstanz wurde das Produkt C
aus der Tabelle I eingesetzt.
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Die Hautverträglichkeit wurde zunächst durch einmaliges Auftragen
einer kleinen Substanzmenge an haarlosen M;usen getestet.1-, 5- und 25-gewichtsprozentige
Lösungen in Ethanol ergaben nach 24 Stunden keinen Befund. Wurde eine 5-gewichtsprozentige
ethanolische Lösung täglich zweimal aufgetragen, so waren nach 10 Tagen mäßige Hautreizungen
zu beobachten.
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Der Burkhard-Test an Menschen, mit einer 1-gewichts prozentigen ethanolischen
Lösung an 5 Probanden durchgefUhrt, ergab keinen Befund.
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IV. Verwendung der Sulfonamide der Formel I als antimikrobielle Substanzen
Nachstehend werden einige Beispiele für die Verwendung der erfindungsgemäßen Sulfonamide
als antimikrobielle Mittel angegeben (GT = Gewtchtsteile).
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1. Desinfizierende Handwaschpaste 52 GT Natriumlaurylsulfat (ca. 35
Gew.-% Waschaktivsubstanz) 3 GT Kokosfetsäuremonoethanolamid 43 GT Bimsstein, fein
gemahlen 2 GT Substanz A An Stelle der Substanz A können mit gleich gutem Erfolg
die Produkte G und M eingesetzt werden.
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2. Antimikrobielle Seife Bei der üblichen Herstellung einer Toiletteseife
aus einem Gemisch aus 60 Gew.-% Kokosfettsäure-Natriumsalz und 40 Gew.-% Talgfettsäure-Natriumsalz
arbeitet man in der Schneckenpresse zusammen mit dem Farbstoff und dem Parfüm solche
Mengen der Substanz F ein, daß die fertige Seile 1 Gew.-» davon enthält. Die antimikrobielle
Wirkung wird noch gesteigert, wenn man zusätzlich so viel Komplexbildner (Nitrilotriacetat,
Ethylendiamintetraacetat oder 1-Hydroxyethandiphosphonat) einarbeitet, daß (leren
Anteil in der Seife 8 Gew.-% ausmacht.
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An Stelle der Substanz F können die Produkte C, I und L mit vergleichbarem
Erfolg eingesetzt werden.
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3. Schaumbad 70 GT Natriumaurylethersulfat (27 - 28 Gew.-% Waschativsubstanz)
5 GT Kokosrettsäurediethanolamid 0,5 GT Substanz B 24,5 GT Wasser An Stelle der
Substanz B können auch die Verbindungen E, H und K in die Zusammensetzung eingearbeitet
werden.
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4. Deodorant - Spray 10 GT Octyldodecanol 1 GT Parfüm 2 GT Substanz
C 87 GT Ethanol 100 GT Treibgas
In dieser Zusammensetzung kann
die Substanz C durch die Produkte D, H und J ersetzt werden.