DE3114242A1 - Carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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Akira Suginami Tokyo Terahara
Yoshio Ichikawa Chiba Tsujita
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Abstract

Verbindungen der Formel I in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom, die Alkoholgruppe eines Esters oder die Kationgruppe eines Salzes darstellt, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder organische oder anorganische Acylgruppen bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind, und n die Wertigkeit von R[hoch]2 ist, werden hergestellt durch Züchten von Mikroorganismen der Genera Penicillium oder Monascus oder durch Salzbildung oder Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren oder Lactone oder, im Falle von Estern der Formel I, durch Verestern eines entsprechenden Salzes der Formel I.

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Verbindungen, die die Cholesterin-Biosynthese hemmen und daher zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Krankheiten geeignet sind, die auf hohen Cholesterinspiegeln beruhen.
Die Hyperlipämie, insbesondere die Hypercholesterinämie, sind bekanntlich die Hauptursachen für Herzkrankheiten, wie den Herzinfarkt oder die Arteriosclerose. Es sind daher beträchtliche Untersuchungen durchgeführt worden, um Verbindungen zu entdecken, die den Lipid- und insbesondere den Cholesterin-Blutspiegel senken. Eine Gruppe derartiger Verbindungen, die aus Mikroorganismen des Genus Penicillium isoliert wurden, ist in der US-PS 3 983 140 beschrieben. Diese Gruppe von Verbindungen wird kollektiv mit ML-236 bezeichnet. In den USSN 121 515 vom 24.02.1980 und 137 821 vom 4.04.1980 (DE-OS 3 006 215 und 3 006 216) ist eine strukturell ähnliche Verbindung beschrieben, die als Monacolin K oder MB-530B bezeichnet wird. Bestimmte Salze und Ester vom MB-530B sind in der USSN 172 231 vom 25.07.1980 (P ..) beschrieben.
MB-530B und seine Salze können durch Züchten von Mikroorganismen des Genus Monascus, insbesondere mit Stämmen von Monascus ruber, erhalten werden. Eine andere Verbindung der MB-530-Gruppe, die mit MB-530A bezeichnet wird, sowie den Gruppen ML-236 und MB-530 verwandte Verbindungen, sind in der Patentanmeldung P . beschrieben.
Es wurde nun eine neue Reihe von Verbindungen entdeckt, die mit den Gruppen ML-236 und MB-530 verwandt sind und die Biosynthese von Cholesterin hemmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom, die Alkoholgruppe eines Esters oder die Kationgruppe eines Salzes darstellt, und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder organische oder anorganische Acylgruppen sind, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind, und n die Wertigkeit von R[hoch]2 ist.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Fermentation, wobei Mikroorganismen des Genus Penicillium oder Monascus verwendet werden, oder durch Hydrolyse, Salzbildung oder Veresterung der erhaltenen Fermentationsprodukte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate von Verbindungen der Gruppen ML-236 und MB-530, bei denen der Lactonring geöffnet wurde. Sie werden daher als Derivate von
ML-236-Carbonsäuren oder MB-530-Carbonsäuren bezeichnet, d.h. Carbonsäuren, die durch Hydrolyse von ML-236- oder MB-530-Verbindungen erhalten wurden. Die Bezifferung erfolgt erfindungsgemäß nach folgender Strukturformel:
In Verbindungen der Formel I, bei denen R[hoch]2 das Kation eines Salzes bedeutet, kann dies z.B. ein Metallatom, etwa ein Alkalimetallatom (wie Natrium oder Kalium), ein Erdalkalimetallatom (wie Calcium, Magnesium oder Barium), ein Übergangsmetallatom (wie Eisen, Nickel oder Kobalt) oder ein anderes Metallatom (wie Aluminium, Zink oder Kupfer) sein. In diesem Fall ist n die Wertigkeit dieser Metalle, die normalerweise 1 bis 3 beträgt. Alternativ kann R[hoch]2 auch eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte Ammoniumgruppe sein, vorzugsweise eine alkylsubstituierte Ammoniumgruppe, wie die Methylammonium-, Ethylammonium-, Isopropylammonium-, Dimethylammonium-, Diethylammonium-, Trimethylammonium-, Triethylammonium-, Tetramethylammonium-, oder Dicyclohexylammoniumgruppe. In diesem Fall ist n = 1. Andere Kationgruppen R[hoch]2 sind z.B. salzbildende Gruppen, die sich von einer basischen Aminosäure, wie Lysin, Arginin oder Ornithin, ableiten.
Alternativ kann R[hoch]2 die Alkoholgruppe eines Esters sein, wobei der Wert von n von der Art der Hydroxyverbindung abhängt, von der sich R[hoch]2 ableitet. Im Falle von Monoalkoholen hat n z.B. den Wert 1, im Falle von Glykolen den Wert 2 und im Falle von Glycerin den Wert 3. Wenn R[hoch]2 eine einwertige Gruppe ist, bedeutet es vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Phenacylgruppe.
Beispiele für Alkylgruppen R[hoch]2 sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, 2-Methylhexyl und Octyl.
Beispiele für Aralkylgruppen R[hoch]2 sind Benzyl- und Benzhydryl, die beide entweder unsubstituiert sind oder einen oder mehrere Substituenten am Benzolring aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten sind C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen (wie Methyl, Ethy, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl), C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy), Halogenatome (wie Chlor, Brom oder Fluor) oder Trifluormethylgruppen. Wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder unterschiedlich sein. Beispiele für derartige Aralkylgruppen sind Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2-Ethylbenzyl, 3-Ethylbenzyl, 4-Ethylbenzyl, 2-Propylbenzyl, 3-Propylbenzyl, 4-Propylbenzyl, 2-Butylbenzyl, 3-Butylbenzyl, 4-Butylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Propoxybenzyl, 3-Propoxybenzyl, 4-Propoxybenzyl, 4-Butoxybenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl und Benzhydryl.
Wenn R[hoch]2 eine Phenacylgruppe ist, kann diese unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten am Benzolring aufweisen. Beispiele für derartige Substituenten sind C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen, Halogenatome und die Trifluormethylgruppe, wobei spezielle Substituenten vorstehend genannte sind. Bevorzugte Beispiele für derartige Phenacylgruppen sind Phenacyl, 2-Methylphenacyl, 3-Methylphenacyl, 4-Methylphenacyl, 2-Ethylphenacyl, 3-Ethylphenacyl, 4-Ethylphenacyl, 2-Propylphenacyl, 3-Propylphenacyl, 4-Propylphenacyl, 2-Butylphenacyl, 3-Butylphenacyl, 4-Butylphenacyl, 2-Methoxyphenacyl, 3-Methoxyphenacyl, 4-Methoxyphenacyl, 2-Ethoxyphenacyl, 3-Ethoxyphenacyl, 4-Ethoxyphenacyl, 2-Propoxyphenacyl, 3-Propoxyphenacyl, 4-Propoxyphenacyl, 2-Butoxyphenacyl, 3-Butoxyphenacyl, 4-Butoxyphenacyl, 2-Chlorphenacyl, 3-Chlorphenacyl, 4-Chlorphenacyl, 2-Bromphenacyl, 3-Bromphenacyl, 4-Bromphenacyl, 2-Fluorphenacyl, 3-Fluorphenacyl, 4-Fluorphenacyl, 2-Trifluormethylphenacyl, 3-Trifluormethylphenacyl und 4-Trifluormethylphenacyl.
Wenn R[hoch]2 eine zweiwertige Alkoholgruppe bedeutet, ist dies vorzugsweise eine C[tief]2-C[tief]6-Alkylen- oder Alkylidengruppe, z.B. Ethylen, Ethyliden, Propylen, Propyliden, Trimethylen, Tetramethylen, Butyliden, Pentamethylen oder Pentyliden, sowie entsprechende Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, z.B. Hydroxylgruppen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen.
Wenn R[hoch]2 eine dreiwertige Alkoholgruppe ist, bedeutet es vorzugsweise eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, z.B. Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen.
Wenn R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 Acylgruppen sind, können dies z.B. organische Acylgruppen, etwa aliphatische, aromatische, araliphatische, alicyclische, heterocyclische oder heterocyclisch- substituierte aliphatische Acylgruppen, aliphatische oder aromatische Sulfonylgruppen, aliphatische, aromatische oder araliphatische Phosphorylgruppen, oder anorganische Acylgruppen, z.B. von Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure abgeleitete Acylgruppen, sein.
Wenn die Acylgruppe eine aliphatische Acylgruppe ist, kann diese gesättigt oder ungesättigt sein, wie z.B. geradkettige oder verzweigte C[tief]2-C[tief]20-Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, 2-Methylvaleryl, Heptanoyl, Isoheptanoyl, Octanoyl, Isoocatnoyl, 2-Methyloctanoyl, Nonanoyl, Isononanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Palmitoyl, Stearoyl, Isostearoyl, Nonadecanoyl und Eicosanoyl); C[tief]3-C[tief]20-Alkenoylgruppen (z.B. Acryloyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, Methacryloyl, 3-Methyl-2-butenoyl, 2-Pentenoyl, 4-Pentenoyl, Tigloyl, Angeloyl, 2-Hexenoyl, 2-Heptenoyl, Hept-2,4-dienoyl, 2-Octenoyl, 2-Nonenoyl, 2-Decenoyl, 2-Undeconoyl, Linolenoyl, Oleoyl, Linoleyl und Arachidonoyl); oder C[tief]3-C[tief]20-Alkinoylgruppen (z.B. Propioloyl, 2-Butinoyl, 3-Butinoyl, 2-Pentinoyl, 2-Hexinoyl, 2-Heptinoyl, 2-Octinoyl, 2-Nonionyl und 2-Decinoyl). Diese Acylgruppen können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B. Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Cyangruppen, Aminogruppen, Alkanoylaminogruppen, wie Acetylamino, Alkylaminogruppen, wie Methylamino, Dimethylamino oder Ethylamino, Aralkylaminogruppen, wie Benzylamino, Hydroxylgruppen, Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy, Alkoxygruppen, wie Methoxy oder Ethoxy, Sulfhydrylgruppen, Alkylthiogruppen, wie Methylthio oder Ethylthio, und Acylthiogruppen, wie Acetylthio oder Benzylthio.
Wenn die Acylgruppen R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 aromatische Acylgruppen sind, kann der aromatische Ring ein einfacher Ring (d.h. Benzolring) oder ein kondensierter Ring sein, z.B. ein Naphthalin-, Anthracen- oder Indanring. Dieser Ring kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B. Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Aminogruppen oder Hydroxylgruppen, Wenn zwei oder mehrere Substituenten vorhanden sind, können diese gleich oder unterschiedlich sein. Spezielle Beispiele für derartige aromatische Acylgruppen sind Benzoyl, o-Toluoyl, m-Toluoyl, p-Toluoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 2-Ethylbenzoyl, 3-Ethylbenzoyl, 4-Ethylbenzoyl, 2-Propylbenzoyl, 3-Propylbenzoyl, 4-Propylbenzoyl, 4-Butylbenzoyl, o-Anisoyl, m-Anisoyl, p-Anisoyl, 2,4-Dimethoxybenzoyl, 2-Ethoxybenzoyl, 3-Ethoxybenzoyl, 4-Ethoxybenzoyl, 2-Propoxybenzoyl, 3-Propoxybenzoyl, 4-Propoxybenzoyl, 2-Butoxybenzoyl, 3-Butoxybenzoyl, 4-Butoxybenzoyl, Piperonyloyl, 2-Chlorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2,3-Dichlorbenzoyl, 3,4-Dichlorbenzoyl, 2,4-Dichlorbenzoyl, 2-Brombenzoyl, 3-Brombenzoyl, 4-Brombenzoyl, 2-Fluorbenzoyl, 3-Fluorbenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 2-Trifluormethylbenzoyl, 3-Trifluormethylbenzoyl, 4-Trifluormethylbenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 3-Nitrobenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, 3,5-Dinitrobenzoyl, Salicyloyl, 3-Hydroxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 2-Acetoxybenzoyl, 3-Acetoxybenzoyl, 4-Acetoxybenzoyl, Anthraniloyl, 2-Acetamidobenzoyl, 4-Acetamidobenzoyl, Vanilloyl, Veratroyl, Protocatechuoyl, Galloyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, 2-Anthranoyl, 4-Indancarbonyl, 5-Indancarbonyl und 4-Indencarbonyl.
Wenn die Acylgruppen R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 araliphatische Acylgruppen sind, kann der aromatische Ring dieser araliphatischen Acylgruppe ein einfacher oder ein kondensierter Ring sein, wie dies vorstehend für die aromatischen Acylgruppen erläutert wurde, während die aliphatische Gruppe gesättigt oder ungesättigt sein kann. Der aromatische Ring kann gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie sie vorstehend für die aromatischen Acylgruppen genannt sind. Beispiele für derartige araliphatische Acylgruppen sind Phenylacetyl, 2-Methylphenylacetyl, 3-Methylphenylacetyl, 4-Methylphenylacetyl, 2-Ethylphenylacetyl, 2-Methoxyphenylacetyl, 3-Methoxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 2-Ethoxyphenylacetyl, 3-Ethoxyphenylacetyl, 4-Ethoxyphenylacetyl, 2-Propoxyphenylacetyl, 3-Propoxyphenylacetyl, 4-Propoxyphenylacetyl, 2,4-Dimethoxyphenylacetyl, 3,4-Methylendioxyphenylacetyl, 2-Hydroxyphenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 2-Chlorphenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 2,3-Dichlorphenylacetyl, 2,4-Dichlorphenylacetyl, 3,5-Dichlorphenylacetyl, 2-Bromphenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 2-Nitrophenylacetyl, 3-Nitrophenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 4-Aminophenylacetyl, 2-Phenylpropionyl, 3-(2-Methylphenyl)-propionyl, 3-(3-Methylphenyl)-propionyl, 3-(4-Methylphenyl)-propionyl, 3-(2-Methoxyphenyl)-propionyl, 3-(3-Methoxyphenyl)-propionyl, 3-(4-Methoxyphenyl)-propionyl, 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propionyl, 3-(2-Chlorphenyl)-propionyl, 3-(3-Chlorphenyl)-propionyl, 3-(4-Chlorphenyl)-propionyl, Phenoxyacetyl, Cinnamoyl, o-Methylcinnamoyl, m-Methylcinnamoyl, p-Methylcinnamoyl, o-Methoxycinnamoyl, m-Methoxycinnamoyl, p-Methoxycinnamoyl, o-Hydroxycinnamoyl, m-Hydroxycinnamoyl, p-Hydroxycinnamoyl, o-Chlorcinnamoyl, m-Chlorcinnnamoyl, p-Chlorcinnamoyl, o-Bromcinnamoyl, m-Bromcinnamoyl und p-Bromcinnamoyl.
Wenn die Acylgruppen R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 alicyclische Acylgruppen sind, kann der alicyclische Ring gesättigt oder ungesättigt sein und vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für derartige alicyclische Acylgruppen sind Cyclopropancarbonyl, Cyclobutancarbonyl, Cyclobut-1-encarbonyl, Cyclobut-2-encarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclopent-1-encarbonyl, Cyclopent-2-encarbonyl, Cyclopent-1,3-diencarbonyl, Cyclopent-2,4-diencarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cyclohex-1-encarbonyl, Cyclohex-2-encarbonyl, Cyclohex-3-encarbonyl, Cyclohex-1,3-diencarbonyl, Cyclohex-2,4-diencarbonyl, Cycloheptancarbonyl, Cyclohept-1-encarbonyl, Cyclohept-2-encarbo- nyl, Cyclohept-3-encarbonyl, Cyclohept-1,3-diencarbonyl, Cyclohept-2,4-diencarbonyl, Cyclohept-2,5-diencarbonyl, Cyclohept-1,4-diencarbonyl, Cyclohept-1,5-diencarbonyl, Cyclohept-1,3,5-triencarbonyl, Cyclohept-2,4,6-triencarbonyl und Adamantancarbonyl. Diese Ringe können gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie sie vorstehend für die aromatischen Acylgruppen genannt sind. Diese Substituenten können einen oder mehrere Ringe bilden, die an das genannte alicyclische Ringsystem kondensiert sind.
Wenn die Acylgruppen R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 heterocyclische Acylgruppen sind, enthält der heterocyclische Ring vorzugsweise fünf oder sechs Ringatome, von denen eines oder mehrere Heteroatome sind, z.B. Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Selenatome. Dieser heterocyclische Ring kann gegebenenfalls mit einem carbocyclischen Ring oder einem anderen heterocyclischen Ring, der mit dem erstgenannten heterocyclischen Ring identisch oder nicht identisch sein kann, unter Bildung eines kondensierten heterocyclischen Ringsystems kondensiert sein. Die heterocyclische Acylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie sie vorstehend für die aromatischen Acylgruppen genannt sind. Spezielle Beispiele für derartige heterocyclische Acylgruppen sind 2-Thenoyl, 3-Thenoyl, 5-Methylthen-2-oyl, 5-Chlorthen-2-oyl, 4,5-Dimethylthen-3-oyl, 2-Furoyl, 3-Furoyl, 5-Methylfur-2-oyl, 5-Chlorfur-2-oyl, Pyridin-2-carbonyl, 3-Methylpyridin-2-carbonyl, 4-Methylpyridin-2-carbonyl, 5-Methylpyridin-2-carbonyl, 6-Methylpyridin-2-carbonyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Isoxazol-3-carbonyl, Isoxazol-4-carbonyl, Oxazol-2-carbonyl, Oxazol-4-carbonyl, 4-Acetylaminothiazol-2-carbonyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-carbonyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-carbonyl, 1,2,3-Triazol-1-carbonyl, 1,2,3,4-Tetrazol-1-carbonyl, Piperidincarbonyl, 4-Methyl-1-piperazincarbonyl, 1-Pyrrolidincarbonyl, Benzofuran-2-carbonyl und Benzothiophen-2-carbonyl.
Wenn die Acylgruppen R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 heterocyclisch-substituierte aliphatische Acylgruppen sind, können dieselben heterocyclischen Gruppen, wie sie vorstehend für die heterocyclischen Acylgruppen genannte sind, und dieselben gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Gruppen, wie sie vorstehend für die aliphatischen Acylgruppen genannte sind, vorliegen. Beispiele für derartige heterocyclisch-substituierte aliphatische Acylgruppen sind 2-Thienylacetyl, (5-Methylthiophen-2-yl)-acetyl, (5-Chlorthiophen-2-yl)-acetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 3-Furylacetyl, 2-Pyridylacetyl, 3-Pyridylacetyl, 4-Pyridylacetyl, 2-Furylacryloyl, 3-Furylacryloyl, 2-Thienylacryloyl, 3-Thienylacryloyl, Piperidinoacetyl, 4-Methylpiperidinoacetyl, 2-Amino-3-(indol-2-yl)-propionyl und 2-Amino-3-(indol-3-yl)-propionyl.
Wenn die Acylgruppe R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 eine Sulfonylgruppe ist, kann dies eine aliphatische Sulfonylgruppe, wie Methansulfonyl oder Ethansulfonyl, oder eine aromatische Sulfonylgruppe, wie Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl, sein.
Wenn die Acylgruppe R[hoch]3, R[hoch]4 oder R[hoch]5 eine Phosphorylgruppe ist, kann dies eine aliphatische Phosphorylgruppe, wie Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl, eine aromatische Phosphorylgruppe, wie Ditolylphosphoryl, oder eine araliphatische Phosphorylgruppe sein, wie Dibenzylphosphoryl, p-Methylbenzylphosphoryl, p-Brombenzylphosphoryl oder p-Methoxybenzylphosphoryl.
Erfindungsgemäß sind Verbindungen bevorzugt, bei denen R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom, ein Metallatom (insbesondere ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium-, Zink-, Eisen- oder Germaniumatom), eine Ammoniumgruppe, eine alkylsubstituierte Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Aminosäure abgeleitete Gruppe, eine Alkyl- gruppe (vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte C[tief]1-C[tief]8-Alkylgruppe), eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten am Arylrest aufweist, oder eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten an dem Phenylrest aufweist, wobei die Substituenten C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen sind, darstellt, und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome, aliphatische Acylgruppen (vorzugsweise C[tief]2-C[tief]20-Alkanoylgruppen, C[tief]3-C[tief]20-Alkenoylgruppen oder C[tief]3-C[tief]20-Alkinoylgruppen), aromatische Acylgruppen (vorzugsweise C[tief]7-C[tief]15-Gruppen) oder araliphatische Acylgruppen (vorzugsweise C[tief]8- oder C[tief]9-Aralkanoylgruppen oder C[tief]9-Aralkenoylgruppen) bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2 ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Amminosäure abgeleitete Gruppe, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenacylgruppe darstellt und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome, C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppen, C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppen oder Benzoylgruppen bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, bedeutet, R[hoch]2 eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenacylgruppe, insbesondere eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, darstellt, R[hoch]3 eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe, insbesondere eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe bedeutet und R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppen oder Benzoylgruppen, insbesondere eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, bedeuten.
Eine Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel II in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2a ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Aminosäure abgeleitete Gruppe, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenacylgruppe darstellt, R[hoch]3 eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe (jedoch keine 2-Methylbutyrylgruppe) oder eine C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe bedeutet und m die Wertigkeit des Metalls oder der Gruppe R[hoch]2a ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, bei denen R[hoch]2a eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenacylgruppe ist, und Verbindungen der Formel II, bei denen R[hoch]2a ein Alkalimetallatom ist.
Eine weitere Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel III
in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natriumatom, bedeuten.
Im Folgenden sind spezielle erfindungsgemäße Verbindungen genannt. Hierbei werden die Verbindungen als Derivate von ML-236A, ML-236B, MB-530A oder MB-530B bzw. ihrer entsprechenden Carbonsäuren bezeichnet:
1. Natrium-ML-236A-carboxylat
2. Caclium-bis(ML-236A-carboxylat)
3. Natrium-MB-530A-carboxylat
4. Calcium-bis(MB-530A-carboxylat)
5. ML-236A-carbonsäuremethylester
6. ML-236A-carbonsäureethylester
7. ML-236A-carbonsäurebutylester
8. ML-236A-carbonsäurebenzylester
9. ML-236A-carbonsäure-p-brombenzylester
10. ML-236A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
11. ML-236A-carbonsäure-phenacylester
12. ML-236A-carbonsäure-p-methoxyphenacylester
13. MB-530A-carbonsäuremethylester
14. MB-530A-carbonsäureethylester
15. MB-530A-carbonsäurebutylester
16. MB-530A-carbonsäurebenzylester
17. MB-530A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
18. MB-530A-carbonsäurephenacylester
19. MB-530A-carbonsäure-p-methoxyphenacylester
20. Natrium-8´-O-acetyl-ML-236A-carboxylat
21. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
22. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäureethylester
23. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
24. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
25. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
26. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
27. 8´-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäure-p-methoxyphenacylester
28. Natrium-8´-O-acetyl-MB-530A-carboxylat
29. 8´-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
30. 8´-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäureethylester
31. 8´-O-Acetyl-MB-530-carbonsäurebutylester
32. 8´-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
33. 8´-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
34. 8´-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
35. 8´-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäure-p-methoxyphenacylester
36. Natrium-8´-O-propionyl-ML-236A-carboxylat
37. 8´-O-Propionyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
38. 8´-O-Propionyl-ML-236A-carbonsäureethylester
39. 8´-O-Propionyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
40. 8´-O-Propionyl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
41. Natrium-8´-O-propionyl-MB-530A-carboxylat
42. 8´-O-Propionyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
43. 8´-O-Propionyl-MB-530A-carbonsäureethylester
44. 8´-O-Propionyl-MB-530A-carbonsäurebutylester
45. 8´-O-Propionyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
46. 8´-O-Propionyl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
47. Natrium-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
48. Magnesium-bis(8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat)
49. Aluminium-tris(8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat)
50. 8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäuremethylester
51. 8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäueethylester
52. 8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
53. 8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
54. 8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
55. 8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäuredimethylaminoethylester
56. Natrium-8´-O-butyryl-MB-530A-carboxylat
57. Calcium-bis(8´-O-butyryl-MB-530A-carboxylat)
58. 8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäuremethylester
59. 8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäureethylester
60. 8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurebutylester
61. 8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
62. 8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
63. Natrium-8´-O-(4-pentenoyl)-ML-236A-carboxylat
64. 8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
65. 8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
66. 8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
67. 8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
68. 8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäurephenacylester
69. Natrium-8´-O-(4-pentenoyl)-MB-530A-carboxylat
70. 8´-O-(4-Pentenoyl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
71. 8´-O-(4-Pentenoyl)-MB-530A-carbonsäureethylester
72. 8´-O-(4-Pentenoyl)-MB-530A-carbonsäurebutylester
73. 8´-O-(4-Pentenoyl)-MB-530A-carbonsäurebenzylester
74. 8´-O-(4-Pentenoyl)-MB-530A-carbonsäurephenacylester
75. Natrium-8´-O-isovaleryl-ML-236A-carboxylat
76. 8´-O-Isovaleryl-ML-236A-carbonsäuremethylester
77. 8´-O-Isovaleryl-ML-236A-carbonsäureethylester
78. 8´-O-Isovaleryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
79. 8´-O-Isovaleryl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
80. 8´-O-Isovaleryl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
81. Natrium-8´-O-isovaleryl-MB-530A-carboxylat
82. 8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäuremethylester
83. 8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäureethylester
84. 8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäurebutylester
85. 8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
86. 8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
87. Natrium-8´-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylat
88. 8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
89. 8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäureethylester
90. 8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
91. 8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
92. 8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
93. Natrium-8´-O-hexanoyl-MB-530A-carboxylat
94. 8´-O-Hexanoyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
95. 8´-O-Hexanoyl-MB-530A-carbonsäureethylester
96. 8´-O-Hexanoyl-MB-530A-carbonsäurebutylester
97. 8´-O-Hexanoyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
98. 8´-O-Hexanoyl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
99. Natrium-8´-O-palmitoyl-ML-236A-carboxylat
100. 8´-O-Palmitoyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
101. 8´-O-Palmitoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
102. 8´-O-Palmitoyl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
103. Natrium-8´-O-palmitoyl-MB-530A-carboxylat
104. 8´-O-Palmitoyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
105. 8´-O-Palmitoyl-MB-530A-carbonsäureethylester
106. 8´-O-Palmitoyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
107. Natrium-8´-O-stearoyl-ML-236A-carboxylat
108. Natrium-8´-O-stearoyl-MB-530A-carboxylat
109. Natrium-8´-O-linolenoyl-ML-236A-carboxylat
110. 8´-O-Linolenoyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
111. Natrium-8´-O-linolenoyl-MB-530A-carboxylat
112. 8´-O-Linolenoyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
113. Natrium-8´-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat
114. Kalium-8´-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat
115. Aluminium-tris(8´-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat)
116. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
117. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäureethylester
118. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
119. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
120. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
121. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
122. 8´-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäure-p-methoxyphenacylester
123. Natrium-8´-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat
124. Kalium-8´-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat
125. Aluminium-tris(8´-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat)
126. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
127. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäureethylester
128. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäurebutylester
129. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
130. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäure-p-methoxybenzylester
131. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
132. 8´-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäure-p-methoxyphenacylester
133. Natrium-8´-O-(p-toluoyl)-ML-236A-carboxylat
134. Calcium-bis[8´-O-(p-toluoyl)-ML-236A-carboxylat]
135. 8´-O-(p-Toluoyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
136. 8´-O-(p-Toluoyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
137. 8´-O-(p-Toluoyl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
138. 8´-O-(p-Toluoyl)-ML-236A-carbonsäurephenacylester
139. Natrium-8´-O-(p-toluoyl)-MB-530A-carboxylat
140. 8´-O-(p-Toluoyl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
141. 8´-O-(p-Toluoyl)-MB-530A-carbonsäurebutylester
142. 8´-O-(p-Toluoyl)-MB-530A-carbonsäurebenzylester
143. 8´-O-(p-Toluoyl)-MB-530A-carbonsäurephenacylester
144. Natrium-8´-O-(2-chlorbenzoyl)-ML-236A-carboxylat
145. Natrium-8´-O-(2-chlorbenzoyl)-MB-530A-carboxylat
146. Natrium-8´-O-(3-chlorbenzoyl)-ML-236A-carboxylat
147. Natrium-8´-O-(3-chlorbenzoyl)-MB-530A-carboxylat
148. Natrium-8´-O-(4-chlorbenzoyl)-ML-236A-carboxylat
149. Natrium-8´-O-(4-chlorbenzoyl)-MB-530A-carboxylat
150. Natrium-8´-O-salicyloyl-ML-236A-carboxylat
151. Kalium-8´-O-salicyloyl-ML-236A-carboxylat
152. 8´-O-Salicyloyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
153. 8´-O-Salicyloyl-ML-236A-carbonsäureethylester
154. 8´-O-Salicyloyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
155. 8´-O-Salicyloyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
156. 8´-O-Salicyloyl-ML-236A-carbonsäurephenacylester
157. Natrium-8´-O-salicyloyl-MB-530A-carboxylat
158. Kalium-8´-O-salicyloyl-MB-530A-carboxylat
159. 8´-O-Salicyloyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
160. 8´-O-Salicyloyl-MB-530A-carbonsäureethylester
161. 8´-O-Salicyloyl-MB-530A-carbonsäurebutylester
162. 8´-O-Salicyloyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
163. 8´-O-Salicyloyl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
164. Natrium-8´-O-phenylacetyl-ML-236A-carboxylat
165. 8´-O-Phenylacetyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
166. 8´-O-Phenylacetyl-ML-236A-carbonsäureethylester
167. 8´-O-Phenylacetyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
168. Natrium-8´-O-phenylacetyl-MB-530A-carboxylat
169. 8´-O-Phenylacetyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
170. 8´-O-Phenylacetyl-MB-530A-carbonsäureethylester
171. 8´-O-Phenylacetyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
172. Natrium-8´-O-cinnamoyl-ML-236A-carboxylat
173. Natrium-8´-O-cinnamoyl-MB-530A-carboxylat
174. Natrium-8´-O-(p-hydroxycinnamoyl)-ML-236A-carboxylat
175. Natrium-8´-O-(p-hydroxycinnamoyl)-MB-530A-carboxylat
176. Natrium-8´-O-cyclohexancarbonyl-ML-236A-carboxylat
177. Natrium-8´-O-cyclohexancarbonyl-MB-530A-carboxylat
178. Natrium-8´-O-(2-thenoyl)-ML-236A-carboxylat
179. 8´-O-(2-Thenoyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
180. 8´-O-(2-Thenoyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
181. Natrium-8´-O-(2-thenoyl)-MB-530A-carboxylat
182. 8´-O-(2-Thenoyl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
183. 8´-O-(2-Thenoyl)-MB-530A-carbonsäureethylester
184. Natrium-8´-O-(2-furoyl)-ML-236A-carboxylat
185. 8´-O-(2-Furoyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
186. 8´-O-(2-Furoyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
187. Natrium-8´-O-(2-furoyl)-MB-530A-carboxylat
188. 8´-O-(2-Furoyl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
189. 8´-O-(2-Furoyl)-MB-530A-carbonsäureethylester
190. Natrium-8´-O-(2-thienylacetyl)-ML-236A-carboxylat
191. 8´-O-(2-Thienylacetyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
192. 8´-O-(2-Thienylacetyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
193. 8´-O-(2-Thienylacetyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
194. 8´-O-(2-Thienylacetyl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
195. 8´-O-(2-Thienylacetyl)-ML-236A-carbonsäurephenacylester
196. Natrium-8´-O-(2-thienylacetyl)-MB-530A-carboxylat
197. 8´-O-(2-Thienylacety)-MB-530A-carbonsäuremethylester
198. 8´-O-(2-Thienylacety)-MB-530A-carbonsäureethylester
199. Natrium-8´-O-methansulfonyl-ML-236A-carboxylat
200. 8´-O-Methansulfonyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
201. 8´-O-Methansulfonyl-ML-236A-carbonsäureethylester
202. Natrium-8´-O-methansulfonyl-MB-530A-carboxylat
203. 8´-O-Methansulfonyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
204. 8´-O-Methansulfonyl-MB-530A-carbonsäureethylester
205. Trinatrium-8´-O-phosphoryl-ML-236A-carboxylat
206. Trinatrium-8´-O-phosphoryl-MB-530A-carboxylat
207. Natrium-3-O-acetyl-ML-236A-carboxylat
208. 3-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
209. 3-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäureethylester
210. 3-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
211. 3-O-Acetyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
212. Natrium-3-O-acetyl-MB-530A-carboxylat
213. 3-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
214. 3-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäurebutylester
215. 3-O-Acetyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
216. Natrium-3-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
217. 3-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäuremethylester
218. 3-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
219. 3-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
220. Natrium-3-O-butyryl-MB-530A-carboxylat
221. 3-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäuremethylester
222. 3-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäureethylester
223. 3-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
224. Natrium-3-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat
225. 3-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
226. 3-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäureethylester
227. 3-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
228. 3-O-Benzoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
229. Natrium-3-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat
230. 3-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
231. 3-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäureethylester
232. 3-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäurebutylester
233. 3-O-Benzoyl-MB-530A-carbonsäurebenzylester
234. Natrium-3,8´-di-(O-acetyl)-ML-236A-carboxylat
235. 3,8´-Di-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
236. 3,8´-Di-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
237. 3,8´-Di-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
238. Natrium-3,8´-di-(O-acetyl)-MB-530A-carboxylat
239. 3,8´-Di-(O-acetyl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
240. 3,8´-Di-(O-acetyl)-MB-530A-carbonsäurebutylester
241. 3,8´-Di-(O-acetyl)-MB-530A-carbonsäurebenzylester
242. Natrium-3,8´-di-(O-butyryl)-ML-236A-carboxylat
243. 3,8´-Di-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
244. 3,8´-Di-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
245. 3,8´-Di-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
246. Natrium-3,8´-di-(O-butyryl)-MB-530A-carboxylat
247. 3,8´-Di-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
248. 3,8´-Di-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäurebutylester
249. 3,8´-Di-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäurebenzylester
250. Natrium-3,8´-di-(O-benzoyl)-ML-236A-carboxylat
251. 3,8´-Di-(O-benzoyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
252. 3,8´-Di-(O-benzoyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
253. 3,8´-Di-(O-benzoyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
254. 3,8´-Di-(O-benzoyl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
255. Natrium-3,8´-di-(O-benzoyl)-MB-530A-carboxylat
256. 3,8´-Di-(O-benzoyl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
257. 3,8´-Di-(O-benzoyl)-MB-530A-carbonsäurebutylester
258. 3,8´-(O-Benzoyl)-MB-530A-carbonsäurebenzylester
259. Natrium-3-O-acetyl-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
260. Natrium-3-O-acetyl-8´-O-butyryl-MB-530A-carboxylat
261. Natrium-3-O-butyryl-8´-O-acetyl-ML-236A-carboxylat
262. Natrium-3-O-butyryl-8´-O-acetyl-MB-530A-carboxylat
263. Natrium-3-O-benzoyl-8´-O-acetyl-ML-236A-carboxylat
264. Natrium-3-O-benzoyl-8´-O-acetyl-MB-530A-carboxylat
265. Natrium-3-O-benzoyl-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
266. Natrium-3-O-benzoyl-8´-O-butyryl-MB-530A-carboxylat
267. Natrium-3-O-acetyl-8´-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat
268. Natrium-3-O-acetyl-8´-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat
269. Natrium-3-O-butyryl-8´-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat
270. Natrium-3-O-butyryl-8´-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat
271. Natrium-3,5,8´-tri-(O-acetyl)-ML-236A-carboxylat
272. Kalium-3,5,8´-tri-(O-acetyl)-ML-236A-carboxylat
273. 3,5,8´-Tri-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
274. 3,5,8´-Tri-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäureethylester
275. 3,5,8´-Tri-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
276. 3,5,8´-Tri-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
277. 3,5,8´-Tri-(O-acetyl)-ML-236A-carbonsäurephenacylester
278. Natrium-3,5,8´-tri-(O-butyryl)-ML-236A-carboxylat
279. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäuremethylester
280. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäureethylester
281. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
282. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäurebenzylester
283. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäurepivaloyloxymethylester
284. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-ML-236A-carbonsäurephenacylester
285. Natrium-3,5,8´-tri-(O-butyryl)-MB-530A-carboxylat
286. Kalium-3,5,8´-tri-(O-butyryl)-MB-530A-carboxylat
287. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäuremethylester
288. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäureethylester
289. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäurebutylester
290. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäurebenzylester
291. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäurepivaloyloxymethylester
292. 3,5,8´-Tri-(O-butyryl)-MB-530A-carbonsäurephenacylester
293. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-ML-236B-carboxylat
294. Kalium-3,5-di-(O-acetyl)-ML-236B-carboxylat
295. Aluminium-tris[3,5-di-(O-acetyl)-ML-236B-carboxylat]
296. Calcium-bis[3,5-di-(O-acetyl)-ML-236B-carboxylat]
297. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäuremethylester
298. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäureethylester
299. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäureisopropylester
300. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester
301. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurebenzylester
302. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurepivaloyloxymethylester
303. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäureethoxymethylester
304. 3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurephenacylester
305. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-MB-530B-carboxylat
306. Kalium-3,5-di-(O-acetyl)-MB-530B-carboxylat
307. Calcium-bis[3,5-di-(O-acetyl)-MB-530B-carboxylat]
308. Aluminium-tris[3,5-di-(O-acetyl)-MB-530B-carboxylat]
309. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäuremethylester
310. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäureethylester
311. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäureisopropylester
312. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäurebutylester
313. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäurebenzylester
314. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäurepivaloyloxymethylester
315. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäuremethoxymethylester
316. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäureethoxymethylester
317. 3,5-Di-(O-acetyl)-MB-530B-carbonsäurephenacylester
318. Natrium-3,5-di-(O-propionyl)-ML-236B-carboxylat
319. 3,5-Di-(O-propionyl)-ML-236B-carbonsäuremethylester
320. 3,5-Di-(O-propionyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester
321. 3,5-Di-(O-propionyl)-ML-236B-carbonsäurebenzylester
322. Natrium-3,5-di-(O-propionyl)-MB-530B-carboxylat
323. 3,5-Di-(O-propionyl)-MB-530B-carbonsäuremethylester
324. 3,5-Di-(O-propionyl)-MB-530B-carbonsäurebutylester
325. 3,5-Di-(O-propionyl)-MB-530B-carbonsäurebenzylester
326. Natrium-3,5-di-(O-butyryl)-ML-236B-carboxylat
327. 3,5-Di-(O-butyryl)-ML-236B-carbonsäuremethylester
328. Natrium-3,5-di-(O-butyryl)-MB-530B-carboxylat
329. 3,5-Di-(O-butyryl)-MB-530B-carbonsäuremethylester
330. Natrium-3,5-di-(O-valeryl)-ML-236B-carboxylat
331. Kalium-3,5-di-(O-valeryl)-ML-236B-carboxylat
332. Natrium-3,5-di-(O-valeryl)-MB-530B-carboxylat
333. Kalium-3,5-di-(O-valeryl)-MB-530B-carboxylat
334. Natrium-3,5-di-(O-isovaleryl)-ML-236B-carboxylat
335. Natrium-3,5-di-(O-isovaleryl)-MB-530B-carboxylat
336. Natrium-3,5-di-(O-stearoyl)-ML-236B-carboxylat
337. Natrium-3,5-di-(O-stearoyl)-MB-530B-carboxylat
338. Natrium-3,5-di-(O-oleoyl)-ML-236B-carboxylat
339. Natrium-3,5-di-(O-linoleoyl)-ML-236B-carboxylat
340. Natrium-3,5-di-(O-linoleoyl)-MB-530B-carboxylat
341. Natrium-3,5-di-(O-benzoyl)-ML-236B-carboxylat
342. Natrium-3,5-di-(O-benzoyl)-MB-530B-carboxylat
343. Natrium-3,5-di-(O-phenylacetyl)-ML-236B-carboxylat
344. 3,5-Di-(O-phenylacetyl)-ML-236B-carbonsäuremethylester
345. Natrium-3,5-di-(O-phenylacetyl)-MB-530B-carboxylat
346. 3,5-Di-(O-phenylacetyl)-MB-530B-carbonsäuremethylester
347. Natrium-3,5-di-(O-cyclopentancarbonyl)-ML-236B-carboxylat
348. Natrium-3,5-di-(O-cyclopentancarbonyl)-MB-530B-carboxylat
349. Natrium-3,5-di-(O-cyclohexancarbonyl)-ML-236B-carboxylat
350. Natrium-3,5-di-(O-cyclohexancarbonyl)-MB-530B-carboxylat
351. Natrium-3,5-di-(O-thenoyl)-ML-236B-carboxylat
352. Natrium-3,5-di-(O-thenoyl)-MB-530B-carboxylat
353. Natrium-3,5-di-(O-furoyl)-ML-236B-carboxylat
354. Natrium-3,5-di-(O-furoyl)-MB-530B-carboxylat
355. Natrium-3,5-di-(O-thienylacetyl)-ML-236B-carboxylat
356. Natrium-3,5-di-(O-thienylacetyl)-MB-530B-carboxylat
357. Natrium-3,5-di-(O-methansulfonyl)-ML-236B-carboxylat
358. Natrium-3,5-di-(O-methansulfonyl)-MB-530B-carboxylat
359. Trinatrium-3,5-di-(O-phosphoryl)-ML-236B-carboxylat
360. Trinatrium-3,5-di-(O-phosphoryl)-MB-530B-carboxylat
361. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-propionyl-ML-236A-carboxylat
362. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-propionyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
363. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-propionyl-ML-236A-carbonsäurebutylester
364. 3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-propionyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
365. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-propionyl-MB-530A-carboxylat
366. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-propionyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
367. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
368. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-butyryl-ML-236A-carbonsäuremethylester
369. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-butyryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
370. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-butyryl-MB-530A-carboxylat
371. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-butyryl-MB-530A-carbonsäuremethylester
372. 3,5-Di-(O-acetyl)-8´-O-butyryl-MB-530A-carbonsäurebutylester
373. Natrium-3,5-di-(O-butyryl)-8´-O-acetyl-ML-236A-carboxylat
374. Natrium-3,5-di-(O-butyryl)-8´-O-acetyl-MB-530A-carboxylat
375. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-benzoyl-ML-236A-carboxylat
376. Natrium-3,5-di-(O-acetyl)-8´-O-benzoyl-MB-530A-carboxylat
377. Natrium-3,5-di-(O-benzoyl)-8´-O-acetyl-ML-236A-carboxylat
378. 3,5-Di-(O-benzoyl)-8´-O-acetyl-ML-236A-carbonsäuremethylester
379. Natrium-3,5-di-(O-benzoyl)-8´-O-acetyl-MB-530A-carboxylat
380. 3,5-Di-(O-benzoyl)-8´-O-acetyl-MB-530A-carbonsäuremethylester
Von diesen Verbindungen sind besonders bevorzugt:
Natrium-ML-236A-carboxylat
Natrium-MB-530A-carboxylat
Natrium-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
Natrium-8´-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylat
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäureethylester
8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäureethylester
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäurebutylester
8´-O-Butyryl-MB-236A-carbonsäurebenzylester
8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester
3,5-Di-(O-benzoyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die letztlich alle von ML-236A, MB-236B, MB-530A, MB-530B, ML-236A-Carbonsäure und MB-530A-Carbonsäure ausgehen. Diese Ausgangsverbindungen werden durch Züchtung geeigneter Mikroorganismen erhalten, wie dies in den bereits genannten Literaturstellen beschrieben und in den Herstellungsbeispielen erläutert ist. Diese Verbindungen haben folgende chemische Strukturen:
Metallsalze und insbesondere die Alkalimetallsalze von ML-236A und MB-530A können durch Züchten eines geeigneten Mikroorganismus und Gewinnen des gewünschten Salzes aus der Kulturbrühe erhalten werden. So lassen sich z.B. die Salze von ML-236A-Carbonsäure durch Züchtung eines ML-236A erzeugenden Mikroorganismus des Genus Penicillium und Gewinnen des ML-236A-Carbonsäuresalzes aus der Kulturbrühe erhalten, während MB-530A-Carbonsäuresalze durch Züchtung eines MB-530A- erzeugenden Mikroorganismus des Genus Monascus und Gewinnen des MB-530A-Carbonsäuresalzes aus der Kulturbrühe hergestellt werden.
Die Mikroorganismen des Genus Penicillium sind vorzugsweise Penicillium citrinum, Penicillium chrysogenum oder Penicillium notatum und insbesondere Penicillium citrinum SANK 18767 (FERM 2609), Penicillium citrinum SANK 24467, Penicillium citrinum SANK 24567, Penicillium chrysogenum SANK 12768 (ATCC 10002) und Penicillium notatum SANK 24867.
Die Mikroorganismen des Genus Monascus sind vorzugsweise Stämme von Monascus ruber, Monascus anka, Monascus paxii, Monascus purpureus oder Monascus vitreus, und insbesondere Monascus ruber SANK 11272 (IFO 9203), Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70), Monascus ruber SANK 17175 (CBS 503.70), Monascus ruber SANK 17275 (ATCC 18199), Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956), Monascus ruber SANK 13778 (FERM 4959), Monascus ruber SANK 10671 (FERM 4958), Monascus ruber SANK 18174 (FERM 4957), Monascus anka SANK 10171 (IFO 6540), Monascus paxii SANK 11172 (IFO 8201), Monascus purpureus SANK 10271 (IFO 4513) und Monascus vitreus SANK 10960 (NIHS 609, e-609, FERM 4960).
Alle diese Mikroorganismen sind in den folgenden anerkannten Hinterlegungsstellen verfügbar:
IFO = Institute for Fermentation, Osaka, Japan
FERM = Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Minstry of International Trade and Industry, Japan
NIHS = National Institute of Hygenic Sciences, Japan
CBS = Centraal Bureau voor Schimmelcultures, Netherlands
ATCC = American Type Culture Collection, Maryland, U.S.A.
Neben den genannten Mikroorganismenstämmen können auch beliebige Mikroorganismen des Genus Penicillium oder Monascus, einschließlich Varietäten und Mutanten, verwendet werden, die zur Erzeugung von ML-236A bzw. MB-530A befähigt sind.
Die ML-236A- und MB-530A-Salze können durch Züchten des gewählten Mikroorganismus in einer Kulturbrühe unter aeroben Bedingungen hergestellt werden, wobei bekannte Methoden zur Züchtung von Fungi und anderen Mikroorganismen angewandt werden. Beispielsweise kann man den gewählten Stamm von Penicillium oder Monascus zunächst in einem geeigneten Medium züchten, dann den erhaltenen Mikroorganismus sammeln und in ein anderes Kulturmedium überimpfen und dort weiter züchten, um das gewünschte ML-236A oder MB-530A herzustellen. Für die Vermehrung des Mikroorganismus und für die Produktion von ML-236A bzw. MB-530A können hierbei das gleiche oder unterschiedliche Kulturmedien verwendet werden. Es können beliebige, für die Züchtung von Fungi bekannte Kulturmedien angewandt werden, vorausgesetzt, dass sie die bekannten essentiel- len Nährstoffe enthalten, insbesondere eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und eine assimilierbare Stickstoffquelle. Beispiele für geeignete assimilierbare Kohlenstoffquellen sind Glucose, Maltose, Dextrin, Stärke, Lactose, Sucrose und Glycerin. Hiervon sind zur Erzeugung von ML-236A und MB-530A Glucose und Glycerin besonders bevorzugt. Beispiele für geeignete assimilierbare Stickstoffquellen sind Pepton, Fleischextrakt, Hefe, Hefeextrakt, Sojamehl, Erdnussmehl, Maisquellflüssigkeit, Reiskleie und anorganische Stickstoffquelle. Zur Herstellung vom ML-236A und MB-530A können dem Kulturmedium gegebenenfalls anorganische Salze und/oder Metallsalze zugesetzt werden. Ferner kann gegebenenfalls eine geringe Schwermetallmenge zugegeben werden. In manchen Fällen ist es möglich, dass der Fungus des Genus Penicillium oder Monascus direkt das gewünschte ML-236A- oder MB-530A-Carbonsäuresalz ergibt, während in anderen Fällen der Fungus zunächst ML-236A oder MB-530A produziert, das dann im Laufe der Abtrennung und Reinigung in das gewünschte Salz überführt wird. Wenn die Salze durch den Fungus direkt produziert werden sollen, müssen in dem Kulturmedium oder in dem Pilzmycel Metallionen vorhanden sein, die dem herzustellenden Metallsalz entsprechen.
Der Mikroorganismus wird vorzugsweise unter aeroben Bedingungen nach an sich bekannten Methoden gezüchtet, z.B. als Festkultur, Schüttelkultur oder belüftete Rührkultur. Die Mikroorganismen wachsen innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, z.B. 7 bis 35°C, jedoch werden zur Produktion von ML-236A oder MB-530A bzw. ihrer Carbonsäuresalze vorzugsweise Züchtungstemperaturen von 20 bis 30°C angewandt.
Während der Züchtung des Mikroorganismus kann die Produktion des gewünschten ML-236A oder MB-530A bzw. ihrer Carbonsäuresalze durch Probenentnahme aus dem Kulturmedium und Messung der physiologischen Aktivität des Mediums nach geeigneten Testmethoden überwacht werden. Die Züchtung kann dann fort- gesetzt werden, bis sich in dem Kulturmedium eine nennenswerte Menge des gewünschten Materials angesammelt hat, worauf man das ML-236A oder MB-530A-Carbonsäuresalz aus dem Kulturmedium und dem Mycel durch beliebige geeignete Kombinationen von Isoliermethoden isoliert und gewinnt, die im Hinblick auf seine physikalischen und chemischen Eigenschaften ausgewählt werden. Beispielsweise können eines oder sämtliche der folgenden Isoliermethoden angewandt werden:
Extraktion des flüssigen Teils der Kulturbrühe mit einem hydrophilen Lösungsmittel (wie Diethylether, Ethylacetat oder Chloroform); Extraktion des Mikroorganismus mit einem hydrophilen Lösungsmittel (wie Aceton oder einem Alkohol); Konzentrieren, z.B. teilweises oder vollständiges Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck; Vermischen mit einem polarerem Lösungsmittel (wie Aceton oder einem Alkohol); Abtrennen von Verunreinigungen mit einem weniger polaren Lösungsmittel (wie Petroläther oder Hexan); Gelfiltration, z.B. mit Sephadex (Warenzeichen der Pharmacia Co. Ltd., USA); Absorptionschromatographie mit Aktivkohle oder Silicagel; Schnell-Flüssigchromatographie; Umwandlung in ML-236A oder MB-530A oder deren Stammsäure; direkte Reinigung in Form des Metallsalzes; sowie ähnlich Methoden. Durch Anwendung einer geeigneten Kombination dieser Methoden kann das gewünschte Salz aus der Kulturbrühe als Reinsubstanz gewonnen werden.
Wie in den genannten Literaturstellen beschrieben, können ML-236A, ML-236B, MB-530A, MB-530B, ML-236A-Carbonsäure und ML-530A-Carbonsäure, die wichtige Ausgangsmaterialien zur Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen darstellen, ebenfalls unter Verwendung der vorstehenden Mikroorganismen und Methoden hergestellt werden.
Andere erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich nach folgenden Methoden herstellen.
Verfahren 1
Herstellung von Salzen
Carbonsäuresalze der Formel IV in der R[hoch]1, R[hoch]3 und R[hoch]4 die vorstehende Bedeutung haben, M[hoch]1 dass Kation eines Salzes darstellt und m´ die Wertigkeit von M[hoch]1 ist, werden dadurch erhalten, dass man ein Lacton der Formel V
in der R[hoch]1, R[hoch]3 und R[hoch]4 die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert und gegebenenfalls die Carboxylgruppe des erhaltenen Produkts in das entsprechende Salz überführt.
Die Hydrolyse kann nach beliebigen bekannten Methoden zur Umwandlung von Lactonen in die entsprechenden Hydroxysäuren durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man dann die Hydroxysäure mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahieren und durch Umsetzen mit einer Base, z.B. einem Metallhydroxid oder -carbonat, Ammoniak, einem organischen Amin oder einer Aminosäure, in das gewünschte Salze überführen. Zur Herstellung von Metallsalzen (M[hoch]1 = Metallatom) ist es jedoch oft bevorzugt, die Hydrolyse und Salzbildung in einer einzigen Stufe unter Anwendung einer basischen Verbindung des Metalls, vorzugsweise des Metallhydroxids, in der mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf das Lacton der Formel V, durchzuführen. In diesem Fall entsteht das Metallsalz der Formel IV direkt und kann durch einfaches Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden.
Die Hydrolyse kann nach herkömmlichen Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Kontaktieren des Lactons V mit einer verdünnten (z.B. 0,1 bis 0,2 N) wässrigen Lösung des Metallhydroxids, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Wasser oder einer wässrig-organischen Lösung, z.B. wässrigem Alkohol oder wässrigem Dioxan. Die Hydrolyse erfolgt innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, z.B. Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur von z.B. 50 bis 100°C. Die erforderliche Reaktionszeit variiert innerhalb eines breiten Bereichs, je nach den Reaktanten und der Reaktionstemperatur, beträgt jedoch normalerweise einige Stunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein Alkalimetallsalz der Formel VI
in der R[hoch]1 die vorstehende Bedeutung hat und M[hoch]2 ein Alkalimetallatom ist, dadurch hergestellt, dass man ein Lacton der Formel VII in der R[hoch]1 die vorstehende Bedeutung hat, in einer Alkalilösung, die das Alkalimetallatom enthält, hydrolysiert. In diesem Fall ist M[hoch]2 vorzugsweise ein Natriumatom und die Alkalilösung ist vorzugsweise eine wässrige Natronlauge.
Verfahren 2
Herstellung von Estern aus dem entsprechenden Lacton
Carbonsäureester der Formel VIII in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]3 und R[hoch]4 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder Acylgruppen sind, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 eine Acylgruppe ist, und R[hoch]2b eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, dass man ein Lacton der Formel V
in der R[hoch]1, R[hoch]3 und R[hoch]4 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
Geeignete saure Katalysatoren sind z.B. anorganische Säuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid, und saure Ionenaustauscherharze. Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels erfolgen, z.B. Benzol, Diethylether oder Chloroform. Wenn jedoch der Alkohol, d.h. einer der Reaktanten, flüssig ist, wird dieser vorzugsweise als Lösungsmittel verwendet. Obwohl die Reaktion innerhalb eines breiten Temperaturbereichs stattfindet, erfolgt sie vorzugsweise unter Erwärmen, z.B. bei einer Temperatur von 50°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Wenn z.B. der verwendete Katalysator ein Ionenaustauscherharz ist, kann man dieses Abfiltrieren und durch Abdestillieren des Lösungsmittels die gewünschte Verbindung gewinnen. Wenn der Katalysator eine anorganische Säure oder eine Lewis-Säure ist, kann man diese neutralisieren, das Lösungsmittel abdestillieren, den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren und dieses dann aus dem Extrakt abdestillieren, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Dasselbe Verfahren kann auch zur Herstellung anderer Ester als der Alkyl- und Aralkylester angewandt werden, indem man geeignete Hydroxyverbindungen oder deren funktionelle Äquivalente verwendet, so können z.B. Verbindungen der Formel I, bei denen R[hoch]2 eine zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, durch Verwendung eines Glykols anstelle des Alkohols in dem vorstehenden Verfahren hergestellt werden. Ferner können anstelle des beschriebenen Säure-katalysierten Solvolyseverfahrens beliebige andere herkömmliche Solvolysemethoden angewandt werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen, bei denen R[hoch]2 einen Esterrest darstellt, der durch Solvolyse eines Lactons zugänglich ist.
Verfahren 3
Herstellung von Estern aus dem entsprechenden Metallsalz
Carbonsäureester der Formel IX in der R[hoch]1, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die vorstehende Bedeutung haben, R[hoch]2c die Alkoholgruppe eines Esters darstellt und p die Wertigkeit von R[hoch]2c ist, werden dadurch erhalten, dass man ein Metallsalz der Formel X
in welcher R[hoch]1, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die vorstehende Bedeutung haben, M[hoch]3 ein Metallatom, vorzugsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, darstellt und q die Wertigkeit von M[hoch]3 ist, mit einem Veresterungsmittel, vorzugsweise einem Veresterungsmittel der Formel R[hoch]2c-X, wobei X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, ist, umsetzt.
Die Reaktion kann nach üblichen Methoden zur Alkylierung von Carbonsäure-Metallsalzen durchgeführt werden. Beispielsweise kann man das Metallsalz der Formel X mit dem Veresterungsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels kontaktieren, um den gewünschten Ester der Formel IX zu erhalten. Die Art des verwendeten Lösungsmittels unterliegt keiner bestimmten Beschränkung, jedoch darf es die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoryltriamid, Aceton und Methylethylketon. Die Reaktion erfolgt innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, z.B. bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, jedoch wird normalerweise bei Raumtemperatur gearbeitet. Die erforderliche Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatur und den angewandten Reaktanten, beträgt jedoch gewöhnlich 1 bis 20 Stunden. Das gewünschte Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weise gewonnen werden, z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Wasser, Extrahieren des Gemischs mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels und Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt.
Das verwendete Veresterungsmittel ist vorzugsweise ein Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Phenacylhalogenid und das Metallsalz der Formel X ist vorzugsweise ein Alkalimetallsalz; d.h. M[hoch]3 ist ein Alkalimetallatom. Dieses Alkalimetallsalz wird vorzugsweise vor der Umsetzung mit dem Veresterungsmittel in situ durch eine andere Reaktion, z.B. nach dem Verfahren 1, gebildet.
In besonders bevorzugten Ausgangsverbindungen sind R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[hoch]3 ein Wasserstoffatom, eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome, C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppen oder Benzoylgruppen, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind, und M[hoch]3 ein Alkalimetallatom. Als Veresterungsmittel sind Benzylhalogenide und Phenacylhalogenide besonders bevorzugt.
Verfahren 4
Herstellung von 3-Acyl-, 5-Acyl- und 8´-Acylderivaten
Triacylverbindungen der Formel XI in der R[hoch]1, R[hoch]2 und n die vorstehende Bedeutung haben, und R[hoch]3b, R[hoch]4b und R[hoch]5b gleich oder unterschiedlich Acylgruppen darstellen, werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel XII
in der R[hoch]1, R[hoch]2 und n die vorstehende Bedeutung haben und R[hoch]3c, R[hoch]4c und R[hoch]5c gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder Acylgruppen darstellen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R[hoch]3c, R[hoch]4c und R[hoch]5c ein Wasserstoffatom ist, acyliert.
Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV
in denen R[hoch]1, R[hoch]2 und n die vorstehende Bedeutung haben, R[hoch]4 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R[hoch]3b eine Acylgruppe und R[hoch]4b eine Acylgruppe darstellen, werden erhalten durch Acylierung einer Verbindung der Formel XVI
in der R[hoch]1, R[hoch]2, n und R[hoch]3b die vorstehende Bedeutung haben. Durch geeignete Wahl der Bedingungen ist es möglich, entweder eine der Verbindungen der Formeln XIII, XIV und XV herzustellen oder aber ein Gemisch aus zwei oder allen drei Verbindungen. Die gewünschte(n) Verbindung(en) können dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren:
(A) Acylierung mit einem reaktiven Säurederivat
In diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel XII oder XVI mit einem reaktiven Derivat einer Säure mit der gewünschten Acylgruppe umgesetzt, z.B. einem Säurehalogenid (wie dem Säurechlorid oder -bromid), einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid (z.B. einem gemischten Anhydrid der Säure mit einem Chlorameisensäureester oder einem Sulfonsäurechlorid). Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und ferner vorzugsweise in Gegenwart einer Base. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, jedoch darf es die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugte Basen sind z.B. organische Amine, wie Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und N,N-Dimethylanilin. Wenn das verwendete Amin bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, wie z.B. Pyridin, kann es als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, um Nebenreaktionen zu kontrollieren. Sie verläuft jedoch auch bei erhöhten Temperaturen. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reaktanten, beträgt jedoch normalerweise 10 Minuten bis 10 Stunden. Nach beendeter Reaktion wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise gewonnen, z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Was- ser, Extrahieren des Gemischs mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt.
(B) Acylierung mit einem Kondensationsmittel
Diese Reaktion erfolgt unter üblichen Bedingungen unter Anwendung einer freien Säure, die die einzuführende Acylgruppe aufweist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Hierbei werden die Verbindung der Formel XII oder XVI einfach mit der Säure in Gegenwart des Kondensationsmittels in Berührung gebracht. Das Kondensationsmittel ist vorzugsweise ein Dehydrationsmittel, z.B. ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Umsetzung erfolgt normalerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Art nicht kritisch ist, solange es die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform und Dioxan. Die Reaktion kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden, um jedoch Nebenreaktionen zu kontrollieren, wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung gearbeitet. Die Reaktion verläuft jedoch auch bei erhöhten Temperaturen. Die Reaktionszeit richtet ich nach der Reaktionstemperatur und den Reaktanten, beträgt jedoch normalerweise 1 bis 20 Stunde. Die gewünschte Verbindung kann dann auf übliche Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, z.B. durch Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen, Verdünnen des Filtrats mit Wasser, Extrahieren des erhaltenen Gemischs mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt.
Bei beiden beschriebenen Acylierungsverfahren können dann, wenn das Ausgangsmaterial zwei oder mehr freie Hydroxylgruppen enthält, durch Einstellen der Menge des verwendeten Acylierungsmittels Mono-, Di- oder Triacylderivate erhalten werden. Wenn ein Gemisch dieser Verbindungen erhalten wird, können die Einzelverbindungen nach üblichen Methoden isoliert werden, z.B. durch Chromatographieren an Silicagel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den Fermentationsprodukten ML-236A, ML-236B, MB-530A und MB-530B bzw. den entsprechenden Carbonsäuren oder Carbonsäuresalzen durch eine beliebige Kombination der genannten Reaktionen erhalten werden. Diese Reaktionen sind in dem folgenden Reaktionsschema zusammengefasst, wobei die chemischen Strukturen der Verbindungen folgendermaßen vereinfacht werden:
In diesem Reaktionsschema bedeuten Ac[hoch]1, Ac[hoch]2 und Ac[hoch]3 gleiche oder unterschiedliche Acylgruppen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Aktivität von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), die das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Biosynthese von Cholesterin ist. Nach der Methode von Knauss et al. [J. Biol. Chem., Bd. 234, S. 2835 (1959)] betragen die Hemmkonzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Cholesterin-Biosynthese, ausgedrückt als ID[tief]50-Werte (d.h. Konzentrationen, bei denen die Cholesterin-Biosynthese zu 50 % gehemmt wird), 1,0 bis 0,03 µg/ml. Außerdem wurde gefunden, dass Natriumsalze der Verbindungen der Formel I (R[hoch]2 = Natrium) in einem in vivo-Test wesentlich besser absorbiert wurden als die entsprechenden Lactone, und es wird allgemein angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere Bioverfügbarkeit aufweisen als die entsprechenden Lactone.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung der Hypercholesterinämie nach bekannten Methoden appliziert werden, vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln. Die Tagesdosis richtet sich nach dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 mg/Tag als Einzel- oder Teildosen verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung bestimmter, in den Beispielen verwendeten Ausgangsmaterialien ist in den Herstellungsbeispielen 1 bis 4 erläutert. Andere Ausgangsmaterialien können nach ähnlichen Methoden hergestellt werden. Die Herstellung von ML-236A und ML-236B ist in der US-PS 3 983 140 beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1
3-O-Butyryl-ML-236A
Zu einer Lösung von 918 mg ML-236A in 5 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 1 ml Butyranhydrid getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels und Säulenchromatographie des Rückstands an Silicagel mit Benzol/Ethylacetat (Volumenverhältnis 5 : 1) als Eluiermittel werden 930 mg des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]22H[tief]32O[tief]5:
C H
ber.: 70,21 % 8,51 %
gef.: 69,95 % 8,69 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,95 (3H, t); 4,27 (1H, m); 5,32 (1H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3460, 1740.
Herstellungsbeispiel 2
3,8´-Di(O-butyryl)-ML-236A
Zu einer Lösung von 306 mg ML-236A und 0,5 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,5 ml Butyrylchlorid getropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abdestilliert und den erhaltenen Rückstand an einer Silicagelsäule mit Benzol/Ethylacetat (Volumenverhältnis 10:1) als Eluiermittel chromatographiert. Es werden 384 mg des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]26H[tief]38O[tief]6:
C H
ber.: 69,96 % 8,52 %
gef.: 70,14 % 8,31 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,93 (6H, t); 5,2 - 5,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 1735, 1250, 1175.
Herstellungsbeispiel 3
8´-O-Butyryl-ML-236A
918 mg ML-236A und 0,36 ml Pyridin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung in einem Eisbad kühlt und 0,35 ml Butyrylchlorid zutropft. Nach einstündigem Rühren wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die 3,8´-Diacylverbindung (Herstellungsbeispiel 2) wird durch Eluieren mit Benzol/Ethylacetat (Volumenverhältnis 10 : 1), die 3-Acylverbindung (Herstellungsbeispiel 1) wird durch Eluieren mit Benzol/Ethylacetat (Volumenverhältnis 5 : 1) und 395 mg des gewünschten Produkts werden aus dem Eluat von Benzol/Ethylacetat (Volumenverhältnis 2 : 1) in Form von farblosen Kristallen, F. 124 bis 125°C, erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]22H[tief]32O[tief]5:
C H
ber.: 70,21 % 8,51 %
gef.: 70,25 % 8,50 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,95 (3H, t); 4,42 (1H, m).
IR-Spektrum (Nujol) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3400, 1730, 1710.
Andere Acylderivate können nach den in diesen Herstellungsbeispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Herstellungsbeispiel 4
Herstellung von MB-530A
300 Liter eines Kulturmediums, das vor der Sterilisation einen pH von 5,5 aufweist und 5 % G/V Glucose, 0,5 % G/V Maisquellflüssigkeit, 2 % G/V Pepton ("Kyokuto" von der Kyokuta Seiyaku KK, Japan) und 0,5 % Ammoniumchlorid enthält, werden in einen 600 Liter-Fermenter eingebracht und mit einer Kultur von Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956, NRRL 12081) beimpft. Die Züchtung des Mikroorganismus wird 120 Stunden bei 27°C mit einer Belüftungsrate von 300 Liter/min und unter Rühren mit 190 U/min fortgesetzt. Anschließend filtriert man die Kulturbrühe mit einer Filterpresse, wobei ein Filtrat und ein Filterkuchen aus feuchten Mikroorganismenzellen erhalten werden.
Das Filtrat wird durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf einen pH von 3,0 eingestellt und dann mit 400 Liter Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt (etwa 400 Liter) wird unter vermindertem Druck konzentriert und hierauf über Natriumsulfat entwässert, worauf man zur Trockene eindampft und etwa 60 g eines öligen Produkts erhält. Dieses wird mit Ethylcyclohexan und Hexan gewaschen, worauf man den Rückstand (20 g) durch Chromatographieren mit einem Flüssig-Chromatographen für große Probenvolumina (System 500-Flüssigchromatograph von der Waters Co., USA) und eluieren mit 60 % V/V wässrigem Methanol trennt. Die Fraktionen mit einer chromatographischen Retentionszeit von 6 Minuten werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Hierbei erhält man 100 mg des gewünschten MB-530A als öliges Produkt, das aus Aceton/Diethylether umkristallisiert wird. Es entstehen 57 mg des gewünschten Produkts in Form von farblosen Nadeln mit folgenden Eigenschaften:
1. F.: 92 bis 93°C.
2. Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]28O[tief]4:
C H
ber.: 69,76 % 8,68 %
gef.: 71,22 % 8,81 %.
3. Molekulargewicht: 320 (Massenanalyse).
4. Summenformel: C[tief]19H[tief]28O[tief]4.
5. UV-Absorptionsspektrum: siehe Figur 1.
6. IR-Absorptionsspektrum: siehe Figur 2.
7. NMR-Spektrum: siehe Figur 3.
8. Löslichkeit: Leicht löslich in Methanol, Ethanol, Aceton und Ethylacetat; löslich in Benzol; unlöslich in Hexan und Petrolether.
9. Farbreaktion: Bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel entsteht beim Entwickeln mit 50 % V/V Schwefelsäure eine Rosafärbung.
10. Hemmwirkung gegen die Cholesterin-Biosynthese: Bei einer Konzentration von 0,04 µg/ml wird eine 50prozentige Hemmung der Cholesterinsynthese in der Rattenleber beobachtet.
Beispiel 1
Natrium-ML-236A-carboxylat
0,4 g ML-236A werden zu 12 ml einer 0,1 N Natronlauge gegeben, worauf man das Gemisch 2 Stunden auf 80 bis 90°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung filtriert man die unlöslichen Bestandteile ab und lyophilisiert das Filtrat. Es werden 0,41 g des gewünschten Produkts als farbloses Pulver erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]18H[tief]27O[tief]5NA:
C H
ber.: 62,43 % 7,80 %
gef.: 62,58 % 7,72 %
Beispiel 2
Natrium-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
0,75 g 8´-O-Butyryl-ML-236A werden zu 20 ml einer 0,1 N Natronlauge gegeben, worauf man das Gemisch 2 Stunden auf 80 bis 90°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung filtriert man die unlöslichen Bestandteile ab und lyophilisiert das Filtrat. Es werden 0,83 g des gewünschten Produkts als farbloses Pulver erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]22H[tief]33O[tief]6Na:
C H Na
ber.: 63,46 % 7,93 % 5,53 %
gef.: 63,54 % 7,90 % 5,50 %
NMR-Spektrum (D[tief]2O) delta ppm: 0,95 (3H, t); 4,15 (2H, t), 3,5 - 4,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Mujol) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3450, 1730, 1580.
Beispiel 3
Natrium-8´-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylat
0,88 g 8´-O-Hexanoyl-ML-236A werden zu 20 ml einer 0,1 N Natronlauge gegeben. Durch Verarbeiten des Gemischs gemäß Beispiel 1 werden 0,84 g des gewünschten Produkts als farbloses Pulver erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]24H[tief]37O[tief]6Na:
C H Na
ber.: 64,86 % 8,33 % 5,18 %
gef.: 64,75 % 8,37 % 5,25 %.
NMR-Spektrum (O[tief]2O) delta ppm: 0,87 (3H, t); 4,13 (2H, m); 3,5 - 4,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Nujol) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3450, 1730, 1580.
Beispiel 4
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäureethylester
0,79 g 8´-O-Butyryl-ML-236A werden 10 ml Ethanol gelöst und mit 1 g eines stark sauren Kationenaustauscherharzes vom Sulfonsäuretyp (Dowex 50 W) versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf 60 bis 70°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtriert man das Gemisch und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und ergibt 0,41 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz.
Elementaranalyse für C[tief]24H[tief]38O[tief]6:
C H
ber.: 68,25 % 9,00 %
gef.: 68,19 % 9,06 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,95 (3H, t); 1,23 (3H, t); 4,12 (2H, q); 3,5 - 4,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3450, 1740.
Beispiel 5
8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäureethylester
0,9 g 8´-O-Hexanoyl-ML-236A werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 1,5 g eines stark sauren Kationenaustauscherharzes vom Sulfonsäuretyp versetzt. Beim Aufarbeiten des Gemisches gemäß Beispiel 3 werden 0,55 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]26H[tief]46O[tief]6:
C H
ber.: 69,33 % 9,33 %
gef.: 69,21 % 9,39 %.
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,87 (3H, t); 1,25 (3H, t); 4,13 (2H, q); 3,5 - 4,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3400, 1730, 1720.
Beispiel 6
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
0,79 g 8´-O-Butyryl-ML-236A werden in 10 ml Butanol gelöst und mit 1,0 g eines stark sauren Kationenaustauscherharzes vom Sulfonsäuretyp versetzt. Beim Aufarbeiten des Gemisches gemäß Beispiel 3 werden 0,59 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]26H[tief]42O[tief]6:
C H
ber.: 69,33 % 9,33 %
gef.: 69,25 % 9,40 %.
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,95 (3H, t); 1,24 (3H, t); 4,12 (2H, t); 3,5 - 4,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3440, 1730.
Beispiel 7
8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
Gemäß Beispiel 3 werden unter Verwendung von 0,92 g 8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A, 10 ml Butanol und 1,0 g Ionenaustauscherharz 0,45 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]27H[tief]42O[tief]6:
C H
ber.: 70,13 % 9,09 %
gef.: 70,04 % 9,13 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 1,24 (3H, m); 3,5 - 4,5 (4H, m); 4,8 - 6,2 (8H, m);
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3400, 1730.
Beispiel 8
8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäurebutylester
Gemäß Beispiel 3 werden unter Verwendung von 0,9 g 8´-O-Isovaleryl-MB-530A, 10 ml Butanol und 1,0 g des Ionenaustauscherharzes 0,52 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]27H[tief]44O[tief]6:
C H
ber.: 69,83 % 9,48 %
gef.: 69,77 % 9,46 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,89 (1H, d); 1,24 (3H, t); 4,12 (2H, t); 3,5 - 4,5 (2H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3430, 1730.
Beispiel 9
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
1,0 g Natrium-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1 ml Benzylchlorid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,2 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten werden.
Elementaranalyse für C[tief]29H[tief]40O[tief]6:
C H
ber.: 71,90 % 8,26 %
gef.: 71,84 % 8,25 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,94 (3H, t); 1,24 (3H, t); 4,11 (2H, t); 3,5 - 4,5 (2H, m); 5,20 (2H, s); 7,42 (5H, s).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3540, 1730.
Beispiel 10
8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
Gemäß Beispiel 8 werden unter Verwendung von 1,2 g Natrium-8´-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylat und 1 ml Benzylchlorid 1,3 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]31H[tief]44O[tief]6:
C H
ber.: 72,66 % 8,59 %
gef.: 72,58 % 8,50 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,89 (3H, t); 4,14 (2H, t); 3,5 - 4,5 (2H, m); 5,21 (2H, s); 7,44 (5H, s).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3400, 1730.
Beispiel 11
8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
Gemäß Beispiel 8 werden unter Verwendung von 0,86 g Natrium-8´-O-butyryl-MB-530A-carboxylat und 0,45 g Phenacylbromid 1,0 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]31H[tief]42O[tief]7:
C H
ber.: 70,72 % 7,98 %
gef.: 70,65 % 8,04 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 0,95 (3H, t), 4,13 (2H, t), 3,5 - 4,5 (2H, m); 5,44 (2H, s); 7,4 - 8,2 (5H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 3450, 1730, 1700.
Beispiel 12
3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester
0,32 g ML-236B-Carbonsäurebutylester werden in 1 ml Pyridin gelöst, mit 1 ml Acetanhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Extrakt ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel. Hierbei werden 0,35 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]31H[tief]48O[tief]8:
C H
ber.: 67,88 % 8,76 %
gef.: 67,74 % 8,81 %.
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 2,00 (3H, s), 2,03 (3H, s).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 1740.
Beispiel 13
3,5-Di-(O-benzoyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester
Gemäß Beispiel 11 werden aus 0,34 g ML-236B-Carbonsäurebutylester, 0,3 ml Benzoylchlorid und 1 ml Pyridin 0,38 g des gewünschten Produkts als farblose ölige Substanz erhalten.
Elementaranalyse für C[tief]41H[tief]52O[tief]8:
C H
ber.: 73,21 % 7,74 %
gef.: 73,10 % 7,89 %
NMR-Spektrum (CDCl[tief]3) delta ppm: 7,2 - 7,6 (3H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
IR-Spektrum (Film) ny[tief]max cm[hoch]-1: 1720.
Beispiel 14
Natrium-ML-236A-carboxylat
300 Liter eines Kulturmediums, das vor der Sterilisation einen pH von 5,5 aufweist und 2 % G/V Glucose, 0,1 % G/V Pepton ("Kyokuto") und 3 % G/V Malzextrakt enthält, wird in einen 600 Liter-Fermenter eingebracht und mit Penicillium citrinum SANK 18767 beimpft. Die Züchtung wird 96 Stunden unter aeroben Bedingungen bei 26°C mit einer Belüftungsrate von 300 Liter/min und unter Rühren mit 145 U/min fortgesetzt. Hierauf stellt man die Kulturbrühe, die den Organismus enthält, mit 6 N Salzsäure auf pH 3,4 ein und extrahiert mit 800 Liter Ethylacetat. Der Extrakt wird mit 200 Liter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und durch Verdampfen im Vakuum auf 18 Liter eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 600 Liter Ethylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit 50 g Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei 80°C umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach- einander mit 20 Liter einer 2 % G/V wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 20 Liter einer 10 % C/V wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man unter vermindertem Druck eindampft und 130 g einer öligen Substanz erhält. Dieses Öl wird in 400 ml Methanol gelöst. 20 ml der Methanollösung, die 6,5 g Öl enthält, wird einer präparativen Schnell-Flüssigchromatographie (System 500 von der Waters Co., Ltd.) mit einer Prepac C[tief]18-Säule (Umkehrphasensäule) unterworfen. Die Entwicklung erfolgt mit Methanol/Wasser (60 : 40 V/V). Die mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml/min (Entwicklungszeit: etwa 10 Minuten) erfolgende Entwicklung wird mit einem mit der Vorrichtung verbundenen Differential-Refraktometer beobachtet und der den Hauptpeak an dem Differential-Refraktometer ergebende Teil wird abgetrennt. Dieses Verfahren wird wiederholt und die erhaltenen Hauptpeak-Fraktionen werden gesammelt und konzentriert. Hierbei erhält man 9,2 g einer öligen Substanz, die in 30 ml Methanol gelöst wird. 6 ml der Methanollösung, die etwa 1,8 g des Öls enthält, wird auf dieselbe Weise chromatographiert, jedoch entwickelt man mit Methanol/Wasser (55 : 45 V/V) mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml/min. Der den Hauptpeak zeigende Teil wird abgetrennt. Dieses Verfahren wird wiederholt und die Hauptpeak-Fraktionen werden gesammelt und konzentriert, wobei 1020 mg ML-236A als ölige Substanz erhalten werden. Die Substanz wird mit 33,2 ml 0,1 N wässriger Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile lyophilisiert man das Filtrat und erhält 1090 mg Natrium-ML-236A-carboxylat.
Beispiel 15
Natrium-ML-236A-carboxylat
1030 Liter eines Ethylacetatextrakts der gemäß Beispiel 14 erhaltenen Kulturbrühe werden mit 200 Liter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Der
Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 120 g einer öligen Substanz erhalten werden, die ML-236A-Carbonsäure enthält.
Dieses Öl wird mit Methanol bis zu einem Gesamtvolumen von 200 ml versetzt. 20 ml der Lösung werden der präparativen Schnell-Flüssigchromatographie an der Umkehrphasenkolonne von Beispiel 14 unterworfen und mit einer 20 % V/V wässrigen Methanollösung, die 2 % Essigsäure enthält, mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml/min eluiert. Der an dem Differentialrefraktometer einen Hauptpeak zeigende Teil wird abgetrennt (7 bis 10 Minuten). Die restlichen 120 ml werden auf dieselbe Weise behandelt. Die erhaltenen Hauptpeak-Fraktionen werden gesammelt, konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Zusatz von Heptan engt man das Filtrat zur Trockene ein und erhält 8,7 g einer öligen Substanz, die in 20 ml Methanol gelöst und auf die vorstehende Weise chromatographiert wird. Hierbei erhält man 930 mg ML-236A-Carbonsäure, die mit 2 ml Methanol und 100 ml Wasser versetzt wird. Die erhaltene Lösung wird mit 1 N Natronlauge auf pH 8,0 eingestellt, wobei eine klare wässrige Lösung entsteht, die beim Lyophilisieren 980 mg Natrium-ML-236A-carboxylat als weißes Pulver ergibt.
Beispiel 16
Natrium-MB-530A-carboxylat
300 Liter eines Kulturmediums, das vor der Sterilisation einen pH von 5,5 aufweist und 5 % G/V Glucose, 0,5 % G/V Maisquellflüssigkeit, 2 % G/V Pepton ("Kyokuto") und 0,5 % G/V Ammoniumchlorid enthält, werden in einen 600 Liter-Fermenter eingebracht und mit Monascus ruber SANK 18174 beimpft. Die Züchtung wird 116 Stunden bei 26°C unter aeroben Bedingungen mit einer Belüftungsrate von 300 Liter/min und unter Rühren mit 190 U/min fortgesetzt. Die den Mikroorga- nismus enthaltende Kulturbrühe wird mit 6 N Salzsäure auf pH 3,4 eingestellt und mit 800 Liter Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 200 Liter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumphosphat getrocknet. Danach wird er durch Verdampfen unter vermindertem Druck auf 18 Liter eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 600 Liter Ethylacetat extrahiert, worauf man den Extrakt mit 50 g Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei 80°C umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10 Liter einer 2 % G/V wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 10 Liter einer 10 % G/V wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann zu 105 g einer öligen Substanz konzentriert. Das Öl wird in 400 ml Methanol gelöst. 20 ml der Methanollösung, die etwa 5,3 g des Öls enthält, wird der präparativen Schnell-Flüssig-Chromatographie mit der Umkehrphasenkolonne von Beispiel 14 unterworfen. Die Entwicklung erfolgt mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml/min (Entwicklungszeit: etwa 15 Minuten) mit Methanol/Wasser (65 : 35 V/V). Mit der Vorrichtung ist ein Differential-Refraktometer verbunden. Der Teil, der an dem Differential-Refraktometer einen Hauptpeak zeigt, wird abgetrennt. Dieses Verfahren wird wiederholt und die erhaltenen Hauptpeak-Fraktionen werden gesammelt und konzentriert. Hierbei erhält man 7,9 g einer ölige Substanz, die in 30 ml Methanol gelöst wird. 60 ml der Methanollösung, die etwa 1,6 g des Öls enthält, wird nochmals chromatographiert, jedoch mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml/min mit Methanol/Wasser (60 : 40 V/V) entwickelt. Der einen Hauptpeak zeigende Teil wird abgetrennt. Dieses Verfahren wird wiederholt und die Hauptpeak-Fraktionen werden gesammelt und konzentriert. Hierbei erhält man 679 mg MB-530A als ölige Substanz. Diese Substanz wird mit 21 ml 0,1 N Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50 bis 60°C gerührt. Durch Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile und Lyophilisieren des Filtrats erhält man 720 mg Natrium-MB-530A-carboxylat.
Elementaranalyse für C[tief]19H[tief]29O[tief]5Na:
C H
ber.: 63,33 % 8,06 %
gef.: 63,51 % 7,97 %
Beispiel 17
Natrium-MB-530A-carboxylat
300 Liter eines Kulturmediums, das vor der Sterilisation einen pH von 7,4 aufweist und 1,5 % G/V lösliche Stärke, 1,5 % G/V Glycerin, 2 % G/V Fischmehl und 0,2 % G/V Calciumcarbonat enthält, wird in einen 600 Liter-Fermenter eingebracht und mit Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70) beimpft. Die Züchtung wird 120 Stunden bei 26°C unter aeroben Bedingungen bei einer Belüftungsrate von 300 Liter/min und unter Rühren mit 190 U/min fortgesetzt. Die erhaltene Kulturbrühe wird mit einer Filterpresse filtriert und ergibt hierbei 35 kg eines feuchten Mikroorganismus, der mit 100 Liter Wasser versetzt wird. Das Gemisch wird mit Natriumhydroxid unter Rühren auf pH 12 eingestellt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf versetzt man das Gemisch mit 2 kg Hyflo Super Cel-Filterhilfe und filtriert mit einer Filterpresse. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf pH 10 eingestellt und auf eine Säule aufgegeben, die mit 5 Liter HP-20-Harz gefüllt ist. Anschließend wäscht man mit jeweils 15 Liter Wasser und 10 % V/V wässrigem Methanol und eluiert dann mit 60 % V/V wässrigem Methanol. Das Eluat wird auf ein Volumen von etwa 10 Liter eingeengt, worauf man den Rückstand mit Salzsäure auf pH 2 einstellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei 20 g einer öligen Substanz erhalten werden, die MB-530A-Carbonsäure enthält. Dieses Öl wird mit Methanol bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml versetzt. 20 ml der Lösung werden der präparativen Schnell-Flüssig-Chromatographie mit der Umkehrphasenkolonne von Beispiel 14 unterwor- fen und mit 13 % V/V wässrigem Methanol, das 2 % Essigsäure enthält, mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 200 ml/min eluiert. Der Teil, der einen Hauptpeak an dem Differential-Refraktometer zeigt, wird abgetrennt (7 bis 10 Minuten). Die restlichen 80 ml werden auf dieselbe Weise behandelt. Die erhaltenen Hauptpeak-Fraktionen werden gesammelt, konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nach Zusatz von Heptan zur Trockene eingeengt, wobei 920 mg einer öligen Substanz anfallen, die in 20 ml Methanol gelöst und der Chromatographie unter den vorstehenden Bedingungen unterworfen wird. Hierbei erhält man 120 mg MB-530A-Carbonsäure, die mit 2 ml Methanol und 100 ml Wasser versetzt wird. Durch Einstellen eines pH von 8,0 mit 1 N Natronlauge erhält man eine klare wässrige Lösung, die beim Lyophilisieren 110 mg Natrium-MB-530A-carboxylat als weißes Pulver ergibt.

Claims (41)

1. Carbonsäurederivate der Formel I in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom, die Alkoholgruppe eines Esters oder das Kation eines Salzes darstellt und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder organische oder anorganische Acylgruppen sind, mit der
Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind, und n die Wertigkeit von R[hoch]2 ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2 ein Wasserstoffatom, ein einwertiges Metallatom, eine Ammoniumgruppe, eine alkylsubstituierte Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Aminosäure abgeleitete Gruppe, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, die gegebenenfalls am Arylrest einen Substituenten aufweist, oder eine Phenacylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylrest einen Substituenten aufweist, darstellt, wobei die Substituenten C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen sind, und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder aliphatische, aromatische oder araliphatische Acylgruppen bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R[hoch]2 ein Wasserstoff-, Alakalimetall-, Erdalkalimetall-, Aluminium-, Zink-, Eisen- oder Germaniumatom, eine Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Aminosäure abgeleitete Gruppe, eine C[tief]1-C[tief]8-Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe, die am Arylrest gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, oder eine Phenacylgruppe, die am Phenylrest gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, darstellt, wobei die Substituenten C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen sind, und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome, C[tief]2-C[tief]20-Alkanoylgruppen, C[tief]3-C[tief]20-Alkenoylgruppen, C[tief]3-C[tief]20-Alkinoylgruppen, aromatische C[tief]7-C[tief]15-Acylgruppen, C[tief]8-C[tief]9-Aralkanoylgruppen oder C[tief]9-Aralkenoylgruppen bedeuten, mit der
Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R[hoch]2 ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Aminosäure abgeleitete Gruppe, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder Phenacylgruppe darstellt und R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome, C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppen, C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppen oder Benzoylgruppen bedeuten, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, R[hoch]2 eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, Benzyl- oder Phenacylgruppe darstellt, R[hoch]3 eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe bedeutet, und R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppen oder Benzoylgruppen sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom, R[hoch]2 eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, R[hoch]3 eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe und R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Acetyl- oder Benzoylgruppen bedeuten.
7. Verbindungen der Formel II
in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]2a ein Wasserstoff-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallatom, eine Ammoniumgruppe, eine zur Salzbildung befähigte, von einer basischen Aminosäure abgeleitete Gruppe, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenacylgruppe darstellt, R[hoch]3a eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe, jedoch keine 2-Methylbutyrylgruppe, oder eine C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe bedeutet und m die Wertigkeit von R[hoch]2a ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]2a eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenacylgruppe ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]2a ein Alkalimetallatom ist.
10. Verbindungen der Formel III
in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Alkalimetallatom ist.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass M ein Natriumatom ist.
13. Natrium-ML-236A-carboxylat
Natrium-MB-530A-carboxylat
Natrium-8´-O-butyryl-ML-236A-carboxylat
Natrium-8´-O-hexanoyl-ML-236A-carboxylat
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäureethylester
8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäureethylester
8´-O-Butyryl-ML-236A-carbonsäurebutylester
8´-O-(4-Pentenoyl)-ML-236A-carbonsäurebutylester
8´-O-Isovaleryl-MB-530A-carbonsäurebutylester
8´-O-Butyryl-MB-236A-carbonsäurebenzylester
8´-O-Hexanoyl-ML-236A-carbonsäurebenzylester
8´-O-Butyryl-MB-530A-carbonsäurephenacylester
3,5-Di-(O-acetyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester und
3,5-Di-(O-benzoyl)-ML-236B-carbonsäurebutylester.
14. Verfahren zur Herstellung eines ML-236A-Carbonsäuresalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man einen ML-236A-erzeugenden Mikroorganismus des Genus Penicillium in einem geeigneten Kulturmedium züchtet und das ML-236A-Carbonsäuresalz aus der Kulturbrühe gewinnt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Mikroorganismus des Stammes Penicillium citrinum, Penicillium chrysogenum oder Penicillium notatum verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man den Mikroorganismus Penicillium citrinum SANK 18767 (FERM 2609), Penicillium citrinum SANK 24467, Penicillium citrinum SANK 24567, Penicillium chrysogenum SANK 12768 (ATCC 100020) oder Penicillium notatum SANK 24867 verwendet.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Alkalimetallsalz ist.
18. Verfahren zur Herstellung eines MB-530A-Carbonsäuresalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man einen MB-530A-erzeugenden Mikroorganismus des Genus Monascus in einem geeigneten Kulturmedium züchtet und das MB-530A-Carbonsäuresalz aus der erhaltenen Kulturbrühe gewinnt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Mikroorganismus des Stammes Monascus ruber, Monascus anka, Monascus paxii, Monascus purpureus oder Monascus vitreus verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man den Mikroorganismus Monascus ruber SANK 11272 (IFO 9203), Monascus ruber SANK 17075 (CBS 832.70), Monascus ruber SANK 17175 (CBS 503.70), Monascus ruber
SANK 17275 (ATCC 18199), Monascus ruber SANK 15177 (FERM 4956), Monascus ruber SANK 13778 (FERM 4959), Monascus ruber SANK 10671 (FERM 4958), Monascus ruber SANK 18174 (FERM 4957), Monascus anka SANK 10171 (IFO 6540), Monascus paxii SANK 11172 (IFO 8201), Monascus purpureus SANK 10271 (IFO 4513) oder Monascus vitreus SANK 10960 (NIHS 609, e-609, FERM 4960) verwendet.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Alkalimetallsalz ist.
22. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuresalzen der Formel IV in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]3 und R[hoch]4 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder Acylgruppen darstellen, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 eine Acylgruppe ist, M[hoch]1 das Kation eines Salzes und m´ die Wertigkeit vom M[hoch]1 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lacton der Formel V
in der R[hoch]1, R[hoch]3, R[hoch]4, M[hoch]1 und m´ die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert und gegebenenfalls die Carboxylgruppe des erhaltenen Produkts in das entsprechende Salz überführt.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in einer Alkalilösung erfolgt und M[hoch]1 ein Alkalimetallatom bedeutet.
24. Verfahren nach Anspruch 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[hoch]3 ein Wasserstoffatom, eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder eine C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe und R[hoch]4 ein Wasserstoffatom, eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeuten.
25. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäurederivaten der Formel VI
in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und M[hoch]2 ein Alkalimetallatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII in der R[hoch]1 die vorstehende Bedeutung hat, in einer Alkalilösung hydrolysiert.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass M[hoch]1 ein Natriumatom ist und als Alkalilösung eine wässrige Natronlauge verwendet wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der Formel VIII
in der R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R[hoch]3 und R[hoch]4 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder Acylgruppen darstellen, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 eine Acylgruppe ist, und R[hoch]2b eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lacton der Formel V in der R[hoch]1, R[hoch]3 und R[hoch]4 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator eine anorganische Säure, eine Lewis-Säure oder ein Kationenaustauscherharz verwendet.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator ein stark saures Kationenaustauscherharz verwendet.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[hoch]3 ein Wasserstoffatom, eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder ein C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe, R[hoch]4 ein Wasserstoffatom, eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe (mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 eine Acylgruppe ist) bedeuten und der Alkohol ein C[tief]1-C[tief]4-Alkanol ist.
31. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern der Formel IX in der R[hoch]1, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R[hoch]2c die Alkoholgruppe eines Esters und p die Wertigkeit von R[hoch]2c ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carbonsäuresalz der Formel X
in der R[hoch]1, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 die vorstehende Bedeutung haben, M[hoch]3 ein Alkali- oder Erdalkalimetallatom und q die Wertigkeit von M[hoch]3 ist, mit einem Veresterungsmittel umsetzt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als Veresterungsmittel ein Alkylhalogenid, ein Aralkylhalogenid oder ein Phenacylhalogenid verwendet.
33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass M[hoch]3 ein Alkalimetallatom ist.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz (X), bei dem M[hoch]3 ein Alkalimetallatom ist, in situ vor der Reaktion mit dem Veresterungsmittel bildet.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[hoch]3 eine Wasserstoffatom, eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder eine C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe, R[hoch]4 und R[hoch]5 gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome, C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppen oder Benzoylgruppen, mit der Maßgabe, dass wenn R[hoch]3 eine 2-Methylbutyrylgruppe ist, R[hoch]4 und R[hoch]5 beide Acylgruppen sind, und M[hoch]3 ein Alkalimetallatom bedeuten, und das Veresterungsmittel ein Benzylhalogenid oder Phenacylhalogenid ist.
36. Verfahren zur Herstellung von Triacylverbindungen der Formel XI
in der R[hoch]1, R[hoch]2 und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R[hoch]3b, R[hoch]4b und R[hoch]5b gleich oder unterschiedlich Acylgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XII in der R[hoch]1, R[hoch]2 und n die vorstehende Bedeutung haben und R[hoch]3c, R[hoch]4c und R[hoch]5c gleich oder unterschiedlich Wasserstoffatome oder Acylgruppen sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R[hoch]3c, R[hoch]4c und R[hoch]5c ein Wasserstoffatom ist, acyliert.
37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln XIII, XIV und/oder XV n
in denen R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]4 und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, R[hoch]3b eine Acylgruppe und R[hoch]4b eine Acylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVI
in der R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3b und n die vorstehende Bedeutung haben, zu Verbindungen der Formeln XIII, XIV bzw. XV acyliert und diese aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung XVI R[hoch]1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R[hoch]2 ein Alkalimetallatom, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe, Benzylgruppe oder Phenacylgruppe und R[hoch]3b eine C[tief]2-C[tief]6-Alkanoylgruppe oder C[tief]3-C[tief]6-Alkenoylgruppe bedeuten und die Acylierung mit einer C[tief]2-C[tief]6-Alkansäure, Benzoesäure oder deren reaktiven Derivaten durchgeführt wird, so dass Verbindungen XIII und/oder XIV entstehen, bei denen R[hoch]4b eine Alkanoylgruppe oder Benzoylgruppe ist.
39. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure oder Sulfonsäure durchführt.
40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid einer Carbonsäure oder Sulfonsäure durchführt.
41. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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