DE3104789C2

DE3104789C2 - Arylpropionsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE3104789C2
Application number: DE3104789A
Authority: DE
Inventors: Ferdinando Milano Danusso; Paolo Ferruti; Giuseppe Milano Quadro; Maria Cristina Monza Milano Tanzi
Original assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Current assignee: Ausonia Farmaceutici SRL
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-02-11
Publication date: 1983-05-11
Also published as: PT72497B; PH17112A; AU6699181A; AR228590A1; AU529728B2; GB2068954A; FR2475539B1; ES8202326A1; IT8019879A0; US4379091A; NL8100712A; GB2068954B; PT72497A; BE887460A; ZA81904B; ES499360A0; JPS56128731A; IT1147309B; FR2475539A1; DE3104789A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Tetraäthylenglycol-Monoester von 2-Arylpropionsäuren; letztere sind als entzündungsverhütende Agenzien bekannt. Die genannten Ester weisen einerseits wie die zugehörigen Säuren geringe Toxizität auf und führen nur zu geringen gastrischen Schädigungen, sie unterscheiden sich andererseits vorteilhaft von diesen Säuren, weil ihre entzündungsverhütende Aktivität länger anhält und ihre Bio-Nutzbarkeit deutlich besser ist.

Description

-(CH₂CH₂O)J-CH₂CH₂OH

(D

bedeutet und R' den Isobutylrest darstellt, sowie deren Enantiomere.

2. 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure-tetraethylenglykokr onoester.

3. Verfahren zur Herstellung von Estern nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IT)
CH₃

CH-COX (II)

in der R' die in Anspruch 1 angegebene Esdeutung hat und in der X ein Chloratom oder einß Hydroxyl-, Alkoxyl- oder 1-Imidazolylgruppe oder ein Rest ist, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion ausüben kann, mit einem Oberschuß an Tetraethylenglykol umgesetzt wird, wobei das Molverhältnis zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Tetraethylenglykol mindestens 1 :3,5 beträgt

4. Pharmazeutische Präparate mit enfzündungsverhütender und analgetischer Aktivität, enthaltend als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach den Ansprüchen 1 bis 2 in Form eines Razemats oder der Enantiomeren.

Die Erfindung betrifft Arylpropionsäureester der sind daher pharmazeutische Präparate mit entzünallgemeinen Formel (I) dungsverhütender und analgetischer Aktivität, welche

als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach Formel (I) in Form eines Razemats oder der Enantiomere enthalten.

(I) Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein

Verfahren zum Herstellen der Ester der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel (II)

CH₃

I
CH — COOR

in der R den Rest -(CH₂CH₂O)₃-CH₂-CH₂OH bedeutet und R' den Isobutylrest darstellt, sowie deren Enantiomere.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind hinsichtlich ihrer geringen Toxizität und geringen gastrisch schädigenden Wirkungen mit den entsprechenden Säuren vergleichbar, sie weisen aber eine entzündungsverhütende Aktivität auf, deren Stärke zwar ähnliche Werte zeigt, die aber länger anhält. Diese Tatsache stellt einen erheblichen Vorteil dar, nachdem die zugehörigen Säuren nur kurzdauernde Wirkung haben. Außerdem zeigte sich in pharmakokinetischen Untersuchungen eine deutlich, und zwar bis zu 100% höhere Bio-Nutzbarkeit der genannten Verbindungen gegenüber den zugehörigen Säuren.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung CH₃
CH-COX

(ID

in der R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und in der X ein Chloratom oder eine Hydroxyl-, Alkoxyl- oder 1-Imidazolylgruppe oder ein Rest ist, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion ausüben kann, mit einem Überschuß an Tetraethylenglykol umgesetzt wird, wobei das Molverhältnis zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und Tetraethylenglykol mindestens 1 :3,5 beträgt.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel
2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-tetraethylenglycolmonoester

CH₃

(
CH₃

CH₃

CH-CH₂-C ^-CH-C-O(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₂Oh

20 g (0,09 Mol) 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (lbuprofen) werden in 250 ml wasserfreiem CHCI₃ gelöst. Der entstandenen Lösung werden unter Rühren bei Raumtemperatur 20 g Carbonyldiimidazol (CDI, 0,12 Mol, 33% Überschuß) zugefügt. Sobald das Schäumen beendet ist (nach etwa 30 Min.), wird das

Reaktionsgemisch mit 55,2 ml Tetraethylenglycol (0,32 Mol, etwa 250% Überschuß) versetzt, die zuvor ober CaSO₄ getrocknet wurden. Die Reaktion muß 48 Std, lang in einem thermostatisierten Bad bei 60⁰C aufrechterhalten werden.

Die Lösung wird dann in einem Rotationseindampfer eingeengt und anschließend mit Ethylether (250 bis 300 ml) verdünnt Die Etherlösung wird dann zweimal in 100 ml Wasser, zweimal in 100 ml O₁In HCl, zwei weitere Male in 100 ml Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 η ίο NaOH und schließlich dreimal in 100 ml Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird die entstandene Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft Der Rest wird durch Waschen in wasserfreiem n-Heptan (etwa 500 ml) gereinigt und ausreichend gekühlt um die Löslichkeit des Produkts so niedrig wie möglich zu halten, die auch in unpolaren Lösungsmitteln nennenswert ist. Das n-Heptan wird dann dekantiert und das Produkt unter Vakuum (13,33 Pa) getrocknet Die Ausbeute beträgt 80%.

Aus dem Kernresonanzspektrum (vgl. Figur) ergibt sich ein Gesamt-Veresterungsgrad von ungefähr 50 Gew.-%, der wahrscheinlich freizumachenden 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure.

Dieser Wert ist vergleichbar mit dem aus der indirekten Titration sich ergebenden (theoretisch 1319 mVal, praktisch 1,33 mVal, äquivalent 50,4% der wahrscheinlich freizumachenden Säure); außerdem läßt sich durch direkte Titration die Abwesenheit nicht gebundener Säure nachweisen.

Das entstandene Produkt das der Kürze halber als MR-653 bezeichnet werden soll, ist praktisch unlöslich in Wasser und andererseits löslich in Methanol, Diethylether, Aceton und Chloroform.

Das Gemisch aus MeOH/CHCiyEisessig (70 :35 :4) wurde zum Eluieren an 60 Merck-Kieselgel-Platten benutzt.

MR-653, die Startfäure, und Tetraethylenglycol zeigen folgende Retentionskoeffizienten:

MR-653

Säure

Tetraethylenglycol

Rf 0,8 0,78 0,6

45

Chromatographische Prüfungen

Ein Einzelfleck kennzeichnet die Gegenwart von MR-653.

Die Dünnschichtchromatographie zeigt in keinem Fall die Gegenwart nicht gebundener 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure. In Verbindung damit ergab sich eine vollständige Reproduzierbarkeit bei der Wiederholung der Herstellung des Produkts MR-653. Diese Tatsache galt auch für alle die Fälle, in denen das Chlorid von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure oder sein mit Ethylchlorcarbonat gemischtes Anhydrid anstelle von Imidazolid verwendet wurde.

Die pharmakotoxikologischen Eigenschaften der Ester (I) werden nachstehend anhand der Verhältnisse bei MR-653 beschrieben.

Akute Toxizität

Bei der Maus ergab sich eine LD 50 des MR-653 von mehr als 2000 mg/kg.

Entzündungsverhötende Aktivität

Die entzündungsverhütende Aktivität von MR-653 wurde im Vergleich zu Ibuprofen, d, h. 2-(4-Isobutylpho nyl)-propionsäure, bei äquimolarer Dosierung mit Hilfe des Carrageen-Ödem-Tests an der Ratte untersucht (männliche und weibliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 160 bis 200 g, zwölf Tiere je Verbindung und je Versuch). 1 % Carrageen in physiologischer Kochsalzlösung wurde in einer Menge von 0,1 ml subkutan in den Sohlenbereich der linken Pfote gegeben. Ibuprofen wurde in einer Dosierung von 100 mg/kg oral (in 5% Gummi arabicum) verabreicht; MR-653 wurde in zu der Ibuprofen-Dosis von 100 mg/kg oral äquivalenter Dosis, d. h. 200 mg/kg oral, gegeben.

Die Verbindungen wurden 1 bzw. 3 bzw. 6 Stunden vor der Carrageen-Injektion verabreicht; die zugehörigen Werte wurden immer 4 Std. nach der Carrageen-Injektion abgelesen, wobei die prozentuale Schwellung der Pfote im Vergleich zu dem Wert zur Zeit Null (Carrageer.-Impfung) sorgfältig beurteilt wurde. Die Ergebnisse wurden in Prozentwe ,«n des Schutzes angegeben, wobei die Anschwellung in der Koruroiigruppe mit 100 bezeichnet wurde.

Der von den beiden Verbindungen gewährte Schutz gegen das durch Carrageen verursachte ödem trat schnell Mn und war wirksam. Ein vergleichbarer Gipfel der Aktivität wurde bei beiden Behandlungsarten um die erste Stunde herum beobachtet; dieser Gipfelwert verminderte sich für Ibuprofen schnell und fortlaufend von der zweiten Stunde an, während er demgegenüber deutlich langsamer im Falle von MR-653 abfiel und eine typische zeitlich ausgedehnte Wirkung zeigte (vgl. Tabelle 1).

Tabelle 1

Schutz gegen Carrageen-Ödem in Prozent gegenüber Vergleichsgruppen (= 100)

Medikament Feststellung nach Stunden

12 3 4

Ibuprofen
MR-653

60 64

44
59

28
47

24 44

50 Analgetische Aktivität

Unterleibsbeschwerden wurden durch eine intraperitoneale Injektion von 4 mg/kg in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung hervorgerufen.

Die Verbindungen Ibuprofen und MR-653 waren eine Stunde ruvor oral mit einer Dosierung von 100 mg/kg (äquimolare Dosen) gegeben worden.

Im Verlauf von 20 Min. nach der Injektion von Phenylchinon wurden alle Tiere beobachtet, um irgendwelche Beschwerden (Krümmungen) festzustellen: die Tiere, die sich nicht krümmten, wurden als geschützt betractujt. Schutz von 20% (10 Tiere je Gruppe) gegenüber der Kontrollgruppe.

Acetylcholin-Tesi

Das Krümmen wurde durch eine intrnperitoneale Injektion von Acetylcholin (200 ml; 0,5 ml je Maus) hervorgerufen; beide Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Verabreichung von Acetylcholin in einer

Dosierung von 10 mg/kg in äquimolaren Dosen gegeben. Nach der Verabreichung von Acetylcholin wurden die Tiere während der folgenden vier Minuten beobachtet, und sie wurden als geschützt angesehen, wenn keine Krümmungen zu erkennen waren. Die untenstehenden Ergebnisse ergaben sich im Vergleich zu der Kontrollgruppe:

Ibuprofen:
MR-653:

50% Schutz
48% Schutz

Gastrische Beschwerden

Das mögliche Auftreten gastrischer Beschwerden bei MR-653 gegenüber Ibuprofen. wurde an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten von 160 bis 200 g Körpergewicht beobachtet, die zur 3ehandlungszeit 24 Stunden gefastet hatten. Die Verbindungen wurden intraperitoneal mit einer äquimolaren Dosis von 500 mg/kg verabfolgt.

Πιο Tie

getötet, um den Zustand der Magenschleimhaut zu untersuchen und das mögliche Auftreten von Blutungen und Geschwüren zu ermitteln.

Ergebnisse

Ein punktförmiger Ulkus wurde in 14% der Fälle in der Gruppe beobachtet, die Ibuprofen erhalten hatte: die Mägen zeigten fast normale Schleimhaut mit einer gewissen Menge gelblichen schaumigen Sekrets. Ein vergleichbares prozentuales Auftreten von punktförmigen Ulcera (16%) in Verbindung mit einem geringfügigen hyperämischen peritonealen Exsudat trat auch bei der mit MR-653 versorgten Gruppe auf.

Pharmakokinetik

)5

Die Plasmakinetik von MR-653 wurde nach der oralen Verabreichung an der männlichen Albinoratte (Wistar) von 180 bis 220 g Körpergewicht untersucht. Da diese Verbindung in dem Körper eine gewisse Menge Ibuprofen freisetzt, wurde auch die Kinetik dieses Präparats mit Dosierungen von 58,8 mg/kg und 19,2 mg/kg untersucht. Die unmittelbare Ibuprofen-Plasmakinetik wurde ebenfalls nach intraperitonealer Verabreichung untersucht, um eine Aussage über das Ausmaß der intestinalen Absorption dieses Präparats zu erhalten. Die untersuchten Präparate wurden bei Suspension in 0,5% Gummi arabicum oral verabfolgt; eine analoge Suspension wurde auch bei der intraperitonealen Verabreichung benutzt.

Den Versuchstieren wurde Blut aus einer Sublingualvene nach dem bei M. Ferro Milone und P. Barbiers beschriebenen Verfahren entnommen (Atti della Soc. It. Scienze Veterinarie, 1974,28,394). Die Plasmabestimmung von Ibuprofen wurde nach einer gaschromatographischen Methode ausgeführt, wie von F. M. Runci und G. Segre (Recent Development in Chromatography and Electrophoresis. A. Frigerio. L. Renoz Hsg.. Elsevier. Amsterdam, 197¹^ S. 199) beschrieben.

Tabelle 2 zeigt die plasmakinetischen Werte von Ibuprofen nach oraler und intraperitonealer Verabreichung von 58,8 mg/kg.

Wenn die intraperitoneale Kinetik der intravenösen Kinetik gleichgesetzt werden kann, läßt sie sich durch eine doppeitexponentielle Gleichung ausdrücken:

A(I)-468e-'ⁱ"+J2e "■·»'

worin X= Konzentration in mcg/ml und / in Stunden.

Die auf der Grundlage der zweiten Komponente berechnete Halbwertszeit liegt bei etwa 3 Stunden.

Die Flächen unter den Kurven (AUC) sind in erster Näherung (für Zeiten bis zur siebten Stunde) äquivalent 190 (oral) und 325 (intraperitoneal) mit einem Verhältnis entsprechend einer 60%-Rate.

Tab .¹Ie 2 gibt außerdem die Kinetik von MR-653 wieder; der Ibuprofengehalt ist so, daß die verwendete Dosis MR-653 (120 mg/kg) 58,8 mg/kg Ibuprofen entspricht.

Auf der Grundlage des genannten Ibuprofengehalts wurden die Plasmakurven verglichen mit den Kurven, die sich aus der Verabreichung von 58,8 mg/kg Ibuprofen ergaben.

Eine durch die Gipfel (in der ersten Stunde) der Plasmawerte von Ibuprofen führende Linie wurde gezeichnet, um die Kinetikwerte besser vergleichen zu können. Es war zu erkennen, daß von dieser Linie ausgehend der Wert für MR-653 deutlich höher war. Diese Verbindung weist somit eine verbesserte Bio-Nutzbarkeit auf (die im Bereich von 100% liegt, wie sich aus der Extrapolation ergibt).

Tabelle 2

Plasmakonzentrationen (meg/ml) und Standardabweichung von Ibuprofen bei der männlichen Ratte nach intraperitonealer und oraler Verabreichung und von MR-653, oral verabreicht

Verbindung

Verabreichte Dosis	Stunden	1	2	6	7
mg/kg	0,5	104,7 ±12,4	18^ ±11,0		ea ±2,4
58,8	215,2 ±33,4	71,7 ±23,6	*32a* ±7,7	12,1 ±7,2	9,1 ±1,5
58,8		118,4 ±20,7	76,6 ±12^	45,2 ±23,7	36,3 ±11,3
120·)

Ibuprofen (mtraperitoneal) Ibuprofen (oral)

MR 653 (oral)

*) Entsprechend 58,8 mg Ibuprofen.

Aus der Zusammenstellung der Ergebnisse wird deutlich, daß MR-653, verglichen mit äquimolaren Dosen Ibuprofen, bei praktisch unveränderten Werten der Toxizität und gastrischen Schädigung eine bessere entzündungsverhütende Aktivität aufweist, die sich deutlich an einem früheren Einsetzen der Wirkungen und einem längeren Anhalten der Wirkung, vor allem nach der zweiten Stunde, zeigt. Bei Ibuprofen zeigt sich die s.'.'zündungsverhütende Aktivität als Kurve mit

deutlich markierten Abfällen, während die Aktivität von MR-653 erheblich länger anhält und noch deutlich erhöhte Werte in der sechsten Stunde zeigt, um 48% höher als bei Ibuprofen.

Diese höhere, vor allem nach längerer Zeit verbleibende Wirksarr xeit bestätigt sich auch durch Tests der Pharmakokinetik, die die höhere Bio-Nutzbarkeit von MR-653 gegenüber Ibuprofen bis zu einer Rate von etwa 100% erkennen lassen.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1, Arylpropionsäureester der allgemeinen Formel (I)

CH₃

H-COOR

in der R den Rest