DE3104841C2 - Diester von substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylenglykol, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Diester von substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylenglykol, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Diester von Polyäthylenglycolen (mit n zwischen etwa 4 und etwa 100) mit 2-Aryl-propionsäuren (bekannt als entzündungsverhütende Agenzien). Die genannten Ester besitzen einerseits alle die gleichen Eigenschaften geringer Toxizität und geringer Magenschädlichkeit, wie die zugehörigen Säuren, sie unterscheiden sich von diesen aber dadurch in vorteilhafter Weise, daß ihre entzündungsverhütende Aktivität sehr viel länger anhält und ihre Bio-Nutzbarkeit deutlich besser ist.
Description
25
(Π)
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und in der X ein Chloratom oder eine Hydroxyl-,
Alkoxyl- oder l-Imidazolylgruppe oder ein Rest, der
mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion bilden kann, ist, mit einem
Polyethylenglykol der Formel
HO-(CH2CH2O)n-H,
wobei η eine Zahl zwischen etwa 4 und etwa 100 ist,
umgesetzt werden, und daß das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel (II) und
Polyethylenglykol etwa 2£ : 1 beträgt
5. Pharmazeutische Präparate mit entzündungsverhütender und analgetischer Aktivität, enthaltend
als aktives Ingrediens mindestens einen Ester nach Anspruch 1 bis 3 in Form eines Razemats oder von
Enantiomeren.
Die vorliegende Erfindung betrifft Dieser von 35 kol. Sie sind gekennzeichnet durch die allgemeine
substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylengly- Formel (I)
CH3 CH3
Il Il
ο ο
worin η eine Zahl zwischen etwa 4 und etwa 100
bedeutet, während R den Isobutyl-Rest darstellt. R ist vorzugsweise so gewählt, daß (I) Diester von Polyäthylenglykolen
mit 2-(4-isobutylphenyl)-propionsäure sind, von welchen bekannt ist, daß sie entzündungsverhüten ·
de Eigenschaften haben. Vorzugsweise liegt außerdem π so durchschnittlich zwischen etwa 10 und etwa 50. Die
Erfindung umfaßt ferner die Enantiomere der durch die Formel (I) gekennzeichneten Ester. Die hinsichtlich
ihrer geringen Toxizität und geringen Magenschädlich- !;eit mit den entsprechenden Säuren vergleichbaren
Verbindungen (1} bieten eine entzündungsverhütende Aktivität, die von vergleichbarer Stärke ist, über einen
längeren Zeitraum betrachtet, sich aber deutlich davon unterscheidet. Diese Tatsache ist als beträchtlicher
Vorteil anzusehen, weil die entsprechenden Säuren allgemein durch kurzfristiges Einsetzen der Wirkung
ausgezeichnet sind. Ferner zeigen pharmakokinetische Untersuchungen deutlich und bis zu 100% höher
liegende Bio-Nutzbarkeit als bei den entsprechenden Säuren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Präparate mit entzündungsverhütender
Aktivität, die als aktives Agens mindestens einen Diester der Formel (I) in Form eines
Razemats oder von Enantiomeren enthalten.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Diester der allgemeinen Formel (I),
das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindungen der Formel (II)
(Π)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und X ein Chloratom oder eine Hydroxyl-, Alkoxyl- oder 1-Imidazolylgruppe
oder ein Rest, der mit dem verbleibenden Teil des Moleküls eine Anhydridfunktion zu bilden
vermag, ist, mit einem Polyäthylenglykol der Formel
HO-(CH2CH2O)n-H,
worin η die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise
(im Mittel) zwischen etwa 10 und etwa 50 liegt, und die Verbindungen (II) mit Polyäthylenglykolen im
Molverhältnis von etwa 2,5 :1 umgesetzt werden.
.:.- . . , χ ..-- ■ .·:-,_■. Beispiel 1 ν\·' ν ■ .·■■ . · ·'. -;-' -.ν
CHj
CH3
I I
-CH-C— 0(CH2CH2O).-C—CH-
worin R = IsobutyL π = 203 (im Mittel).
21 g (0,102 Mol) 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure
(Ibuprofen) werden.in 300ml wasserfreiem CHCU
gelöst Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu 21 g CarbÖnyldiimidazöl (CDI, 0,13
Mol) gegeben. Sobald das Schäumen abgeklungen ist (nach ungefähr einer halben Stunde) wird das
Reaktionsgemisch mit 40 g Polyäthylenglykol 1000 (0,04
Mol) versetzt, das vorher unter Vakuum bei 300C
getrocknet und in 20OmI wasserfreiem CHCb gelöst
war. Die Reaktion wird in einem thermostatisieruai Bad
bei 6O0C 48 Stunden lang fortgesetzt Der Ibuprofen-Öberschuß
liegt bei etwa 25% im Vergleich zu der für die Bildung des Diesters benötigten Menge.
Die entstehende Lösung wird zweimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml 0,1 n-HCI, zwei weitere
Male mit ICOm! Wasser, noch zweimal mit 100 ml 0,1
n-NaOH und schließlich dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na2SO* wird die Lösung
nitriert und unter Vakuum eingeengt Die konzentrierte Lösung wird mit wasserfreiem n-Heptan (ca. 1000 ml)
geschüttelt; dann wird das n-Heptan dekantiert und wasserfreier Äthyläther (etwa 500 ml) unter Kühlung
auf 0 bis 5°C zugefügt, um die Löslichkeit des Diesters
auf ein Minimum zu reduzieren. j.-:
Nach einem weiteren Dekantieren wird das Produkt
unter Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet Das Produkt erstarrt und nimmt eine wachsartige Konsistenz erst an,
wenn jede Spur von Lösungsmittel beseitigt ist Ausbeute 40 g (73%).
Aus einem Kernresonanzspektrum fß i g. 1) ergibt
sich, daß die Gesamtrate der Veresterung etwa 25 Gew.-% des freisetzbaren Ibuprofens entspricht Dieser
; Wert erweist sich als vergleichbar mit demjenigen einer indirekten Titration (theoretisch 1,67 mVal, praktisch
1,525 mVa), äquivalent 273% Ibuprofen, das freisetzbar ist); darüber hinaus zeigt die direkte Titration das
Fehlen nicht gebundenen Ibuprofens an.
Das entstehende Produkt, das der Kürze halber im folgenden die Bezeichnung MR-654 tragen soll, ist in
Wasser, in aliphatischen Kohlenwasserstoffen und in Diäthyjäther kaum löslich, dagegen löslich in Methanol,
Äthanol und Aceton. Seine Eigenschaften bei der Dünnschichtchromatographie werden weiter unten
angegeben.
Beispiel 2
Diester von 2-(4-Isobutyl-phenyl)propiotuiäure mit Polyäthylenglycol 2000 (λ ■
Diester von 2-(4-Isobutyl-phenyl)propiotuiäure mit Polyäthylenglycol 2000 (λ ■
CHj CH3
-CH-C —0(CH2CH1O)11,-C —CH-
Il Il
ο ο
43,04 im Mittel)
worin R «· lsobutyl; π — 43,04 (im Mittel).
Entsprechend dem Beispiel 1 werden 11 g Ibuprofen
(0,053 Mol) in 150 ml wasserfreim CHCb gelöst. Die entstandene Lösung wird bei Raumtemperatur unter
Rühren mit 11 g CDI (0,068 Mol) versetzt
Sobald das Schäumen beendet ist (nach ungefähr einer halben Stunde) wird das Gemisch mit 40 g
Polyäthylenglykol 2000 (0,02 Mol) versetzt, das ituvor
bei 30" C unter Vakuum getrocknet und in 20OmI
wasserfreiem CHCI3 gelöst war. Der Ibuprofenüberschuß liegt bei etwa 33% bezüglich der Disubstitution
von Polyäthylenglykol. Die Reaktion wird 48 Stunden lang in einem thermostatisierten Bad bei 680C
fortgesetzt
Die Chloroformlösung wird zweimal in 100 ml Wasser, zweimal in 100 ml 0,1 n-HCl, wiederum zweimal
in 100 ml Wasser, zwei weitere Male in 100 ml 0,1 n-NaOH und schließlich dreimal in 100 ml Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO* wird die
entstandene Lösung filtriert und unter Vakuum eingeengt; das Produkt wird durch Zugabe von 11 eines
2 :1-n-Heptan/Äther-Gemisches (wasserfreie Lösungsmittel)
zur konzentrierten Lösung ausgefällt Der Niederschlag wird abgesaugt und unter Vakuum
(0,1 mm Hg) getrocknet Die Ausbeute beträgt 42 g (88%).
Das Kernresonanzspektrum (F i g. 2) ergibt ungefähr 15 Gew.-% Veresterungsrate des freisetzbaren Ibuprofens. Dieser Wert stimmt überein mit dem aus der indirekten Titration sich ergebenden Wert (theoretisch 0,85 mVal, praktisch 0,75 mVal); darüber hinaus zeigt die direkte Titration die Abwesenheit von nicht gebundi'-nem Ibuprofen an.
Das Kernresonanzspektrum (F i g. 2) ergibt ungefähr 15 Gew.-% Veresterungsrate des freisetzbaren Ibuprofens. Dieser Wert stimmt überein mit dem aus der indirekten Titration sich ergebenden Wert (theoretisch 0,85 mVal, praktisch 0,75 mVal); darüber hinaus zeigt die direkte Titration die Abwesenheit von nicht gebundi'-nem Ibuprofen an.
Das entstandene Produkt (das der Kürze halber nachstehend als MR-655 bezeichnet werden soll) ist
kaum löslich in aliphatischen Kohlenwasserstoffen und in Diäthyläther, dagegen löslich in Wasser, Alkoholen
und Aceton. Die Diester MR-654 und MR-655 wurden auf Merck-60-Kieselgelplatten chromatogr&phiert; die
MR-654
MR-655
MR-655
Rf
0,68
0,47
Ibuprofen 0,78
Bei den zu den beiden oligomeren Derivaten (I) gehörigen Flecken handelt es sich um Einzelflecken. Die
Dünnschichtchromatographie zeigt nicht in jedem Fall die Anwesenheit von nicht gebundenem Ibuprofen. Die
wiederholte Herstellung der Produkte MR-654 und MR-655 diente zum Nachweis der Reproduzierbarkeit.
Die pharmakotoxikologischen Eigenschaften der Diester (I) werden nachstehend anhand der durch die
Verbindungen MR-654 und MR-655 gelieferten Beispiele beschrieben.
15
Die akute Toxizität der beiden Produkte, die durch orale Verabreichung an Mä'üSc icSigcSicui wuruc, ιϋιιΓίε
zu LD-50-Werten von mehr als 2000 mg/kg. Auch die gastrischen Schädigungen durch MR-654 und MR-655
sind sehr geringfügig, d. h. etwas geringfügiger als die entsprechenden Wirkungen von Ibuprofen.
Die entzündungsverhütende Aktivität von MR-654 und MR-655 wurde im Vergleich zu derjenigen von
Ibuprofen bei äquimolaren Dosen mit Hilfe des Carrageen-Ödem-Tests an Ratten beurteilt (männliche
und weibliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 160 bis
200 g, zwölf Tiere für jede Verbindung und jeden Versuch). 1% Carrageen in physiologischer Kochsalzlösung
wurden in einer Dosis von 0,1 ml subkutan in den Sohlenbereich der linken Pfote injiziert. Ibuprofen
wurde in Dosierungen von 100 mg/kg oral (in 5% Gummiarabicum) verabfolgt; MR-654 und MR-655
warden ir. Dosen verabfolgt, die 100 mg/kg oral Ibuprofen äquivalent waren, d. h. mit 370 und 625 mg/kg
oral.
Die Produkte wurden 1 bzw. 3 bzw. 6 Stunden vor der Carrageen-Injektion gegeben; die Werte wurden
jeweils 4 Stunden nach der Carrageen-Injektion ermittelt, wobei die prozentische Anschwellung der
Pfote gegenüber dem zur Zeit 0 (Carrageen-Injektion) beobachteten Werte festgestellt wurde. Die Ergebnisse
wurden in Prozent Schutz gegen Schwellung ausgedrückt und mit einer Kontrollgruppe verglichen, für die
der Wert 100 festgesetzt wurde.
Der durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verliehene Schutz ist in der angefügten Tabelle 1
aufgeführt, woraus sich entnehmen läßt, daß die
entzündungsverhütende Wirkung von MR-654 und MR-655 in einer typischen langsamen Freigabewirkung
zum Ausdruck kommt.
Prozentischer Schutz vor Carrageen-Ödem nach der oralen Verabreichung von Ibuprofen. MR-654 und
MR-655 an Ratten, wobei Kontrollgruppen den Wert 100 erhielten
12 3 4 6
Ibuprofen | 60 | 44 | 28 | 24 | 20 |
MR-654 | 45 | 49 | 54 | 45 | 27 |
MR-655 | 50 | 42 | 26 | 24 | 32 |
Die Aktivität von Ibuprofen ist danach in der ersten Stunde viel größer als die der bsiden anderen ,
Verbindungen; aber schon von der zweiten Stunde an sind die entsprechenden Werte als fast vergleichbar
anzusehen.
Von der dritten Stunde an ergibt sich ein ganz anderes Bild:
- die Aktivität von Ibuprofen nimmt deutlich und fortlaufend ab;
- MR-654 erreicht nach diesen Feststellungen einen Wirksamkeitsgipfel, der zeitlich länger anhält und
trotz einer Abfallparabel bei Werten bleibt, die stets deutlich höher liegen als diejenigen von
Ibuprofen;
- im Falle des MR-655 steigt die Aktivitätslinie von
der dritten Stunde an allmählich und deutlich durch I eine ofiensichtiich verzögerte Freigabe.
Die Plasma-Pharmakokinetik von MR-654 und MR-655 wurde nach der oralen Verabreichung an
Albinoratten, Wistar-Ratten, männlich, Körpergewicht zwischen 180 und 220 g, untersucht. Da die genannten
Verbindungen Ibuprofen in den Körper abgeben, wurden die kentischen Verhältnisse an dem letzteren
Mitt-,ί ebenfalls bei Dosierungen von 58,8 mg/kg und
19,2 mg/kg untersucht.
Bei Ibuprofen wurde die Plasmakinetik auch nach der oralen Verabreichung zu dem Zweck untersucht, eine
Beurteilung der intestinalen Absorptionsrate dieses Mittels zu ermöglichen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral, aufgenommen in 0,5% Gummiarabicum, verabreicht;
eine analoge Suspension wurde auch im Falle der intrapentonealen Verabreichung angewandt. Blutentnahme
an den Tieren erfolgten aus der Sublingualvene entsprechend dem Verfahren von Ferro Milone M und
Barbiera P. (Atti della Soc. It. Scienze Veterinaria, 1974,
28.394).
Die Plasmabestimmung von Ibuprofen erfolgte mit einer gaschromatographischen Methode nach dem
Verfahren von Punci F. M. und Segre G. (Recent Development in Chromatography and Electrophoresis,
A. Frigerio, L Renoz Hsg„ Elsevier, Amsterdam, 1979. S.
199).
Tabelle 2 zeigt die Werte der Plasmakinetik nach oraler und intraperitonealer Verabreichung von
58,8 mg/kg und nach oraler Verabreichung von 19,2 mg/kg. Die Intraperitonealkinetik, so wei.. sie mit
der intravenösen Kinetik verglichen werden kann, läßt sich durch die folgende doppelexponentielle Gleichung
darstellen:
X(t)=460 e-2-"+32 e-023' ;
worin X = Konzentration in mcg/ml und t in Stunden.
Die Halbwertszeit, berechnet unter Zugrundelegung der zweiten Komponente, beträgt ungefähr 3 Stunden.
Die Flächen unter der Kurve (AUC) sind in erster Näherung (für Zeiten bis zur siebten Stunde) äquivalent
190 (oral) und 325 (intraperitoneal) mit einem Verhältnis
entsprechend einer 60%-Rate.
Die Kinetikverhältnisse von MR-654 und MR-655 sind in Tabelle 2 angegeben; der Gehalt der beiden ^
Moleküle an Ibuprofen ist so hoch, daß die angewandte '-; "■
Dosis von MR-654, äquivalent 120 mg/kg, 383 mg/kg ^,
Ibuprofen entspricht, während die Dosis MR-655, ii äquivalent 19,2 mg/kg, 19,2 mg/kg Ibuprofen entspricht gj
55
7 8
Unter Berücksichtigung des genannten Ibuprofen- durch die Gipfel (in der ersten Stunde) der Plasmawerte
Gehalts wurden die Plasmakurven mit den Kurven von Ibuprofen bei den beiden geprüften Dosierungen
verglichen, die sich aus der Verabfolgung von 583 und (58,8 mg/kg und 19,2 mg/kg) verläuft. Von dieser Linie
19,2 mg/kg Ibuprofen ergeben. Für MR-654 wurde ausgehend war festzustellen, daß MR-654 und MR-655
ebenfalls ein Vergleich mit den genannten beiden s einen langsameren Abfall der Plasmakonzentration
Dosierungen Ibuprofen angestellt, nachdem die Plasma- nach dem Gipfel (und daher eine längere Halbwertzeit)
kinetik von Ibuprofen nicht mit der Dosis 383 mg/kg zeigen und daher als Ibuprofen mit langanhaltender
untersucht worden war. Um das Bild der Kinetik, besser Wirkung betrachtet werden können,
beurteilen zu können, wurde eine Linie gezogen, die
beurteilen zu können, wurde eine Linie gezogen, die
Plasmakonzentrationen und Standardabweichung (mcg/ml) von Ibuprofen bei der männlichen Ratte nach intraperitonealer
und oraler Verabreichung von MR-654 und oraler Verabreichung von MR-655
Produkt Verabreichte Stunde nach der Verabreichung
Dosis
mg/kg 0,5 1 2 5 7
mg/kg 0,5 1 2 5 7
Ibuprofen oral | IV | 215,2 ± 33,4 | 26.2 | ± | 9,7 | 10,5 | ± | 1,9 | 0.12 | ±0,03 | 6,2 | ±2,4 |
Ibuprofen i. p. | 58,8 | 104,7 | ± | 12,4 | 18,3 | ± | 11,0 | 9,1 | ±1,5 | |||
Ibuprofen oral | 58,8 | 71.7 | ± | 23.6 | 34,2 | ± | 7,7 | 12,1 | ±2,2 | 10,7 | ±3,0 | |
MR 654 oral | 120») | 116,1 | ± | Π.7 | 39,3 | ± | 14,2 | 12,9 | ±3,5 | 7,2 | ±0,4 | |
MR 655 oral | 120«) | 13,4 | ± | 2,1 | 10,9 | ± | 2,7 | 7,5 | ±0,3 | |||
*) entsprechend 38,8 mg Ibuprofen.
··) entsprechend 19,2 mg Ibuprofen.
··) entsprechend 19,2 mg Ibuprofen.
Claims (4)
- Patentansprüche:
L Diester vom substituierten 2-Arylpropionsäuren mit Polyäthylenglykol der allgemeinen Formel (I)CH3
^V-CH-C-O-(CH2CH2O),—C—CH15in der π eine Zahl zwischen etwa 4 und etwa 100 bedeutet und R den Isobutyl-Rest darstellt, sowie deren Enantiomere. - 2. Diester der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit Polyethylenglykol 1000 fn=203 im Mittel).
- 3. Diester der 2-(4-IsobutyIphenyl)-propionsäure mit Polj:eihylenglykol 2000 (n=43,04 im Mittel).
- 4. Verfahren zur Herstellung der Diester nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
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---|---|---|---|
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