DE3100365A1

DE3100365A1 - Verfahren zur herstellung einer ein radioisotop enthaltenden fluessigkeit

Info

Publication number: DE3100365A1
Application number: DE19813100365
Authority: DE
Inventors: Helen 1852 Heiloo Panek-Finda
Original assignee: Byk Mallinckrodt Cil Petten BV; Byk Mallinckrodt CIL BV
Current assignee: Mallinckrodt Diagnostica (holland) Bv Petten N
Priority date: 1980-01-09
Filing date: 1981-01-08
Publication date: 1981-12-17
Also published as: YU41756B; AT374035B; FR2473722B1; JPS56104250A; DK154370B; SE8800142L; YU3481A; AU535382B2; DK9781A; AU6611681A; ES8204212A1; BE887034A; ES498419A0; ATA5581A; JPH0119102B2; SE8100108L; BR8100111A; GB2067343A; YU119683A; DK154370C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Flüssigkeit für die radiopharmazeutische Anwendung, die ein Radioisotop enthält, und einen Isotopengenerator, der für die Herstellung dieser Flüssigkeit geeignet ist. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer ein Radioisotop enthaltenden Flüssigkeit für die radiopharmazeutische Anwendung, bei dem aus einem Mutterisotop, das auf einem Adsorbens adsorbiert ist, ein radioaktives Tochterisotop mittels einer physiologischen Lösung eluiert wird. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Isotopengeneratorsystem, das für die Durchführung dieses Verfahrens geeignet ist, sowie ein Reservoir für das genannte Generatorsystern.

Radioisotopen mit einer Halbwertszeit von bis zu wenigen Tagen v/erden in der Medizin für diagnostische Zwecke verwendet. Um strahlungsbedingte Gewebeschäden zu minimalisieren, ist es empfehlenswert, Radioisotope zu verwenden, die nur eine gamma-Strahlung emittieren. Das Radioisotop "Tc ist ein reiner gamma-strahler und es hat eine verhältnismäßig kurze Halbwertszeit. Dieses Isotop ist daher in ausgezeichneter Weise zur Verwendung als Diagnostikum geeignet, kann jedoch aber auch zur radioaktiven Markierung von anderen Substanzen, z.B. Proteinen,

Q Q jvi

verwendet werden. Das Tc-IsotoO vn rd durch radioaktiven Zer-

QQ

fall des Mutterisotops Mo erzeugt. Beispielsweise aus der HL-PA 7 302 304 (entsprechend der US-PS 3 970 583) ist es bekannt, das Mutterisotop in Form eines Molybdate au! e^Jn«»m geeigneten

QQm

Adsorbens zu adsorbieren und sodann das Tochterisotop -⁷^ Tc mittels einer physiologischen Kochsalzlösung zu eluieren. Eine Vorrichtung, die dazu geeignet ist, auf diese Weise eir^ ""^mTc enthaltende Flüssigkeit zu erzeugen, ist ein Isotopengenerator. Sie wird gleichfalls in der obengenannten ML-PA 7 302 304 beschrieben.

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Als Ergebnis der raschen Entwicklung der Radiodiagnostika in den letzten 10 Jahren ist ein Bedürfnis nach einer Flüssigkeit für die radiopharmazeutische Anwendung, die ein Radioisotop enthält, entstanden, welche eine höhere Konzentration an radioaktivem Material und eine größere chemische Reinheit als die bislang verwendeten Radiodiagnostika hat. Das erfindungsgemäße ⁷ Technetiumeluat wird in einem Isotopengenerator aus natürlichem oder angereichertem Molybdän, das in einem Kernreaktor

bestrahlt worden ist, hergestellt. Das radioaktive Isotop Ho ist in diesem Produkt in sehr kleiner Konzentration enthalten und die Hauptmenge besteht aus nicht-radioaktivem Molybdän, das

als Träger für Mo wirkt. Die Abmessungen der Säule, die das Adsorbens für das Mutterisotop enthält, sind deswegen begrenzt, v/eil eine zu große Säule nicht wirksam eluiert werden kann. Dies trifft insbesondere auf die Entnahme von kleinen Elutionsvolumina aus der Säule zu, die für bestimmte Zwecke notwendig sind, bei denen eine höhere Isotopkonzentration erforderlich ist. Da die Abmessungen der Säule und die Adsorptionskapazität des Adsorbens Beschränkungen unterworfen sind, kann nur eine verhältnismäßig geringe Menge an Mutterisotop in dem Generator vorhanden sein. Als Ergebnis davon kann die erforderliche hohe Konzentration der Radioaktivität in dem Eluat mit den bekannten Isotopengeneratoren nicht erhalten werden.

Inzwischen sind radioaktive Isotope, z.B. radioaktives Molybdän und Cer, in unterschiedlicher Weise, nämlich durch eine

Spaltungsreaktion, hergestellt worden. So wird beispielsweise QO 2^55 2^55

^Molybdän durch Spaltung von ^U hergestellt. U wird in einem Kernreaktor mit Neutronen bestrahlt und danach können die

QQ

anderen Spaltungsprodukte von Mo durch einen chemischen Trennprozeß entfernt werden. Ein durch Spaltung erzeugtes Radioisotop wird zwar zu einem annehmbaren Grad der Radionuklidreinheit gereinigt, enthält aber immer noch Spuren von Verunreini-

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gungen, z.B. von ¹¹⁵Cd,¹³⁶Cs, ¹⁴⁰La, ¹⁵⁶Eu, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Sr, ⁹⁵Zr,

Ba und Aktiniden. Zusätzlich zu der gamma-Strahlung, die von den meisten dieser Radioisotopen emittiert wird, emittieren diese Verunreinigungen auch eine Teilchenstrahlung, nämlich eine α- oder ß-Strahlung. Diese α- oder ß-Strahler sind für pharmazeutische Mittel sehr unerwünscht, da sie die Gewebe schwerwiegend angreifen können, wobei Strontiumisotope und Aktinide als am toxischsten angesehen werden.

Es wurde nun gefunden, daß eine ein Radioisotop enthaltende Flüssigkeit, die für eine radiopharmazeutische Anwendung geeignet ist, mit hoher Ausbeute durch Elution eines durch Spaltung erzeugten Mutterisotops, das auf einem geeigneten Adsorbens adsorbiert ist, hergestellt v/erden kann, wobei das ein Tochterisotop enthaltende Eluat mittels eines Kationenaustauschermaterials, vorzugsweise eines Kationenaustauscherharzes, gereinigt wird. Für diesen Zweck besonders gut geeignet sind stark saure Ivationenaustauscherharze, die neutralisiert werden und eine Teilchengröße von beispielsweise 300 bis 36 ηm (50 bis 400 mesh), vorzugsweise 150 bis 75 Wm (100 bis 200 mesh), haben. Als Beispiel für ein für diesen Zweck geeignetes Harz kann Dowex oder Bio-Rad 50W-X8 genannt werden. Diese stark sauren Harze werden vorzugsweise neutralisiert, indem sie mit einer Alkalimetallbase, z.B. NaOH, KOH oder mit NHλOH, behandelt und sodann mit Wasser gewaschen werden. Auf diese Weise werden die Harze in die Na -, K⁺- oder ΝΗλ -Form umgewandelt.

Aus "Int. J. Appl. Rad. Isotopes" 1978, Band 29, Seiten 91 bis 96, ist es bekannt, daß das Harz Dowex 50W-X8 in eier Na⁺-Form

QO 90
zur Trennung von Y von Sr verwendet werden kenn. Bei den in diesem Artikel beschriebenen Reaktionsbedingungen, nämlich in Gegenwart einer kleinen Menge von EDTA, wurde der Einfluß

90 des pH-Werts auf die Adsorption von Sr bestimmt. Aus diesen

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Ergebnissen ergibt sich, daß ^ Sr auf Dowex-50-Harz bei einem pH-Wert von 1,5 bis 5,5, jedoch nicht bei einem pH-Wert von 7,0, adsorbiert wurde. Die Konzentration von EDTA hatte keinen Ein-

QQ

fluß auf die Adsorption von Sr. Diese Ergebnisse führen zu der Annahme, daß Dowex-50-IIarz nicht dazu geeignet ist, um ^ ijr aus einer Lösung, die für die pharmazeutische Anwendung geeignet ist, nämlich einer ungefähr neutralen physiologischen Kochsalzlösung, zu adsorbieren. Jedoch wurde im Gegensatz zu diesen Erwartungen festgestellt, daß ein Kationenaustauscherharz, insbesondere ein stark saures Kationenaustauscherharz, z.B. Dowex oder Bio-Rad 50W-X8, das in die Na⁺-, K⁺- oder NH,⁺-Form umgewandelt ist, besonders gut geeignet ist, um ^ Tc, das aus durch

QQ

Spaltung erzeugten ^Ho hergestellt worden ist, zu reinigen, so

QQm

daß eine ^ Tc enthaltende Lösung, die für die radiopharmazeutische Anwendung geeignet ist, mit ausnehmend hoher chemischer, radiochemischer und Radionuklidreinheit erhalten wird.

Aus der obengenannten NL-PA 7 302 304 ist es bekannt, daß Aluminiumoxid, welches vollständig oder teilweise hydratisiertes Mangandioxid enthält, ein Adsorptionsmittel für das llutteriso-

QQ
top ^Mo ist. Es wurde festgestellt, daß dieses Material auch in ausgezeichneter V/eise als Adsorbens für das vollständig oder im wesentlichen von Molybdänträger freie, durch Spaltung er-

QQ
zeugte Mo ist. Dies ist als solches nicht offensichtlich, da letzteres extrem kleine Mengen adsorbiertes Molybdän enthält, das darüber hinaus unerwünschte Verunreinigungen enthält. Die gev/ünschte optimale Elutionsausbeute hängt stark von der Natur und der Menge des zu eluierenden Materials und dem vorhandenen adsorbierten Material ab. Es ist allgemein bekannt, daß kleine Unterschiede hinsichtlich dieser Faktoren das empfindliche Gleichgewicht leicht stören können, wodurch, entweder eine geringere optimale Ausbeute oder ein unerwünschtes Elutionsnuster erhalten v/erden könnten.

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Aus den obenstehenden Ausführungen wird ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in einem Isotopengenerator system angewendet wird. Unter einem Isotopengeneratorsystem soll ein tatsächlicher Isotopengenerator verstanden werden, der mit einem Anschluß an ein Reservoir mit dem EIutionsmittel und mit einer Eluatleitung versehen ist und der von einem Generatorgehäuse umschlossen ist. Ein solches System wird manchmal auch als "Kuh" bezeichnet. Die Erfindung betrifft daher auch ein Generatorsystem, dessen Isotopengenerator ein Reservoir mit einer Zuführungsmöglichkeit für das EIutionsmittel und einer Auslaßmöglichkeit für das Eluat aufweist und in dem das Adsorptionsmittel für das Mutterisotop vorhanden ist. Ein solcher Generator ist beispielsweise aus der UL-PA 7 302 304 bekannt. Der erfindungsgemäße Generator enthält jedoch ein durch Spaltung erzeugtes Radioisotop und ein Kationenaustauschermaterial. Da das durch Spaltung erzeugte Radioisotop vollständig oder praktisch trägerfrei ist, ist eine kleine Menge des Adsorptionsmittels für das Mutterisotop vollständig ausreichend. Als Ergebnis davon können die Abmessungen des Generatorsystems stark vermindert v/erden, so daß die Vorrichtung sowohl beim Gebrauch (im Krankenhaus- oder Kliniklaboratorium muß das Generatorsystem wiederkehrend verändert werden) als auch nach der Zusammenstellung durch den Hersteller leichter zu handhaben ist. Es ist von großem Vorteil, daß auch das Kationenaustauschermaterial in dem erfindungsgemäßen Generatorsystem vorhanden ist. Als Ergebnis davon kann das Eluat in dem Generator selbst gereinigt wc. ien, so daß die von dem Generator entnommene Flüssigkeit, di** das radioaktive Tochterisotop enthält, eine hohe chemische und Rauionuklidreinheit hat und daher für die radiopharmazeutis^he Anwendung geeignet ist. Eine Reinigung nach dem Eluat, d.h. nachdem das Produkt den Generator verlassen hat, ist überflüssig. E±±ie derartige Reinigung danach ist im allgemeinen sogar unmöglich

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oder zumindest unerwünscht, da das erhaltene Tochterisotop gewöhnlich eine zu kurze Halbwertszeit hat, als daß es einer solchen Nachbehandlung standhalten könnte. Ein weiterer Grund hierfür is1^ daß eine nachbehandlung im Krankenhaus- oder klinischen Laboratorium, wo für diesen Zweck geeignete Hilfsmittel nicht vorhanden sind, aus Sicherheitsgründen ausgeschlossen ist.

Es ist üblich, das Adsorbens für das Mutterisotop in dem Reservoir des Generatorsystems zwischen zwei Filtern einzuschließen. Um das Adsorbens mit dem radioaktiven Mutterisotop zu beladen, wird eine Lösung dieses Isotops einer Seite des Reservoirs zugeführt. Glaswolle oder Glasperlen v/erden häufig auf dieser Seite als Filtermaterial verwendet. Jedoch bewirken Glasperlen eine Kanalbildung in dem Adsorbens und damit eine nichteffiziente Beladung und eine nicht-gleichförmige Verteilung des I-Iutterisotops über dem Adsorbens. Weiterhin hemmt Glaswolle oftmals die Beladung aufgrund eines zu großen Widerstands, wozu noch kommt, daß dieses Material, wie Kunstharze, z.B. Polyäthylen, dazu neigt, nur wenig Mutterisotop zu adsorbieren. Letzterer Umstand ist sehr störend, da nach der EIution des Generators die Menge an Mutterisotop, die auf dem Adsorptionsmittel nicht adsorbiert worden ist, das Eluat verunreinigt.

Als besonderer Gesichtspunkt der Erfindung wurde nunmehr festgestellt, daß die obengenannten Nachteile durch einen aus Sinterglas hergestellten Filter auf derjenigen Seite des Generators behoben werden können, wo die Lösung des Mutterisotops zugeführt wird. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung eines solchen Filters - der naturgemäß auch bei bekannten Isotopengeneratoren eingesetzt werden kann - sehr leicht eine effiziente und homogene Beladung des Adsorptionsmittels erzielt werden

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kann, während kein Mutterisotop durch das Filter adsorbiert wird.

Das erfindungsgemäße Generatorsystem ist vorzugsweise so konstruiert, daß sowohl das Kationenaustauscherharz als auch das Adsorbens für das Mutterisotop in dem gleichen Reservoir vorhanden sind. Bei dieser Ausführungsform, bei der die Abmessungen des Generators minimalisiert v/erden können und bei der eine optimale Reinheit des radiopharmazeutischen Mittels erzielt v/erden kann, treten die obengenannten Vorteile sogar noch besser hervor, während die Produktionskosten so niedrig wie möglich gehalten v/erden können.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Reservoir, das sowohl das Kationenaustauscherharz als auch das Adsorbens für das Mutterisotop enthält, in zwei Abteile aufgeteilt, die voneinander durch einen Filter getrennt sind, dessen Umfang an die Innenwand des Reservoirs angrenzt. Ein Abteil des Reservoirs enthält eine Zuführungsmöglichkeit für das EIutionsmittel und das Adsorptionsmittel für das Mutterisotop liegt zwischen der Zuführungsmöglichkeit und dem Trennfilter vor, wobei das Adsorptionsmittel zwischen dem obengenannten Sinterglasfilter und dem Trennfilter eingeschlossen ist. Das andere Abteil des Reservoirs enthält eine Auslaßmöglichkeit für das Eluat. Das Kationenaustauschermaterial liegt zwischen dem Trennfilter und einer Auslaßmöglichkeit vor und der Raum zwischen den Adsorbensteilchen und zwischen den Teilchen des Ionenaustauschers ist mit einer physiologischen Lösung gefüllt. Ein Trennfilter, der für diesen Zweck geeignet ist, besteht aus zwei Filterscheiben, die einander vollständig oder praktisch vollständig bedecken, wobei die Scheibe, die an das Adsorptionsmittel angrenzt, aus Glasfaserpapier, z.B. einem MiI-lipore-Prefilter AP 200, und die Scheibe, die an den Ionenaustauscher angrenzt, aus porösem Polyäthylen bestehen.

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Die Erfindung betrifft schließlich ein Reservoir für den obengenannten Generator, welches Reservoir sowohl das Kationenaustauschermaterial als auch das Adsorbens für das Hutterisotop enthält. Es wurde gefunden, daß ein solches Reservoir, das beladen und sterilisiert ist, im ungekühlten Zustand über mehr als 3 Monate gelagert werden kann und daß es in ein Generatorsystem zu jedem gewünschten Zeitpunkt während dieses Zeitraums ohne irgendeine Vorbehandlung eingearbeitet werden kann. Das Reservoir kann sodann dazu verwendet werden, um ein Eluat zu ergeben, das das radioaktive Tochterisotop in hoher Ausbeute enthält. Dies ist deswegen von Vorteil, weil die Reservoirs im Vorrat hergestellt und an den Lieferanten der Generatorsysteme geliefert werden können, der zu jedem gewünschten Zeitpunkt ein Reservoir für dieses Generatorsystem ohne irgendeine Vorbehandlung verwenden kann, was eine erhebliche Kostenersparnis bedeutet.

Die Erfindung wird nachstehend genauer unter Bezugnahme auf das folgende spezielle Beispiel beschrieben.

Die Zeichnung stellt eine Querschnittsansicht einer günstigen Ausführungsform des Reservoirs des erfindungsgemäßen Isotopengenerators dar. Ein im wesentlichen zylindrisches Reservoir 4 aus einem geeigneten inerten Material, z.B. Glas oder einem polymeren Material, vorzugsweise Borsilicatglas, ist an jedem Ende aufgeweitet und mit einem Flanschteil 10, 13 versehen. Die Öffnungen an den zwei Enden des Reservoirs sind mittels Kautschukstöpseln 2, 14, die einen Flansch- bzw. Bördelteil 11, 15 und einen Mantelteil 12, 16 enthalten, verschlossen, wobei der Flansch- bzw. Bördelteil des Stöpsels an dem Flanschbzw. Bördelteil des Reservoirs eingreift und der Mantelteil in die Öffnung des Reservoirs eingepaßt ist. Die Flansch- bzw. Bördelteile des Stöpsels und des Reservoirs sind miteinander mittels einer Metallkappe, z.B. einer gefalteten Aluminium-

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kappe, 1, 17 verbunden. Das Reservoir enthält eine Aufschlämmung des Adsorbens 5 in einer Lösung von 0,9% NaCl in Wasser. Dieses Adsorbens besteht aus ΑΙρΟ,-Teilchen, die vollständig oder teilweise mit einer Schicht aus vollständig oder teilweise hydratisiertem Mangandioxid bedeckt sind. In dem Reservoir ist das Adsorbens zwischen einem Filter aus Sinterglas 3 mit durchschnittlicher Porosität und einer Filterscheibe aus Glasfaserpapier 6, nämlich einem Millipore-Prefilter AP 200, eingeschlossen. Das Reservoir enthält weiterhin eine Aufschlämmung des Harzes Bio-Rad 50W-X8 in der Na⁺-Form 8 in einer Lösung von 0,9^ό NaCl in Wasser. Das Harz ist in die Na⁺-Form durch Behandlung mit NaOH und anschließendes Waschen mit V/asser umgewandelt worden. Dieses Harz ist zwischen einer Filterscheibe aus porösem Polyäthylen, die an der Filterscheibe 6 eingreift, und einer Filterscheibe 18, gleichermaßen aus porösem Polyäthylen, gestützt von einem Polycarbonat-Abstandsring 9, eingeschlossen.

Beispiel 1

10 der oben beschriebenen Reservoirs wurden 3 Monate lang gelagert und sodann für den folgenden Versuch verwendet.

Jedes Reservoir wurde mit durch Spaltung erzeugtem, von Molybdänträger freiem " I-io in Form des Natriummolybdats (pH 1-5-10) beladen, indem die Stöpsel an den Enden des Reservoirs durchstoßen wurden, so daß eine Einlaß- und eine Au^laßöffnung erhalten wurden. Dann wurde eine Lösung von radioaktivem Natriummolybdat in das Reservoir durch die Einlaßöffnung (bei A) hineinfließen gelassen. Nach dem Waschen und 30-minütigem Sterilisieren in einem Autoklaven bei 121 C wurde der so erhaltene Isotopengenerator in ein Generatorsystern eingebracht. Dxe Radioaktivität des Isotopengenerators betrug 1000 mCi.

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Bei Verwendung des Generators wurde das Elutionsmittel durch die Einlaßöffnung an dem einen Ende des Reservoirs (bei A) zugeführt, während das Eluat durch die Auslaßöffnung am entgegengesetzten Ende des Reservoirs ablaufen gelassen v/urde. Die Generatoren wurden mit sterilen isotonischen Kochsalzlösungen (0,9 Gew.-%/Vol.-% KaCl in Wasser) in Mengen von 4,6 bzxr. 15 ml eluiert. Es wurden die in der folgenden Tabelle I aufgeführten durchschnittlichen Elutionsausbeuten erhalten.

Tabelle I

Eigenschaften von 4,6 ml und 15 ml

enthaltenden Eluaten

Elutionsvolumen: 4,6 ml Elution durchschnittliche

Elutionsausbeute (%)

Elutionsvolumen: 15 ml Elution durchschnittliche

Elutionsausbeute (%)

1	89,4	Analysen:	pH: 6	Reinheit	97,8%
2	89,9	radiochem.	5 yug/ml	97,5%
3	89,1	I-In⁺⁺: <0,Z	,5 η g/ml
4	88,6	Al⁺⁺⁺:< O₁	Ilarkierungsef f izient:
5	89,6		-EHDP
6	89,6	-Sb₂S,
7	87,2
8	89,3
9	89,6
10	88,5

> 99%

1	90,8	,3 pg/ral
2	94,1	0,5 Ji g/ml
3	93,9
4	92,4
5	93,3
6	94,2
7	90,9
8	93,1
9	92,7
10	91,9
	Analysen:
pH: 6
radiochem. Reinheit > 99%
Hn⁺⁺: <0,
Al⁺⁺⁺: <

Ilarkierungsef f izienz: -EIIDP 98,4% -Sb₉S_x 97,0%

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Fortsetzung Tabelle I

Radionuklidreinheit:

nCi/mCi "^mTc

-⁹⁹Mo
-¹³¹J

¹⁰³

<1 nCi/raCi "^mTc Ru <1 nCi/mCi ^99mTc Sterilität: steril Apyrogenizität: pyrogenfrei

Radionuklidreinheit:

-⁹⁹Mo <2 nCi/mCi "^mTc -¹³¹J

¹⁰³

nCi/mCi "^mTc Ru <1 nCi/mCi "^mTc Sterilität: steril
Apyrogenizität: pyrogenfrei

Die in der obigen Tabelle I angegebenen Elutionsausbeuten bedeuten den durchschnittlichen Prozentwert der theoretisch ver-

QQm

fügbaren Tc-Aktivität pro Elution über die 10 Generatoren. Die Generatoren wurden Jeweils zehnmal an aufeinanderfolgenden Tagen eluiert. So vrarde eine hohe Elutionsausbeute erreicht, nämlich im Durchschnitt 89,06% ±2,15 und 92,17% - 1,64 der theoretisch verfügbaren ""^mTc-Aktivität nach Elution mit 4,6 bzw. 15 ml Elutionsmittel.

In der obigen Tabelle I sind auch die durchschnittlichen Ergebnisse der Analyse der Eluate zusammengestellt. Die radiochemische Reinheit wurde mittels einer papierchromatographischen Methode bestimmt. Die Konzentration von Mn⁺⁺ und Al⁺"¹"¹" wurde mittels einer spektrophotometrischen Methode bzw. einer kolorimetrischen Methode (als Chinalizarinkomplex) bestimmt. Die Markierungseffizienz von Äthylenhydroxydiphosphonat (EHDP) und Sb₂S, beweist, daß das resultierende "^mTc in ausgezeichneter Weise zur Herstellung von ^9mTc-markierten Vei ,»indungen geeignet ist und daher für alle gewünschten Anweriungszwecke verwendet v/erden kann. Die Radionuklidreinheit wurde mittels eines gamma-Analyzers bestimmt. Es könnten Höchstens Cpuren der Radioisotopen ^Mo, ^yiJ und ^Ru festgestellt werden. Andere Radionuklidverunreinigungen wurden in dem Eluat nicht geiunden.

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Aus diesen Ergebnissen wird ersichtlich, daß die Langzeitlagerung der gefüllten Reservoirs keinen nachteiligen Einfluß auf die Elutionsausbeute und die Reinheit des Eluats hatte.

Bei einem weiteren Versuch konnte der gleiche Isotopengenerator 15-mal mit 20 ml physiologischer Kochsalzlösung eluiert werden, ohne daß sich die Elutionsausbeute veränderte oder daß

QQjn

das resultierende Technetium-Eluat mit kationischen Verunreinigungen verunreinigt war.

Beispiel 2

Es wurden 10 weitere Säulen, die im wesentlichen denjenigen des Beispiels 1 ähnlich waren, jedoch ein geringeres Todvolumen hatten, dazu verwendet, um Tc zu erzeugen. Das verminderte tote Volumen wurde dadurch erhalten, daß auf den Abstandsring verzichtet wurde und bei der Konstruktion der Säule ein zylindrisches, nicht-geflanschtes Reservoir verwendet wurde. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt :

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Tabelle II
Elutionsausbeuten (% der verfügbaren ~^^mTc-Aktivität)

Ur. mCi ⁹⁹Ho Elutions- 1.El. 2.El. 3.El. 4.El. 5.El.. 6.El. 7.El. 8.El. 9.El. 10.El.· beladen volumen

768 15 ml 92,36 92,03 92,41 94,25 93,41 89,66 87,43 92,61 90,54 89,52

1161 4,6 ml 90,45 91,09 89,82 89,61 91,14 88,14 87,17 90,70 89,32 88,96

1103 4,6ml 90,25 91,15 89,65 89,09 91,30 88,45 85,69 94,15 38,62 88,59

1833 4,6ml 92,02 91,03 90,19 89,76 88,99 90,74 86,24 91,93 39,06 87,12 ^J 6 1039 15 ml 92,50 93,27 91,82 92,10 91,47 89,41 83,05 94,18 90,46 89,40 σ 7 1826 4,6ml 90,44 89,91 90,21 90,15 39,91 91,69 36,36 93,22 89,21 87,49

° 9 1310 15 ml 92,24 93,50 91,95 92,41 91,93 92,34 38,31 93,68 91,42 88,86 ₍

^ 10 1815 4,6 ml 91,52 90,89 90,45 89,91 91,40 89,80 86,63 92,01 89,98 88,01

O CD OO

Tabelle III
Chemische Reinheit des Eluats

Nr. 1. Eluate 10. Eluate

pH-Wert ug Mn/ml ug Al/ml pH-Wert ug Mn/ml ng Al/ml

1	5,8
3	5,9
4	5,8
5	5,9
6	5,8
7	5,8
9	6,0
10	5,8

<O,3

<1

5,8	0,55
5,9	<0,30
5,8	<0,30
6,0	<0,30
5,9	0,35
5,8	<0,30
5,9	0,78
5,8	<0,30

Radiochemische Reinheit - 1. Eluate >99%
Markierungseigenschaften - 1. Eluate Sb₂S,-Kolloid markiert mit 2 ml von 4,6 ml Eluat 96,0%

4 ml von 4,6 ml Eluat 93,9%

2 ml von 15 ml Eluat 100,0%

4 ml von 15 ml Eluat 99,8%

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Tabelle IV ⁹⁹Mo - im Eluat

Vortest Detektor: HaJ/Einkanalanalysator

"Uo-Durchbruch (nCi ⁹⁹Mo/mCl ^99mTc)

Nr. 1.El. 2.El. 3.El. 4.El. 5.El. 6.El. 7.El. 8.El. 9.El. 10.El

1 1,78 1,47 1,72 0,91 1,47 0,78 0,31 1,24 0,90 1,88

3 1,80 1,70 2,00 1,52 1,23 1,41 2,01 2,01 0,34 1,76

4 3,21 2,83 2,31 2,19 2,43 1,86 2,37 3,35 1,03 2,35

5 1,05 1,26 1,19 0,87 1,00 0,92 1,06 0,62 0,89 0,63

6 5,40 3,91 3,47 3,01 3,08 2,37 2,68 1,53 2,66 1,73

7 2,90 2,37 3,09 2,12 2,30 1,47 1,74 1,89 1,31 0,99 9 2,50 2,32 1,84 1,59 1,51 1,60 1,81 1,42 0,94 2,18

1,82 1,42 1,61 1,33 1,15 1,25 1,66 1,35 1,03 1,53

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Tabelle V Radionuklidreinheit des Eluats

Definitiver Test

Detektor: Ge(Li)/Nuclear Data System 441O-Analysator

und IJD 812-Minicomputer

IJr.

1. Eluate 10. Eluate

	1	¹³¹JnCi/mCi Tc	¹⁰³Ru nCi/mCi Tc	⁹⁹Mo nCi/mCi	Tc ¹³¹J nCi/mCi	Tc ¹⁰³Ru nCi/mCi	Tc ⁹⁹Ho nCi/ mCi Tc
1300	3				nicht fest stellbar	nicht fest stellbar	nicht fest stellbar
cn	5 6				Il	ti	» I
σ Ca> CO <*>	7	nicht fest stellbar It	nicht fest stellbar Il	0,29 3,70	Il Il It	tt ti It	Il π -¹ tt
	9	It	It	1,71	It	Il	Il
	10	0,005	It	1,27	tt	tt	ti
	0,004	It	nicht fest stellbar	ti	It	It

Sterilität: steril Apyrogenizität: pyrogenfrei

O O CO

(J) cn

• ο.

Leerseite

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer ein Radioisotop enthaltenden Flüssigkeit für die radiopharmazeutische Anwendung durch Elution eines radioaktiven Tochterisotops aus einem Mutterisotop, das auf einem Adsorbens adsorbiert ist, mittels einer physiologischen Lösung, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man ein durch Spaltung erzeugtes Mutterisotop verwendet und daß man das das Tochterisotop enthaltende Eluat mit einem Kationenaustauschermaterial reinigt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Molybdän-99 als Mutterisotop verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Aluminiumoxid, das ganz oder teilweise hydratisiertes Mangandioxid enthält, als Adsorbens für das Hutterisotop verwendet.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Kationenaustauscherharz als Kationenaustauschermaterial verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein stark saures Kationenaustauscherharz, das neutralisiert worden ist, als Harz verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein stark saures Kationenaustauscherharz, das in die Na⁺-, K - oder NH/⁺-Form umgewandelt worden ist, als Harz verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Kationenaustauscherharz mit einer Teilchengröße von 300 bis 36 um (50 bis 400 mesh), vorzugsweise 150 bis Vj um (100 bis 200 mesh), verwendet.

8. Isotopengeneratorsystem zur Verwendung bei dem Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche mit einem Reservoir, das eine Zuführu ng seinrichtung für das Elutionsmittel und eine Auslaßeinrichtung für das Eluat hat und in dem Jas Adsorptionsmittel für das Hutterisotop vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet , daß das Hutterisotop ein durch

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Spaltung erzeugtes Isotop ist, das vollständig oder im wesentlichen trägerfrei ist, und daß ein Kationenaustauschermaterial in dem Generatorsystem vorhanden ist.

9. Generatorsystem nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß das Adsorbens für das Mutterisotop in dem Reservoir zwischen zwei Filtern eingeschlossen ist, wobei auf der Seite des Reservoirs, wo während der Beladung des Adsorbens die Lösung des Iiutterisotops zugeführt wird, der Filter aus Sinterglas besteht.

10. Generatorsystem nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet , daß das Kationenaustauschermaterial in dem gleichen Reservoir wie das Elutionsmittel für das Mutterisotop vorhanden ist.

11. Generatorsystem nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir in zwei Abteile aufgeteilt ist, die voneinander durch ein Filter getrennt sind, dessen Umfang an die Innenwand des Reservoirs angrenzt, wobei in einem Abteil, das eine Zuführungseinrichtung für das Elutionsmittel enthält, das Adsorbens für das Mutter!sotop zwischen der Zuführungseinrichtung und dem Trennfilter vorhanden ist, wobei das Adsorbens zwischen einem Sinterglasfilter und dem Trennfilter eingeschlossen ist und wobei in dem anderen Abteil, das eine Auslaßeinrichtung für das Eluat aufweist , das ICationenaustauschermaterial zwischen dem Trennfilter und der Auslaßeinrichtung vorhanden ist und wobei der Raum zwischen den Adsorbensteilchen und zwischen den Teilchen des Ionenaustauschers mit einer physiologischen Lösung gefüllt ist.

12. Generatorsystem nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Trennfilter aus zwei Schei-

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ben bestellt, die einander vollständig oder im wesentlichen vollständig bedecken, wobei die Scheibe, die an das Adsorbens angrenzt, aus Glasfaserpapier besteht und die Scheibe, die an den Ionenaustauscher angrenzt, aus porösem Polyäthylen besteht.

13. Reservoir für ein Generatorsystem nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß es zwei Filter enthält, zwischen denen das Adsorbens für das Mutterisotop eingeschlossen ist, wobei auf derjenigen Seite des Reservoirs, wo während der Beladung des Adsorbens die Lösung des Hutterisotops eingeführt wird, das Filter aus Sinterglas besteht.

14. Reservoir für ein Generatorsystem nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir sowohl ein Adsorbens für das Mutterisotop als auch ein Kationenaustauschermaterial enthält.

15. Reservoir für ein Generatorsystem nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß das Reservoir in zv/ei Abteile aufgeteilt ist, die voneinander durch ein Filter getrennt sind, dessen Umfang an die Innenwand des Reservoirs angrenzt, wobei in einem Abteil, das eine Zuführungseinrichtung für das Elutionsmittel enthält, das Adsorbens für das Kutterisotop zwischen der Zuführungseinrichtung und dem Trennfilter vorhanden ist, wobei das Adsorbens zwischen einem Sinterglasfilter und dem Trennfilter eingeschlossen ist und wobei in dem anderen Abteil, das eine Auslaßeirir_.chtung für das Kluat aufweist, das Kationenaustauschermatur:* al zwischen dem Yrtamfilter und der Auslaßeinrichtung vorhanden ibt und wobei der Raum zwischen den Adsorbensteilchen und zwischen den Teilchen des Ionenaustauschers mit einer physiologischen Costing gefüllt ist.

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' - j NAOHaEREICHT

16. Reservoir für einen Radioisotopengenerator zur Verwendung bei dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß es zwei Filter enthält, zwischen denen das Adsorbens für das Mutterisotop eingeschlossen ist, wobei auf derjenigen Seite des Reservoirs, wo während der Beladung des Adsorbens die Lösung des Mutterisotops zugeführt wird, das Filter aus Sinterglas besteht.

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