DE2424752A1 - Steroid 17-spirolactones prepn. - by treating corresponding gamma-hydroxy-propionic acid dimethylamide cpds. with acidic cation exchangers - Google Patents
Steroid 17-spirolactones prepn. - by treating corresponding gamma-hydroxy-propionic acid dimethylamide cpds. with acidic cation exchangersInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung von Steroid-spiro-lactonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidspiro-lactonen der allgemeinen Teilformel I aus den entsprechenden y-Hydroxy-propionsäure-dimethyl-amiden der allgemeinen Teilformel II Es ist bekannt, daß man Steroid-spiro-lactone, wie z.B. das 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propio-(1' 417) -lacton durch mehrstündiges Erhitzen am Rückfluß mit Natron- oder Kalilauge aus dem entsprechenden 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propionsäure-dimethylamid erhalten kann (U.S.P. 3.506.652).Process for the production of steroid spiro-lactones The invention relates to a process for the production of steroid spiro-lactones of the general sub-formula I. from the corresponding γ-hydroxypropionic acid dimethyl amides of the general sub-formula II It is known that steroid spiro-lactones, such as, for example, 3 '- (3ß.17ß-dihydroxy-5-androsten-17a-yl) -propio- (1' 417) -lactone by refluxing with soda for several hours - or potassium hydroxide solution from the corresponding 3 '- (3ß.17ß-dihydroxy-5-androsten-17a-yl) propionic acid dimethylamide (USP 3,506,652).
-Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß alkaliempfindliche Gruppierungen, wie Ester, Amide, Nitrile und Halogenide gespalten werden. Das beschriebene Verfahren hat weiterhin den Nachteil einer relativ langen Reaktionsdauer bei hoher Temperatur (etwa 200 OC) Die Reaktionsprodukte werden erst nach relativ komplizierter Aufarbeitung des Reaktionsgemisches rein erhalten.-This process has the disadvantage that it is alkali-sensitive Groups such as esters, amides, nitriles and halides are split. The described The process also has the disadvantage of a relatively long reaction time and a high reaction time Temperature (approx. 200 OC) The reaction products only become relatively more complicated afterwards Work-up of the reaction mixture obtained in pure form.
Es wurde nun gefunden, daß sich y-Hydroxy-propionsäuredimethylamido-steroide in Gegenwart von sauren Kationenaustauschern zu Steroid-spiro-y-lactonen umsetzen lassen.It has now been found that γ-hydroxypropionic acid dimethylamido steroids convert in the presence of acidic cation exchangers to steroid-spiro-y-lactones permit.
Es war durchaus überraschend, daß saure Kationenaustauscher zur Lactonbildung bei 3-(l7ß-Hydroxy-steroid-l7a-yl) -propionsäure-dialkylamiden führen, nachdem aus der Literatur bekannt war, daß bereits Salzsäure unter milden Bedingungen bei 17-Hydroxy-21-Aminosteroiden zur Wasserabspaltung unter 16 kusbildung einer -Doppelbindung führt. So entsteht aus llß.17a-Dihydroxy-21-acetylamino-9a-fluor-1.4-pregnadien-3.20-dion nach Stehen bei Raumtemperatur das llß-Hydroxy-21-acetylamino-9a-fluor-1.4.16-pregnatrien-3.20-dion (J.Am.It was quite surprising that acidic cation exchangers were used to form lactones with 3- (l7ß-Hydroxy-steroid-l7a-yl) -propionic acid dialkylamides lead after from it was known from the literature that hydrochloric acid was already used under mild conditions for 17-hydroxy-21-aminosteroids leads to the elimination of water under 16 k formation of a double bond. This is how from llß.17a-dihydroxy-21-acetylamino-9a-fluoro-1,4-pregnadiene-3.20-dione after standing at room temperature the 11β-hydroxy-21-acetylamino-9a-fluoro-1.4.16-pregnatriene-3.20-dione (J.Am.
Chem.Soc. 84-(1962) 1265).Chem. Soc. 84- (1962) 1265).
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man das Steroido-y-hydroxysäureamid in einem geeigneten Lösungsmittel löst und mit dem sauren Kationenaustauscher zusammenbringt. Hierbei ist es unerheblich, ob man das Steroido-y-hydroxysäureamid mit dem Austauscher rührt oder die Lösung über eine Austauschersäule gibt. Die Reaktion ist im allgemeinen bei Raumtemperatur nach 5-25 Stunden beendet. Sie läßt sich aber auf weniger als 2 Stunden verkürzen, wenn man das Reaktionsgemisch bis auf 80-100 OC erwärmt.The process according to the invention is expediently carried out in such a way that that the steroido-y-hydroxy acid amide is dissolved in a suitable solvent and with the acidic cation exchanger. It is irrelevant here whether the steroido-y-hydroxy acid amide is stirred with the exchanger or the solution is poured over there is an exchange column. The reaction is generally after at room temperature Finished 5-25 hours. But it can be shortened to less than 2 hours if the reaction mixture is heated to 80-100.degree.
Als geeignete Lösungsmittel seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther wie Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglycoldimethyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichloräthylen. Als weitere Lösungsmittel kommen infrage Essigester, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Alkohole wie Methanol, Äthanol und Ketone wie Aceton, Methyl-äthyl-keton und Methyln-butyl-keton.Aromatic hydrocarbons may be mentioned as suitable solvents such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform and dichloroethylene. Other possible solvents are ethyl acetate, Pyridine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol and Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl n-butyl ketone.
Als saure Kationenaustauscher können handelsübliche Kationenaustauscher-Harze verwendet werden, wie sie z.B.Commercially available cation exchange resins can be used as acidic cation exchangers can be used as e.g.
für analytische Zwecke als stark saure Kationenaustauscher-Harze angeboten werden.offered as strongly acidic cation exchange resins for analytical purposes will.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil der einfachen Ausführbarkeit. Das Reaktionsgemisch braucht nicht erhitzt zu werden, da die Reaktion bequem bereits bei Raumtemperatur abläuft. Das Reaktionsprodukt läßt sich leicht aus dem Reaktionsgemisch durch Einengen gewinnen, wobei das Reaktionsprodukt bereits in reiner Form anfällt. Eine weitere Aufarbeitung, wie Abziehen von Lösungsmitteln im Vakuum oder Neutralisation mit Laugen, entfällt.The method according to the invention has the advantage of being easy to carry out. The reaction mixture does not need to be heated, since the reaction is conveniently already takes place at room temperature. The reaction product can easily be removed from the reaction mixture win by concentration, the reaction product being obtained in pure form. A further work-up, such as removal of solvents in vacuo or neutralization with caustic solutions, not applicable.
Als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II dienen an sich alle 17ß-Hydroxy-steroid-17-yl-(3'-propionsäure-dimethylamide), soweit sie unter den Bedingungen der Erfindung stabil sind. Besonders geeignet sind Steroide mit den folgenden Teilstrukturformeln III - IX R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, und R2 Wasserstoff oder niederes Acyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.As a starting material of the general formula II, all 17ß-hydroxy-steroid-17-yl- (3'-propionic acid-dimethylamides) are used, insofar as they are stable under the conditions of the invention. Steroids with the following partial structural formulas III-IX are particularly suitable R1 denotes hydrogen or lower alkyl with 1-5 carbon atoms, preferably methyl, and R2 denotes hydrogen or lower acyloxy with 1-6 carbon atoms.
Unter niederem Acyloxy sind solche Säurereste zu verstehen, die sich von niederen organischen Säuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen ableiten. Genannt seien beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure und Capronsäure.Under lower acyloxy those acid residues are to be understood, which derive from lower organic acids with 1-6 carbon atoms. Be mentioned for example formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, Trimethyl acetic acid and caproic acid.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroid-y-hydroxydimethyl-säureamide können sich von Steroiden der Androstan, 19-Nor-androstan und der Östranreihe ableiten. Sie können in an sich bekannter Weise substituiert sein, soweit die Substituenten unter den Bedingungen der erfindungsgemäßen Reaktion stabil sind. Neben den in den Teilformeln III-IX angegebenen Doppelbindungen, können weitere Doppelbindungen z.B. in 7-, 9(11)- oder 14-Stellung vorhanden sein. Das Steroidmolekül kann niedere Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, in 1-, 6- und 16-Stellung, Hydroxy- bzw. Acyloxy- bzw. Alkoxygruppen in 1-, 2-, 3-, 8- und ll-Stellung sowie Halogenatome, insbesondere Fluor in 6- und 9-Stellung enthalten. Als Alkoxygruppen kommen insbesondere solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen infrage. Genannt seien beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy-, i-Propyloxy-, n-Butyloxy-, Benzyloxy-und der Cyclopentyloxyrest. Das Steroidmolekül kann weiterhin Ketogruppen in 3-, 6- und 11-Stellung enthalten. Die entsprechenden Ketale sind jedoch unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht beständig.The steroid-γ-hydroxydimethyl acid amides used as starting material can be derived from steroids of the androstane, 19-nor-androstane and the oestran series. They can be substituted in a manner known per se as far as the substituents are stable under the conditions of the reaction according to the invention. In addition to the Sub-formulas III-IX specified double bonds, further double bonds can e.g. in the 7, 9 (11) or 14 position. The steroid molecule can contain lower alkyl groups, especially methyl groups, in the 1-, 6- and 16-position, hydroxy or acyloxy or Alkoxy groups in the 1-, 2-, 3-, 8- and II-positions and halogen atoms, in particular Contains fluorine in the 6- and 9-positions. as Alkoxy groups come in particular those with up to 6 carbon atoms are possible. For example, the Methoxy, ethoxy, i-propyloxy, n-butyloxy, benzyloxy and the cyclopentyloxy radical. The steroid molecule can also contain keto groups in the 3-, 6- and 11-positions. However, the corresponding ketals are under the conditions of the invention Procedure not stable.
Hier zeigt sich jedoch ein weiterer Vorteil des beschriebenen Verfahrens: Ketale, die zum Schutz von zu-sätzlichen Ketogruppen im Molekül vor der Darstellung der Steroido-Y-hydroxysäureamide hergestellt wurden, werden bei der Lactonbildung mit dem sauren Kationenaustauscher gleichzeitig wieder gespalten.Here, however, there is another advantage of the method described: Ketals, which protect additional keto groups in the molecule from being displayed the steroido-Y-hydroxy acid amides are produced during lactone formation split again at the same time with the acidic cation exchanger.
Die nicht vorbeschriebenen Ausgangsmaterialien lassen sich in analoger Weise nach bekannten Verfahren herstellen (J.Org.Chem. 37 (1972) 1907; Chem.Ber. 105 (1972) 1621).The starting materials not described above can be used in an analogous manner Way by known methods (J.Org.Chem. 37 (1972) 1907; Chem.Ber. 105 (1972) 1621).
So kann 3' -( 3-Methoxy-l7ß-hydroxy-1.3.5(l0)-östratrien-17a yl)-propionsäuredimethylamid wie folgt hergestellt werden: 5,05 g Diisopropylamin (50 m Mol) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit einer Eis-Kochsalz-Mischung auf etwa 0 OC abgekühlt, unter Rühren 22,5 ml einer 20 %igen Butyllithium-Lösung in Hexan (50 m Mol) hinzugefügt und die Lösung 10 Minuten bei 0 OC gehalten. Nach der Zugabe von 2,17 N,N-Dimethylacetamid (25 m Mol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt.For example, 3 '- (3-methoxy-17β-hydroxy-1.3.5 (10) -estratrien-17a yl) -propionic acid dimethylamide be prepared as follows: 5.05 g of diisopropylamine (50 m mol) are in 150 ml dissolved in absolute tetrahydrofuran. The solution is made with an ice-saline mixture cooled to about 0 ° C., 22.5 ml of a 20% strength butyllithium solution with stirring in hexane (50 m mol) was added and the solution was kept at 0 ° C. for 10 minutes. To the addition of 2.17 N, N-dimethylacetamide (25 mol) in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is stirred for 10 minutes at room temperature.
Zu dieser Lösung werden 1,49 g 3-Methoxy-17ß.20-epoxy-17amethyl-1.3.5(10)-östratrien (5 m Mol) gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht (Badtemperatur 85 0), abgekühlt, mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.1.49 g of 3-methoxy-17ß.20-epoxy-17amethyl-1.3.5 (10) -estratriene are added to this solution (5 m mol) dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran added. The reaction mixture is Boiled under reflux for 3 hours (bath temperature 85 0), cooled, with methylene chloride extracted several times. The combined methylene chloride extracts are washed neutral, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
Nach der Chromatographie an Kieselgel erhält man mit Petroläther/ Essigester 1:1 1,74 g 3'-(3-Methoxy-17ß-hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17α-yl)-propionsäuredimethylamid (90 % der Theorie) und nach anschließender Umkristallisation ausAceton 1,57 g (81 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 165 - 166 °C.After chromatography on silica gel, petroleum ether / Ethyl acetate 1: 1 1.74 g of 3 '- (3-methoxy-17β-hydroxy-1.3.5 (10) -estratrien-17α-yl) -propionic acid dimethylamide (90% of theory) and after subsequent recrystallization from acetone 1.57 g (81 % of theory) with a melting point of 165 - 166 ° C.
«D + 15,1 ° (C = 1,0) Chloroform.«D + 15.1 ° (C = 1.0) chloroform.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind entweder selbst biologisch wirksam oder Zwischenprodukte zur Herstellung von bekannten Wirkstoffen. So läßt sich aus 3'-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propio-(1'#17)-lacton durch Dehydrierung in 6-Stellung gemäß J.Org.Chem. 24 (1959) 1109 und anschließender Umsetzung mit Thioessigsäure gemäß z.B. DT AS 1.121.610 zu dem bekannten Aldosteron-Antagonisten 3'-(7α-Acetyl-thio-17ß-hydroxy-3-oxo-4-androsten-17a-y1)-propio-(l'4 17)-lacton umsetzen.The compounds which can be prepared by the process according to the invention are either biologically active themselves or are intermediates in the manufacture of known active ingredients. 3 '- (17β-Hydroxy-4-androsten-3-one-17a-yl) -propio- (1' # 17) -lactone can thus be obtained by dehydration in 6-position according to J.Org.Chem. 24 (1959) 1109 and thereafter Conversion with thioacetic acid according to e.g. DT AS 1.121.610 to the well-known aldosterone antagonist 3 '- (7α-Acetyl-thio-17β-hydroxy-3-oxo-4-androstene-17a-y1) -propio- (1417) -lactone realize.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.The following examples are intended to illustrate the process according to the invention explain.
Beispiel 1 3,0 g 3'-(3-Methoxy-17ß-hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17«-yl)-propionsäuredimethylamid (8,8 m Mol) werden in 50 ml frischdestilliertem Aceton gelöst, mit 15,0 g stark saurem Ionenaustauscher, Fa. Merck, Darmstadt, versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petroläther/Essigester 8:2) chromatographiert. Nach anschließendem Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 2,38 g 3'-(3-Methoxy-17ß-hydroxy-1.3.5(10)-östratrien-17α-yl)-propionsäure-(1'#17)-lacton (90 % der. Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 158 - 159 OC [α]D20 + 11,7 ° (C = 1,0) Chloroform.Example 1 3.0 g of 3 '- (3-methoxy-17β-hydroxy-1.3.5 (10) -estratrien-17'-yl) -propionic acid dimethylamide (8.8 m mol) are dissolved in 50 ml of freshly distilled acetone, with 15.0 g strong acidic ion exchanger, Merck, Darmstadt, and 24 hours at room temperature touched. The ion exchanger is filtered off, the filtrate on a rotary evaporator concentrated and the residue chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 8: 2). Subsequent recrystallization from diisopropyl ether gives 2.38 g of 3 '- (3-methoxy-17β-hydroxy-1.3.5 (10) -estratrien-17α-yl) -propionic acid- (1' # 17) -lactone (90% of theory) with a melting point of 158-159 OC [α] D20 + 11.7 ° (C = 1.0) chloroform.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden hergestellt a) 3'-(6a-Fluor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propio-(1'#17)-lacton vom Schmelzpunkt 203 - 205 °C aus 3'-(6α-Fluor-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.Example 2 Analogously to Example 1, a) 3 '- (6a-fluoro-17ß-hydroxy-4-androsten-3-one-17a-yl) -propio- (1' # 17) -lactone are prepared with a melting point of 203-205 ° C. from 3 '- (6α-fluoro-17β-hydroxy-4-androsten-3-one-17α-yl) -propionic acid dimethylamide.
b) 3'-(17ß-hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on-17α-yl) propio-(1'#17)-lacton vom Schmelzpunkt 149 - 150,5 °C, [α]D20 + 64 ° (Chloroform) aus 3'-(17ß-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-on-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.b) 3 '- (17ß-hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-one-17α-yl) propio- (1 '# 17) -lactone with a melting point of 149 - 150.5 ° C, [α] D20 + 64 ° (chloroform) from 3 '- (17β-Hydroxy-6α-methyl-4-androsten-3-one-17α-yl) -propionic acid dimethylamide.
c) 3'-(3ß.17ß-D-ihydroxy-androstan-17a-yl)-propio-(1's 3 17)-lacton vom Schmelzpunkt 200 - 201 °C, [α]D -20,1 ° (Chloroform), aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-androstan-17«-yl)-propionsäuredimethylamid.c) 3 '- (3β.17β-D-ihydroxy-androstan-17a-yl) -propio- (1's 3 17) -lactone with a melting point of 200-201 ° C., [α] D -20.1 ° (chloroform), from 3 '- (3β.17β-dihydroxy-androstane-17'-yl) -propionic acid dimethylamide.
d) 3'-(3ß.17R-Dihydroxy-5-androsten-17a-yl)-propio-(1'+ 17)-lacton vom Schmelzpunkt 187,5 - 189 °C aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-5-androsten-17«-yl)-propionsäuredimethylamid.d) 3 '- (3β.17R-dihydroxy-5-androsten-17a-yl) -propio- (1' + 17) -lactone with a melting point of 187.5-189 ° C. from 3 '- (3β.17β-dihydroxy-5-androsten-17'-yl) propionic acid dimethylamide.
e) 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-4.6-androstadien-17α-yl)-propio (1'#17)-lacton aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-4.6-androstadien-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.e) 3 '- (3β.17β-Dihydroxy-4,6-androstadien-17α-yl) -propio (1' # 17) -lactone from 3 '- (3ß.17ß-dihydroxy-4,6-androstadien-17α-yl) -propionic acid dimethylamide.
f) 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-19-nor-androstan-17α-yl)-propio-(1'#17)-lacton aus 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-19-nor-androstan-17α-yl)-propionsäuredimethylamid.f) 3 '- (3β.17β-Dihydroxy-19-nor-androstan-17α-yl) -propio- (1' # 17) -lactone from 3 '- (3β.17β-Dihydroxy-19-nor-androstan-17α-yl) -propionic acid dimethylamide.
g) 3'-(3ß.17ß-Dihydroxy-19-nor-4-androsten-17α-yl)-propio (1'#17)-lacton aus 3' - ( 3ß. 17ß-Dihydroxy-19-nor-4-androsten-17a-yl) -propionsäuredimethylamid.g) 3 '- (3β.17β-Dihydroxy-19-nor-4-androsten-17α-yl) -propio (1' # 17) -lactone from 3 '- (3β. 17β-Dihydroxy-19-nor-4-androsten-17a-yl) -propionic acid dimethylamide.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1974
- 1974-05-22 DE DE2424752A patent/DE2424752A1/en not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |