DE3040085C2

DE3040085C2 -

Info

Publication number: DE3040085C2
Application number: DE3040085A
Authority: DE
Inventors: Ernst Dr. Ddr 8122 Radebeul Dd Carstens; Helmut Dr. Ddr 8027 Dresden Dd Wunderlich; Andreas Dr. Ddr 8122 Radebeul Dd Stark; Natalja Veniaminovna Prof. Kaverina; Slata Petrovna Senova; Valentin Viktorovic Lyskovzev; Sinaida Ivanovna Jermakova; Anna Nikicna Grizenko; Aleksandr Petrovic Prof. Moskau/Moskva Su Skoldinov
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-11-05
Filing date: 1980-10-24
Publication date: 1989-11-16
Also published as: AT380010B; DE3040085A1; JPS6017789B2; DD152782B1; DD152782A1; ATA511980A; JPS5690062A; GB2065105A; GB2065105B; CH646153A5

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft 3-Carbalkoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepine und ihre Salze mit physiologisch verträg lichen anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese 3-Carbalkoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine besitzen die allgemeine Formel I

worin

R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen,
n eine Zahl von 1 bis 2 und
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R₂ und R₃ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkyl gruppe, ein N-( β-Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein Octahydro- pyrrolo[1,2-a]pyrazin

bedeuten.

Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar, die auf Grund ihrer Antiarrhythmischen Wirkung in der Therapie von Herz-Rhythmusstörungen (Arrhythmien) eingesetzt werden können.

Charakteristik der bekannten Lösungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind sowohl als solche als auch bezüglich ihrer Herstellung und ihrer mög lichen Anwendung als Therapeutika bei Herzrhythmusstörungen nicht vorbeschrieben.

Im Gegensatz zu anderen bekannten basischen 10,11-Dihydro-5H- dibenz[b,f]azepinen wie Imipramin oder 3-Chlorimipramin, die starke Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aufweisen und zum Beispiel als Antidepressiva bei psychischen Krank heiten eingesetzt werden oder zu anderen bekannten 5-Acyl- 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen wie 5-Carbamoyl-imino- dibenzyl oder zu 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin, die psychotrope und antikonvulsive Wirkungen zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I frei von Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Insbeson dere besitzen sie keine zentralerregenden und zentralsedie renden Eigenschaften, wodurch ihre Verwendung zur Therapie von Herzrhythmusstörungen ohne therapiebegrenzende Neben wirkungen auf das Zentralnervensystem ermöglicht wird.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird es möglich, neue potentielle Phar maka aus der Stoffklasse der 3-Carbalkoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepine herzustellen, die in der Therapie von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems verwendet werden kön nen und keine zentralerregenden oder zentralsedierenden Nebenwirkungen besitzen. Insbesondere werden durch diese Erfindung neue wirksame und verträgliche Antiarrhythmika zur Verfügung gestellt, welche die Palette an Medikamenten für verschiedenartige Herz-Rhythmusstörungen erweitern.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen im in-vitro- und im in-vivo-Versuch an verschiedenen, für die Prüfung von antiarrhythmischen Wirkungen aussagefähigen Versuchsmodellen bei allgemein guter Verträglichkeit eine wirksame Beeinflussung experimentell ausgelöster Arrhythmien, die im Elektrokardio gramm nachweisbar ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine starke anti arrhythmische Wirkung bei supraventrikulären und ventrikulären Extrasystolen, die experimentell mit der Akonitinarrhythmie der Ratte (vergl. Tab. 1) nachweisbar ist.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in ihrer guten Resorption im Vergleich zu international einge führten Standardpräparaten (Tab. 1).

Am Modell Akonitinarrhythmie der Ratte zeichnen sich die erfindungs gemäßen Verbindungen durch eine sehr gute Resorption aus, was sicht bar wird aus dem Verhältnis der oralen zur intravenösen Wirksamkeit (Q in Tab. 1). Das Verhältnis liegt bei diesen Verbindungen wie 15 : 1 bis 67 : 1, während dieses Verhältnis bei Moracizin in der Größenordnung von 100 : 1 liegt. Bei dem Verhältnis von 12 : 1 bei Chinidin ist jedoch zu beachten, daß die i. v. - Bezugsbasis im Mittel um mehr als eine Zehnerpotenz höher liegt (15fach) als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen (Grenzwerte: 5,79fach bis 78,57fach höher), so daß hier ein bloßer Zahlenvergleich zu falschen Schlußfolgerungen führen kann. Lidocain kann aufgrund seiner raschen Metabolisierung bei der ersten Leberpassage nur parenteral angewen det werden.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter anderem darin gesehen, daß bei oraler Anwendung die ED₇₃ erheblich niedri ger liegt (1/2 bis 1/22) als bei Chinidin.

Ein weiterer Vorteil ist ebenso die niedrige Dosierung bei parente raler Anwendung.

Zusätzlich zu der starken antiarrhythmischen Wirkung und der guten Resorption verfügt ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen über eine ausgesprochen starke antifibrillatorische Wirkung, die durch eine ungewöhnlich starke und langanhaltende Erhöhung der Kammerflimmerschwelle des Katzenherzens sichtbar wird (Tab. 2).

Zum Beispiel übertrifft die Verbindung gemäß Beispiel 17 unserer Erfindungsbeschreibung in Wirkungsstärke und Dauer die Präparate Lidocain, Chinidin und Moracizin bei der Erhöhung der Kammer flimmerschwelle erheblich.

Substanzen mit einer solchen Wirkung können bei Vorhofflimmern und -flattern und bei Kammertachykardien eingesetzt werden.

Kammertachykardien mit möglichem Übergang zum Kammerflimmern werden durch Arrhythmien ausgelöst, die im Ventrikelmyokard un mittelbar vor oder nach Koronarverschluß entstehen. Als klinisches Standardpräparat wird zu Prophylaxe und Therapie dieser Herz rhythmusstörung Lidocain eingesetzt, jedoch mit unterschiedlichem Erfolg [Darby, S. und Mitarb., Lancet 7755, 817-819 (1971); De Silva, R. A. und Mitarb., Lancet 8251, Vol. II, 855-858 (1981)].

Bisher ist kein Antiarrhythmikum bekannt, das gegen solche Arrhythmie formen einen sicheren Schutz gewährt.

Aufgrund der experimentell nachgewiesenen besonderen Wirkungsquali täten auf die effektive Refraktärperiode, die Kammerflimmerschwelle, die Wirkung gegen Gruppenextrasystolen und Kammerflimmern nach Koronarverschluß in Verbindung mit einer Senkung der elektrischen Instabilität des Herzens sind diese Verbindungen geeignet im klini schen Einsatz bei ischämischer Herzkrankheit und Myokardinfarkt einen wirkungsvollen Schutz gegen Gruppenextrasystolen und Kammer flimmern zu bieten, die zum plötzlichen Herztod führen können.

Tabelle 2

Wirkung auf die Kammerflimmerschwelle (mA) des Katzenherzens in vivo

Methodik 1. Antiarrhythmische Wirkung an der Akonitinarrhythmie der Ratte

Die Durchführung erfolgte wie bei Femmer, K., Gabsch G. und Braun, K., Die Pharmazie 31, 33 (1976). Die Testsubstanzen wurden bei der i. v. Gabe 2 min. und bei oraler Gabe 60 min. vor dem Akonitin verabfolgt. Die orale Applikation erfolgte mittels starrer Schlund sonde. Die wirksame Dosis (ED₇₃) ist die Dosis, bei der im Durch schnitt die Arrhythmie bis zum Auftreten vereinzelter ventrikulärer Extrasystolen (Bewertungsnote 20) abgeschwächt wird.

2. Wirkung auf die Kammerflimmerschwelle des Katzenherzens in vivo

Kaverina N. V. und Mitarb. in Sudden Cardiac Death, Proceedings of 3rd USA-USSR Joint Symposium, Kaunas, USSR, June 29 - July 1, 1982. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, NIH Publication No. 84-1604, P. 253, January 1984.

Die Experimente wurden an Katzen mit offenem Thorax in Pentobarbital-Na-Narkose (40 mg/kg) unter künstlicher Beatmung durchgeführt. Die Körpertemperatur wurde durch äußere Erwärmung auf 37°C gehalten. Der Blutdruck wurde in der Arteria femoralis mittels Elektromanometer gemessen und das EKG in der II. Standard ableitung auf einem Kardiographen registriert und simultan mit dem Blutdruck auf einem X-Y-Schreiber des Speicheroszillographen Atach- 350-analizer aufgezeichnet. Die elektrische Stimulation des Herzens erfolgte mit einer bipolaren Elektrode, die epikardial mit einem Polabstand von ca. 0,3 bis 0,5 cm median auf dem rechten Ventrikel genäht wurde. Die Kammerflimmerschwelle wird bestimmt durch wiederholte Scannierung der vulnerablen Periode mit einer Serie von 90 Rechteckimpulsen von 4 ms Dauer (Frequenz 50 Hz) bei stei gender Stromstärke (mA) bis zum Einsetzen des Kammerflimmerns. Der Wert der Flimmerschwelle wird definiert als die minimale Stromstärke in mA, die ein Kammerflimmern auslöst. Nach Be stimmung von 3 Basiswerten erfolgt die intravenöse Substanzinjektion. Das Bestimmungsintervall der Kammerflimmerschwelle innerhalb eines Versuchs beträgt 10 Minuten. Die Defibrillation erfolgt bei konstanter Intensität von 0,25, 0,5 oder 1 KV direkt am Herzen mit einem Defibrillator. Nach jeder Defibrillation wird zur Rückbildung des EKGs eine Pause von 10 Minuten eingehalten.

Gegenüber dem als Antiarrhythmikum bekannten Moracizinhydro chlorid (2-Carbäthoxyamino-10-[β-morpholinopropionyl]- phenothiazin-hydrochlorid) besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen außer dem Fehlen einer sedierenden Wirkung auch den Vorteil, daß sie im tricyclischen Grundgerüst kein Schwe felatom enthalten, das bekanntlich nach den Erfahrungen zum Metabolismus phenothiazinhaltiger Pharmaka rasch unter Wir kungsabschwächung oder auch Wirkungsverlust zum Sulfoxyd oxydiert wird.

Ein Nachteil der bekannten technischen Lösung im Falle des Moracizinhydrochlorids ist auch darin zu sehen, daß beson ders die Synthese des Ausgangsstoffes 2-Aminophenothiazin tech nisch erheblich schwieriger ist als die Synthes von 3-Amino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. So ist zur Herstellung des 2-Aminophenothiazins die Gewinnung von substituierten Anilinobenzolsulfinsäuren (Evans, Smiles, J. Chem. Soc. 1935, 1263 ff.) oder substituierten Diphenylsulfiden (Pappalardo u. a., Annali di Chim. 1965, 196 ff.) erforderlich, die nach Ringschlußreaktionen (z. B. modifizierte Smiles-Umlagerungen) und nachfolgenden Reduktions- und Hydrolysestufen in das gewünschte 2-Aminophenothiazin überführt werden können, wäh rend das 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin durch einfache Nitrierung von 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin, nachfolgende Reduktion der Nitrogruppe und alkalische Hydrolyse zugänglich ist.

3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin wird technisch in großem Umfang als Zwischenprodukt für die industrielle Herstellung des bekannten Antidepressivums Chlorimipramin hergestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 10,11-Dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepine mit antiarrhythmischer Wirksamkeit aufzufinden und herzustellen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch das Auffinden und Herstellen neuer 3-Carbalkoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepine der allgemeinen Formel I gelöst, worin R₁, R₂, R₃ und n die oben genannte Bedeutung besitzen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungs gemäß dadurch hergestellt werden, daß man entweder

a) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäuremethyl-, bzw. -äthyl-, bzw. -isopropyl- oder -n-propylester, z. B. nach Schotten-Baumann, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₁ dieselbe Bedeutung besitzt wie oben, umsetzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem reaktions fähigen Derivat einer Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel III,X-(CH₂)_n-CO-Y (III)worinn die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und
X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten,zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R₁, X und n die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt und anschließend eine Verbin dung der allgemeinen Formel IV mit einem sekun dären Amin der allgemeinen Formel V worin R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,

oder indem man

b) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat wie Chlorameisensäure- methyl- bzw. -äthyl bzw. isopropyl- oder n- propylester, z. B, nach Schotten-Baumann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI worin R₂, R₃ und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiolo gisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhaltene Salze von Ver bindungen der allgemeinen Formel I erwünschten falls in die freien Basen überführt.

Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist als Schotten-Baumann-Reaktion technisch einfach ausführbar. Sie verläuft auf Grund der be kannten Reaktionsfreudigkeit von Alkylchlorformiaten bereits bei Raumtemperatur und bei darunter liegen den Temperaturen schnell und praktisch quantitativ.

Der bei dieser Reaktion entstehende Chlorwasserstoff wird durch Zugabe von HCl-Acceptoren wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche gebunden. Man kann aber auch unter Anwendung eines Überschusses an 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin arbeiten, wobei HCl durch das überschüssig eingesetzte Amin gebunden wird. Es empfiehlt sich, zur besseren Steu erung die Reaktion zwischen -5°C und +15°C in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform, Aceton oder Alkohol durchzuführen und das Alkyl-chlor-formiat, gegebenenfalls in einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst, nach und nach, portionsweise oder kontinuier lich dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Die gebildeten 3-Carbalkoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepine der allgemeinen Formel II lassen sich durch Kristallisation zum Beispiel aus Alkoholen oder Alko hol/Wasser-Gemischen leicht reinigen.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogencarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungs mittels ausgeführt. Die in hohen Ausbeuten erhält lichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind kristallin und lassen sich zum Beispiel durch Um kristallisation in Aethanol, Isopropanol, Aethyl acetat oder Aceton reinigen. Sie können aber auch ohne Aufreinigung für die weitere Umsetzung mit einem se kundären Amin der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden.

Diese Umsetzung wird ebenfalls vorzugsweise in indiffe renten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton, Aethanol, Isopropanol, n-Propanol bei Temperaturen unterhalb oder bei der Siedetemperatur des Lösungs mittels ausgeführt. Der sich dabei bildende Halogen wasserstoff kann durch Zusatz von Halogenwasserstoff acceptoren wie Pyridin, Triäthylamin, Soda, Pottasche oder auch durch einen Überschuß des als Reaktionspart ner verwendeten sekundären Amins der allgemeinen For mel V gebunden werden. Diese letztere Variante empfiehlt sich besonders bei der Verwendung technisch leicht zugänglicher Amine wie Dimethyl- und Diäthylamin oder Piperidin bzw. Morpholin.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der all gemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel VI [Syntheseweg b)] ist in ähnli cher Weise ausführbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich durch Umsetzung mit Mineralsäuren oder mit Carbonsäuren in entsprechende Salze über führen. Die Salze eignen sich auf Grund ihrer Kristalli sierbarkeit für die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Gleichzeitig stellen sie die bevorzugte Anwendungsform dar.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 12,6 g (0,06 Mol) 3-Amino-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin in 50 ml Aethanol läßt man bei einer Innentemperatur von 5-7°C nach und nach 8,68 g (0,08 Mol) Aethylchlorformiat zulaufen. Nach dem Zulauf setzt man der Reaktionslösung eine Lösung von 4,24 g (0,04 Mol) Natriumcarbonat in 5 ml Wasser zu. Man rührt das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde. Nun gibt man 30 ml Wasser zu und rührt 30 Minuten nach. Man filtriert dann den Nie derschlag ab, wäscht ihn mit Wasser aus und trock net. Man erhält 15 g (88% derr Theorie) 3-Carb äthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 119-121°C (aus Isopropanol/Wasser). R_f-Wert: 0,90 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9 : 1).

Analyse (C₁₇H₁₈N₂O₂):
berechnet: C 72,31, H 6,42, N 9,92%;
gefunden: C 72,03, H 6,38, N 9,84%.

b) 56,6 g (0,2 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin und 25,4 g (0,2 Mol) β-Chlorpropionylchlorid läßt man 4 Stunden in 300 ml Toluol sieden. Nach Abdestillation des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstan des in Isopropanol/Wasser erhält man 53,0 g (71% der Theorie) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 134-135°C.

Analyse (C₂₀H₂₁N₂O₃):
berechnet: Cl 9,51, N 7,51%;
gefunden: Cl 9,21, N 7,73%.

c) 4,1 g (0,011 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carb äthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 2,2 g (0,025 Mol) Morpholin läßt man 4 Stun den in 40 ml Toluol sieden. Nun kühlt man bis auf 30°C ab und filtriert das ausgefallene Morpholin- Hydrochlorid ab. Das Filtrat liefert bei weiterer Abkühlung 3,53 g (76% der Theorie) 5-( β-Morpho linopropionyl)-3-carbäthoxy-amino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 128-130°C. R_f-Wert: 0,16 ("Silufol", Chloroform/Äthylacetat im Verhältnis 9 : 1).

Analyse (C₂₄H₂₉N₃O₄):
berechnet: C 68,08, H 6,90%;
gefunden: C 68,05, H 6,83%.

Das Hydrochlorid (aus Isopropanol) schmilzt bei 208-210°C.

Analyse (C₂₄H₃₀ClN₃O₄):
berechnet: C 62,66, H 6,57, N 9,13%;
gefunden: C 62,93, H 6,76, N 9,15%.

Beispiel 2

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 18,64 g (0,05 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)- 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 10 g (0,11 Mol) Piperidin in 200 ml Aceton 17 g (81% der Theorie) 5-( β-Piperidinopropionyl)-3-carb äthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 139-140°C (aus wäßrigem Äthanol).

Analyse (C₂₅H₃₁N₃O₃):
berechnet: C 71,25, H 7,15%;
gefunden: C 70,96, H 7,46,%.

Das Hydrochlorid (aus Aceton) schmilzt bei 198-200°C.

Analyse (C₂₅H₃₂ClN₃O₃):
berechnet: C 65,56, H 7,04, N 9,18, Cl 7,74%;
gefunden: C 65,58, H 7,00, N 8,87, Cl 7,72%.

Beispiel 3

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxy- amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,0 g (0,04 Mol) Octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin in 100 ml Toluol nach dem Abtreiben des Lösungsmittels einen Rückstand, aus dem nach Auflösen in wäßrigem Aceton 10,7 (92,6% der Theorie) 5-( β-[Octahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrazin-2(1H-yl]-propionyl)- 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit dem Fp. 146-148°C erhalten werden.

Analyse (C₂₇H₃₄N₄O₃):
berechnet: C 70,12, H 7,38, N 12,12%;
gefunden: C 70,29, H 7,54, N 11,55%.

Das Bis-Hydrochlorid schmilzt bei 180-185°C (unter Zersetzung).

Analyse (C₂₇H₃₆Cl₂N₄O₃ · 2,5 H₂O):
berechnet: C 56,05, H 7,06, N 9,68, Cl 12,23%;
gefunden: C 55,85, H 7,52, N 9,68, Cl 11,98%.

Beispiel 4

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbäthoxy amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,6 g (0,05 Mol) Diäthylamin 8,5 g (76% der Theorie) 5-( β-Diäthylaminopropio nyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f)azepin- Hydrochlorid.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 164-165°C (aus Aceton).

Analyse (C₂₄H₃₂ClN₃O₃):
berechnet: C 64,63, H 7,23, Cl 7,95%;
gefunden: C 64,86, H 7,41, Cl 8,09%.

Beispiel 5

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 14,8 g (0,04 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)- 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem großen Überschuß an Dimethylamin (5,4 g oder 0,12 Mol) in 100 ml Benzol 11 g (72% der Theorie) 5-( β-Dimethylaminopropionyl)-3-carbäthoxy-amino-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base 103-104°C.

Analyse (C₂₂H₂₇N₃O₃):
berechnet: C 69,26, H 7,13, N 11,01%;
gefunden: C 69,07, H 7,00, N 11,11%.

Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 195°C (aus Isopropanol). Es kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser.

Analyse (C₂₂H₂₈ClN₃O₃ · 1/2 H₂O):
berechnet: C 61,88, H 6,84, N 9,84, Cl 8,30%;
gefunden: C 61,86, H 6,78, N 9,82, Cl 8,20%.

Beispiel 6

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, erhält man aus 9,3 g (0,025 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)- 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 6,7 g (0,05 Mol) β-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol 8 g (60% der Theorie) des Bis-Hydrochlorids des 5-( β-[N-β′-Hydroxyäthyl-piperazinyl]-propionyl)- 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin. Fp. 185-187°C (aus Aethanol).

Analyse (C₂₆H₃₆Cl₂N₄O₄):
berechnet: C 57,87, H 6,72%;
gefunden: C 57,05, H 6,86%.

Beispiel 7

a) Aus 25,2 g (0,12 Mol) 3-Amino-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin, 13,0 g (0,14 Mol) Methylchlor formiat und 8,48 g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Aethanol erhält man, wenn man wie in Bei spiel 1a verfährt, 24,0 g (75% der Theorie) 3-Carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin, Fp. 165-166°C (aus wäßrigem Aethanol). R_f-Wert: 0,45 ("Silufol", Chloroform/Aethanol im Verhältnis 9 : 1).

Analyse (C₁₆H₁₆N₂O₂):
berechnet: C 71,62, H 6,01, N 10,44%;
gefunden: C 72,00, H 6,20, N 10,49%.

b) Aus 26,83 g (0,1 Mol) 3-Carbmethoxyamino-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 15 g (0,12 Mol) β-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1b verfährt, 29 g (81% der Theorie) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carb methoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 165-167°C (aus Isopropanol/Wasser). R_f-Wert: 0,40 ("Silufol", Chloroform/Methanol im Verhältnis 9 : 1).

Analyse (C₁₉H₁₉ClN₂O₃):
berechnet: Cl 9,88, N 7,80%;
gefunden: Cl 9,71, N 8,05%.

c) Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carb methoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 4 g Morpholin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in Beispiel 1c verfährt, 7,2 g (88% der Theorie) 5-( β-Morpholinopropionyl)-3-carbmethoxy amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. Der Base 179-181°C (aus Toluol).

Analyse (C₂₃H₂₇N₃O₄):
berechnet: C 67,46, H 6,64, N 10,26%;
gefunden: C 67,88, H 6,36, N 9,98%.

Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 217- 220°C (aus Aethanol).

Analyse (C₂₃H₂₈ClN₃O₄):
berechnet: C 61,94, H 6,32, N 7,95%;
gefunden: C 61,61, H 6,53, N 7,74%.

Beispiel 8

Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,8 g Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 6,8 g 5-( β-Piperidinopropionyl)-3- carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base: 176-178°C (aus Toluol).

Analyse (C₂₄H₂₉N₃O₃):
berechnet: C 70,73, H 7,17, N 10,31%;
gefunden: C 70,96, H 7,36, N 10,24%.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 215-217°C (aus Äthanol).

Analyse (C₂₄H₃₀ClN₃O₃):
berechnet: C 64,92, H 6,81, N 9,46, Cl 7,98%;
gefunden: C 65,25, H 6,97, N 9,46, Cl 7,70%.

Beispiel 9

Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 2,7 g (0,22 Mol) Octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 8,2 g (77% der Theorie) des Bis-Hydrochlorides von 5-( β-[Octahydro-pyrrolo(1,2-a)pyrazin-2(1H)-yl]-propionyl)- 3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 198-202°C (aus Isopropanol). Das Salz kristallisiert mit 1/2 Mol Kristallwasser.

Analyse (C₂₆H₃₄Cl₂N₄O₃ · 1/2 H₂O):
berechnet: C 58,88, H 6,65, N 10,56, Cl 13,36%;
gefunden: C 58,44, H 6,69, N 10,47, Cl 13,55%.

Beispiel 10

Aus 7,2 g (0,02 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxy amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,6 g (0,045 Mol) Diäthylamin erhält man, wenn man in ana loger Weise wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g (ca. 90% der Theorie)5-( β-Diäthylaminopropionyl)- 3-carbmethoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin. Fp. der Base: 119-121°C (aus Äthylacetat).

Analyse (C₂₃H₂₉N₃O₃):
berechnet: C 69,84, H 7,39, N 10,62%;
gefunden: C 69,70, H 7,11, N 10,26%.

Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 162- 166°C (aus Äthanol).

Analyse (C₂₃H₃₀ClN₃O₃):
berechnet: C 63,95, H 7,00, N 9,72, Cl 8,20%;
gefunden: C 63,50, H 7,05, N 9,70, Cl 7,97%.

Beispiel 11

Aus 8,97 g (0,025 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbmethoxy amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem Überschuß an Dimethylamin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 8,5 g (92% der Theorie) 5-( β-Dimethylaminopropionyl)-3-carbmethoxyamino-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. der Base 137- 138°C.

Analyse (C₂₁H₂₅N₃O₃):
berechnet: C 68,64, H 6,85, N 11,43%;
gefunden: C 68,98, H 6,84, N 11,43%.

Das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 198- 201°C (aus Methanol/Äthylacetat, 1 : 4).

Analyse (C₂₁H₂₆ClN₃O₃ · 1/2 H₂O):
berechnet: C 61,08, H 6,58, N 10,17, Cl 8,58, H₂O 2,18%;
gefunden: C 60,84, H 6,84, N 10,07, Cl 8,62, H₂O 1,92%.

Beispiel 12

a) Aus 25,2 g (0,12 Mol) 3-Amino-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin, 17,1 g (0,15 Mol) Isopropyl chlorformiat und 8,48 g (0,08 Mol) Natriumcarbonat in 100 ml Äthanol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1a verfährt, 28,05 g (ca. 80% der Theorie) 3-Carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz- [b,f]azepin.

Analyse (C₁₈H₂₀N₂O₂):
berechnet: C 72,94, H 6,80%;
gefunden: C 72,68 H 6,73%.

b) Aus 59,2 g (0,2 Mol) 3-Carbisopropoxyamino-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 30 g (0,24 Mol) β-Chlorpropionylchlorid erhält man, wenn man nach Beispiel 1b verfährt, 47,5 g (67% der Theorie) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 139-141°C (aus Äthylacetat).

Analyse (C₂₁H₂₃ClN₂O₃):
berechnet: C 65,19, H 5,59, N 9,16%;
gefunden: C 65,02, H 5,86, N 8,74%.

c) Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3- carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin und 6 g (0,068 Mol) Morpholin in 100 ml Toluol gewinnt man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,75 g (76% der Theorie) des Hydro chlorides von 5-( β-Morpholinopropionyl)-3-carb isoporpoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin, Fp. 219-221°C (aus Äthanol).

Analyse (C₂₅H₃₂ClN₃O₄):
berechnet: C 63,34, H 6,90, N 8,86, Cl 7,48%;
gefunden: C 63,00, H 6,93, N 8,72, Cl 7,93%.

Beispiel 13

Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carb isopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,78 g (0,068 Mol) Piperidin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 10,6 g (80,5% der Theorie) des Hydrochlorides von 5-( β-Piperidinopropionyl)-3-carbisopropoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 198-200°C (aus Aceton).

Analyse (C₂₆H₃₄ClN₃O₃):
berechnet: C 66,15, H 7,26, N 8,90%;
gefunden: C 66,18, H 7,21, N 8,98%.

Beispiel 14

Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carbiso propoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 5,4 g (0,075 Mol) Diäthylamin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 9,5 g (68% der Theorie) des Hydrochlorides von 5-( β-Diäthylaminopropionyl)-3-carbisopropoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Fp. 161-163°C (aus Aceton).

Analyse (C₂₅H₃₃ClN₃O₃):
berechnet: C 65,27, H 7,44, Cl 7,70%;
gefunden: C 65,50, H 7,44, Cl 7,74%.

Beispiel 15

Aus 27,1 g (0,07 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carb isopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und einem Überschuß an Dimethylamin in 200 ml Benzol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 25 g (81% der Theorie) des Hydrochlorides von 5- ( β-Dimethylaminopropionyl)-3-carbisopropoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 148-151°C unter Zersetzung (aus Methyläthylketon). Das Hydrochlorid kristallisiert mit 1/2 Mol Kristall wasser.

Analyse (C₂₃H₃₀ClN₃O₃ · 1/2 H₂O):
berechnet: C 62,64, H 7,08, N 9,52, Cl 8,04, H₂O 2,04%;
gefunden: C 62,51, H 7,19, N 9,54, Cl 7,85, H₂O 2,24%.

Beispiel 16

Aus 11,6 g (0,03 Mol) 5-( β-Chlorpropionyl)-3-carb isopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 8,5 g (0,065 Mol) N-b-Hydroxyäthylpiperazin in 100 ml Toluol erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 12,5 g (74,4% der Theorie) des Bis- Hydrochlorides von 5-[β-(N-β′-Hydroxyäthylpiperazinyl]- propionyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin, das mit 1 Mol Kristallwasser kristallisiert. Fp. 180-184°C unter Zersetzung (aus Isopropanol).

Analyse (C₂₇H₃₈Cl₂N₄O₄ · H₂O):
berechnet: C 56,73, H 7,20, N 9,80, Cl 12,40, H₂O 3,14%;
gefunden: C 56,99, H 7,26, N 9,67, Cl 12,13, H₂O 3,50%.

Beispiel 17

a) Ein Reaktionsgemisch aus 5,6 g (0,02 Mol) 3-Carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin (s. Beispiel 1a) und 3,4 g (0,03 Mol) Chloracetylchlorid in 30 ml Toluol läßt man 4 Stunden unter Rückflußkühlung sieden. Das Lösungsmittel und überschüssiges Chloracetylchlo rid werden dann abdestilliert. Der Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert. Man er hält 6,0 g (83% der Theorie) 5-Chloracetyl-3- carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin, Fp. 169-170°C (aus Isopropanol).

Analyse (C₁₉H₁₉ClN₂O₃):
berechnet: Cl 9,79, N 7,83%;
gefunden: Cl 9,72, N 7,72%.

b) Ein Gemisch aus 5,74 g (0,017 Mol) 5-Chloracetyl- 3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin in 30 ml Chloroform und 4,2 g (0,093 Mol) Dimethylamin in 30 ml Benzol rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt es dann 2 Stunden bis zum Sieden. Nach Einengen des Reaktionsgemisches und Kristallisation aus Aceton erhält man 4,95 g (76% der Theorie) des Hydrochlorids von 5-(Di methlyaminoacetyl)-3-carbäthoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 220-224°C unter Zersetzung (aus Aceton).

Analyse (C₂₁H₂₆ClN₃O₃ · 1/2 H₂O):
berechnet: Cl 8,58%;
gefunden: Cl 8,40%.

Beispiel 18

Aus 6,7 g (0,02 Mol) 5-Chloracetyl-3-carbäthoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin und 3,75 g (0,044 Mol) Morpholin erhält man, wenn man wie in Beispiel 1c verfährt, 7 g 5-(Morpholinacetyl)-3-carbäthoxy amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin. Fp. 174- 175°C (aus Äthylacetat).

Analyse (C₂₃H₂₇N₃O₄):
berechnet: C 67,46, H 6,64%;
gefunden: C 67,11, H 6,62%.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 205°C (aus Isopropanol).

Analyse (C₂₃H₂₈ClN₃O₄):
berechnet: C 61,94, H 6,32, N 9,42, Cl 7,95%;
gefunden: C 62,35, H 6,32, N 9,18, Cl 7,83%.

Beispiel 19

Analog den vorgenannten Beispielen können aus den entsprechenden 3-Carbalkoxy-amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen der all gemeinen Formel II, Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III und Aminen der allgemeinen Formel V die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden:

a) 5-(Dimethylaminoacetyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid; Fp: 225°C
b) 5-(Piperidinoacetyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin; Fp: 200-203°C. Analyse (C₂₃H₂₇N₃O₃):
berechnet: C 70,21, H 6,92, N 10,68%;
gefunden: C 70,10, H 6,97, N 10,55%.
c) 5-(Piperidinoacetyl)-3-carbethoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid; Fp: 213-216°C Analyse (C₂₄H₂₉N₃O₃) · HCl:
berechnet: C 64,92, H 6,81, N 9,46, Cl 7,99%;
gefunden: C 64,39, H 6,86, N 9,19, Cl 8,04%.
d) 5-(Diethylaminoacetyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid; Fp: 150-155°C Analyse (C₂₄H₃₁N₃O₃) · HCl:
berechnet: N 9,42, Cl 7,95%;
gefunden: N 9,12, Cl 7,83%.
e) 5-(Piperidinoacetyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin; Fp: 197-199°C. Analyse (C₂₅H₃₁N₃O₃):
berechnet: C 71,23, H 7,41, N 9,96%;
gefunden: C 71,36, H 7,43, N 9,93%.
f) 5-(Diethylaminoacetyl)-3-carbmethoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid; Fp: 174-176°C Analyse (C₂₂H₂₇N₃O₃) · HCl:
berechnet: C 63,22, H 6,75, N 10,05, Cl 8,48%;
gefunden: C 62,63, H 6,48, N 9,88, Cl 8,67%.
g) 5-(Diethylaminoacetyl)-3-carbethoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid-monohydrat; Fp: 160-162°C.
h) 5-(Dimethylaminoacetyl)-3-carbisopropoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenz[b,f]azepin-hydrochlorid; Fp: 228-232°C Analyse (C₂₂H₂₇N₃O₃) · HCl:
berechnet: C 63,22, H 6,75, N 10,05, Cl 8,48%;
gefunden: C 62,61, H 6,70, N 10,09, Cl 8,41%.

Zusammenfassung

3-Carbalkoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträg lichen anorganischen und organischen Säuren, worin R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, n eine Zahl von 1 bis 2 und R₂ und R₃, die gleich oder verschie den sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R₂ und R₃ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebun den sind, Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, ein N-( β-Hydroxyäthyl)-pipera zin oder ein Octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin bedeuten, werden aus 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin durch Reak tion mit einem Alkylchlorformiat zu einer Verbindung der all gemeinen Formel II, Umsetzung von II mit einem Halogencarbon säurehalogenid der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formle IV und Reaktion von IV mit einem Amin der allgemeinen Formel V erhalten. Man kann II auch mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI in I überführen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken antiarrhythmisch und können vorzugsweise in Form ihrer Salze in der Therapie von Arrhythmien verwendet werden.

Claims

1. 3-Carbalkoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine der allgemeinen Formel und ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorgani schen oder organischen Säuren, worinR₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen,
n eine Zahl von 1 bis 2 und
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen oder die Reste R₂ und R₃ zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, Piperidin, Morpholin, ein N-Alkylpiperazin mit 1 bis 3 C-Atomen in der N-Alkylgruppe, ein N-( β- Hydroxyäthyl)-piperazin oder ein Octahydro-pyrrolo[1,2-a]- pyrazinbedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der all gemeinen Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin mit einem Alkylchlorformiat mit 1-3 C-Atomen in der Alkylgruppe in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₁ die gleiche Bedeutung besitzt wie oben, über führt, diese mit einem Halogencarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IIIX-(CH₂)_n-CO-Y (III)worinn die gleiche Bedeutung besitzt wie oben und
X und Y gleiche oder verschiedene Halogenatome bedeuten,zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, woin R₁, n und X die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt, und diese mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel V worin R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, zur Reaktion bringt,

oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI worin R₂, R₃ n und Y die gleiche Bedeutung besitzen wie oben, umsetzt,

und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der all gemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen anorga nischen oder organischen Säuren in ihre Salze oder erhalte ne Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I er wünschtenfalls in die freien Basen überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von 3-Amino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]- azepin mit einem Alkylchlorformiat in Lösungsmitteln wie Toluol, Chloroform, Äthanol, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -5°C und 15°C durchführt und gegebenen falls Chlorwasserstoffacceptoren wie tertiäre Amine wie Pyridin, Triäthylamin oder Soda oder Pottasche verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen For mel II mit Halogencarbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel III in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem se kundären Amin der allgemeinen Formel V in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogen wasserstoffacceptors wie Pyridin, Triäthylamin, Soda oder Pottasche oder in Gegenwart eines zur Halogenwasserstoff bindung ausreichenden Überschusses des eingesetzten sekun dären Amins der allgemeinen Formel V umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel VI in indifferenten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Aceton bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt und gegebenenfalls Halogenwasserstoffacceptoren verwendet.

7. Mittel zur Behandlung von Arrhythmien des Herz-Kreislauf systems gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und gege benenfalls geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen.