NL8005626A - Werkwijze voor het bereiden 1,1-dioxopenicillanaten. - Google Patents

Description

i VO 10^3 < 3etr. i tTerkvi' ze voor πet "bereiden var 2.72_—dzewceri-czddarater.

j^o -7-7 v±irz betr^^t 0Λνι ri erve sr verbeterde verkvzjze voor bist van -^ >*· ^ -* >-» y ^2.0-1- -^0 armde 3 vs,'" ^0^ ^orvzde"hdad? 300,3,230.n ?M vaterstof, alkyl, slkczcy, halogeen of or i f lucres thy - su ?-o sen al I “ * of niet beschermde carboxyigrcep, in het oijsender sen veresterde car-boz^yigroep voorstellen, danvei neuten daarvan, indien P^ een c arbczcylgr cep 5 is of P? een basische of sure groep bevat.

Afhankelijk van de betekenissen veer ?.^ en ?.,-. zijn de onderhavige verbindingen net de formule 1 vaardevol als Λ-laonanaseremers er./of antibiotica en/of ais tussennrodukten bij de bereiding van antibiotica en/cf .3- lactsmas erenstoffen.

10 is bij voorkeur een vaterstcfaoccn, een chlcoranocn of breerz- atocra.

igr) "» C-V.V, "3 j V m/n 3*1 >γ\· η»

1 £. -·2ζ Sodirsdar^ VC, ^ 0 dv 0 2 3 “ r ZV C 31 03. "V 5 0,3.3 00*3732. 333 COO Η, SV

Q-s* Qy-' Ai n>v» m ' ’T’·*! *Γ53^ λ2 ·* λ-q ί3Ν 3-^^ 0 2, η 373 d ^30 ^3Ο3C30' ^ 0^3 og y 3 ν» y"v»Q£a->-N "3 " 3 Λ » · ^ ν. Ί*\ ^ ΐ-r 3 ^ 1* ”>ΐίη. -3 ^ -»·ν*ττ-* ^ ^ ^ ^ ζη,ν-ι ^ η 3τ 3 ^ ^ """* aukt. de gemskkedijk hydrodyseerdars esters zij:: dekerie 3}rs3 esters, b.v, acylcxyaZoylesoers, seals alkancylcxyalkylescers, b.v, acetczcynechyl en pivalcylozQmeshylesf ers en de cvereenk zzzzsoige l-acecoz-zyeohyl en 1-pi-20 valeylexyethylesters , alkcxyc srbony loxyalky le s t ers , b.v, roeohoxy c arc cny 1-ozoymethyl- en l-eohoziyoarbcnyioz'zyethylesters , laooonylesoers, b.v. foali-dydestars adkcvvmetnvd-- acvdaninzzietrvde3tev'3 * feerbeediet. ’ter andere bmzkbare esters zi""^ da aVr.vdeste'^s 3 da be'"~vds3zers 3 de rsdzzaer— eikvdest ers j b.v. de ckdtovn3t^’,vd33t3v'3 e^** ie ?3Ρ·ν·ν vde eter?, 25 de zonter var de vert*',Λiin^n vet de "’’"'omk d 2333.n33.er ’verder 03·* vormd door elke basische of sure groep, aarvezig in ?.0,cn te zetten zoet passende zuren of basen. Indien de verbindingen zoen de fozmuie 1 zzzeeter verden gebruikt als ^-laeoszzzaserezr.sfcffen of antibiotica, zocet het sous- vcvoedde “*rr.c^* q^·*· o*-* δ* o“ y' r· t^'w "1 30 3.Vdze*"1 de ver'cznd" "Ξ31" r.*^"** d·24 2. 3,"^ 3 rvss:;s"r'trcd‘,jktEri ~*z. "t dedc^ddj edke "bs.se c^* ve-* ''^t ''v "‘—t t'rssemrcdvkt raszbzkt is voer de zon. tv erving.

de 3v.*6irt ven ie ve^bz^dt'^t"1"^' r.~t d^ zwrda d ”O ***^ dz.3 d000 en ben adv e de zzzreniz^’e enten. _ ζν" tt'=kV,*, cn 'ZC,,-3t';:ï,>,' 5 ze vormd r'zet-*zzzlzze 3t dsmac^mt^ s^ "t^d^ " mt"utz 5 ^zs^r""W'* sa^t^^’e^zw”'’3 5 ί kj f> -f -_ -;.

-2- 2-tolueensulfcazuur, azijnzuur, prcpionzuur, citroenzuur, -wijnsteenzuur, maleïnezuur enz., maar. elk. farmaceutisch geschikt, niet-giftig anorganisch of organisch zuur kan eveneens worden gebruikt.

Be uitvinding cmv&t tevens zouten met farmaceutisch geschikte niet-5 giftige anorganische of organische basen, b.v. alkalimetaalzouten en aardalkalimetaalzcuten, b.v. van natrium, kalium, magnesium of calcium alsmede zouten met ammoniak of passende aminen, zoals alkylaminen, b.v, triëthylsmine, hydroxyaikylaminen, b.v. 2-hydroxyethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)amine of tris-(2-hydroxyethyl)amine, cycloalkylaminen, b.v.

10 dicyclchexylamine of benzylaminen, b.v. V'-dibenzylethyleendiamine, alsmede dibenzylaaine; zonder dat deze voorbeelden een beperking voor de uitvinding inhouden. Zo kunnen b.v. ook andere antibiotica met een zuur of basisch karakter worden gebruikt als componenten van dit soort zouten van de onderhavige verbindingen met de formule 1, 15 Volgens de stand van de techniek kunnen een aantal van de ver bindingen met de formule 1 werden bereid deer een oxidatie van een verbinding met de formule 2 of 3, waarin en ?.0 de boven weergegeven betekenis bezitten, danwel een zout daarvan.

Volgens Offeniegungsschrift 2.32-.535 en de Europese cctrooi-20 aanvrage 2927, gepubliceerd op 11 juli 19795 kan deze oxidatie werden uitgeveerd ret een groot aantal in deze techniek voor het oxideren van sulfiden cf sulfoxiden tot sulfcnen bekende oxidatiemiddelen, maar volgens dezelfde stand van de techniek wordt deze oxidatie bij voorkeur uitgeveerd met meoaalpermanganaten, zoals alkalimetaalpermanganatsn en 25 aardalkalimetaalpermanganaten, cf door toepassing van organische per-oxycarbonzuren, zoals 3-chlocrperbenzcëzuur en perazijnzuur.

Deze methoden leveren echter problemen op, speciaal wanneer ze worden tcegepast op grote schaal, en wel in de vorm van lage opbrengsten en/cf technische moeilijkheden, vooral filtratieprcblemen.

30 Het is tevens mogelijk eenvoudige organische sulfiden tot de overeenkomstige sulfcnen te oxideren met waterstofperoxide bij aanwezigheid van een passende katalysator (J, Org. Chem. , 2_3, Ill0-l2 (lpc3). Maar bij toepassing op penamderivaten heeft deze methode vroeger slechts tot sulf oxiden geleid. Zo beschrijft het .Amerikaanse octrooi schrift 35 3*993.616 een werkwijze veer hen omzetten var. verbindingen met de f er ft Λ ft V ί1 Λ f- Η ij » ί Λ

^ ν ν ν V .4 V

-3- A « mule 2 in verbindingen net de female 3 door de eersten net perzuren, zoaten van perzuren of vaterstofperoxide als oxidatiemiddel oij aanwezigheid van een verbinding net een metaal van de grceP 5¾ of ob van het Periodieke Systeem te oxideren.

5 gy verd nu verrassendervijze gevonden, dat het nogeli.jx is be paalde penicillanzuurderivaten cf hun sulfcxiden te oxideren tot de overeenkomstige sulfcnen zonder de lactsmring te verbreken door tce-nassing van het milde oxideermiddel vaterstofperoxide, indien naar een volfraam- of molybdeenkatalysator aanvezig is. Met dit procédé elimineert; “ men de secundaire oxidatieve afbraaknevenreacties en vereenvoudigd men de isolatie en de zuivering van het predukt, waardoor men hoge opbrengsten verkrijgt zodat dit procédé bijzonder geschikt is voor pro-duktie op grote schaal.

Volgens de uitvinding vordt dus de oxidatie geveenlijk uitgeveerd ^ door het uitgangsmateriaal men ie formule 2 of 3 of een zout daar-/·an in vater cp te lessen, cf indien dit cnctlcsbaar is in vater^ in een passend organisch oplosmiddel. 2« katalysator is opgelcst in vater of een passend organisch onlcsmiddal, daarna verden ie tvee oplossingen gemengd en vat e rs t cfo er oxi de aan hAt mengsel óoegsvcegd,cfvel m ene.

pQ

danvel geleidelijk onder goed roeren, vaarbij de re actietemperatuur liefst op of onder kamertemperatuur vordt gehouden.

Zelfs indien het uitgangsmateriaal met de formule 2 of 3 beperkt m vater oplcscaar is , xs het mc~“'ijk onder goed roeren de onderhavige verkvijze met bevredigend resultaat in een vateris medium uit te veere^.

25 T .. , ^ .

jLnaien ne- uitgangsmateriaal zeer slecht in vater oplosbaar is, kunnen met vaner mengbare onlosmiadelen, zoals een alkanci of dicxan worden toegeveegd. Met vater niet mengbare oplosmiddelen kunnen eveneens worden toegepast, voorongesteld, dat een fase-cverdrachts-katalysatcr, b.v. een cuatemair smmon^um'OV'h ^ y** - ^ sens verdt toegeveegd, /oorteenen van tassende reactiem^iis omvatten b.v.

alkanclen als metnancl,ethanol, nrotancl, iscpropancl, t.butanol, dioxan, dia^kyuetners, alkylesters van vetruren, ongesubstitueerde cf gesubstitueerde alifatische en aromatische koolwaterstoffen, tetrahydro-35 furan, dimethylformamide en hexamefhylfosfrrzuurtriamide.

Q ΰ % £ y ;··· -u

Voorbeelden van voorkeurs-organische reactiemedia zijn ethanol, isopropaaol, methyleenchloride en tetrahydrofuran.

' . ....

De behoefte aan efficient koelen bijzonder van belang zijn tijdens de omzetting van het sulfide in het sulfoxide, omdat hier de reactie-5 snelheid hoog is en de reactie exotherm verloopt, terwijl de omzetting van sulfoxide tot sulfon eerder verwarming behoeft of een vrij lange reactietijd bij ongeveer kamertemperatuur.

De onderhavige methode is van speciaal belang vooral ook bij de bereiding van bepaalde esters met de formule 1, in het bijzonder de 10 belangrijke tussenprcdukten met de formule la van het formuleblad, waarin R1 de bovenweergegeven betekenis bezit, R^ vaterstof, alkyl, aryl of aralkyl, liefst waterstof, methyl, fenyl of benzyl en X waterstof, maar liever nog chloor voorstellen. De verbindingen met de formule la zijn belangrijke tussenprodukten bij de bereiding van diësters met de 15 formule U, waarin R1 en R^ de boven weergegeven betekenis bezitten en

Rj,C0 een acylradicaal is van een penicilline of een amidinopenicillsnoyl-groep.

De verbindingen met de formule 1 kunnen worden bereid volgens reactieschema A van het formuleblad, waarbij de trap x een oxidatie 20 volgens de uitvinding vormt. In dit reactieschema bezitten R-j, R-^ en X de boven weergegeven betekenissen, M is een kation, b.v. ïTa+, X , een ammoniumicr, een trialkylammoniunion of een tetraalkylammoniumion, b.v. tetrabutylammcniumion, en Y is broom of jodium danwel een alkyl-sulfonyloxy-, halosulfcnyloxy-, .a -halcalkcxysulfonyloxy-, of aryi-25 sulfonyloxygroep.

Het veresteringsprccëdé 51_^ 7 wordt uitgevoerd in een passend oplosmiddel bijv. dimethylformamide, aceton of hexamethylfosforzuur-triamide en wel gedurende een voldoende tijdsduur en bij een passende temperatuur met het oog op het verloop van. de gewenste omzetting; ge-30 woonlijk is dit een temperatuur tussen 0 en 60°C.

De verbindingen met de formule la kunnen ook worden bereid door eerst een verbinding met de formule 5 volgens de uitvinding te oxideren en vervolgens het verkregen sulfon te veresteren tot de gewenste verbinding met de formule la. Het verdient evenwel de voorkeur 35 bij het bereiden van de verbindingen met de formule la eerst te veresteren $ η η n £ o a v/ ij v w v- £« i; -5- en vervolgens te oxideren. Beide methoden voor het "bereiden van de onderhavige verbindingen met de formule la vallen evenwel binnen het bestek van de uitvinding.

Enkele verbindingen met de formule 7 zijn nieuw en vallen als zo-5 danig ook binnen het bestek van de uitvinding. Een specifiek voorbeeld van een vaardevol tussenprodukt is de tot dusver onbekende verbinding met de formule 7, waarin en R^ waterstof en X chloor voorstellen.

De katalysator, die bij de uitvinding wordt gebruikt, heeft bij voorkeur de vorm. van een zout. Indien een waterig medium wordt gebruikt, 10 vormt een alkalimetaalzout de voorkeursvorn, terwijl bij een organisch reactiemedium de katalysator liefst de vorm heeft van een zout met een organisch kation, b'.v. de vorm van een quatemair ammoniumzout, zoals een tetrabutylammoniumzcut .·

De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende, niet be-15 perkende voorbeelden.

Voorbeeld I;

Chloomethyl 1, l-dl oxoneni cillanaat A) Tetrabutylaiamcniurrcenicillanaat

Q

Aan een op +5 C gekoelde oplossing van tetrabutylammomumwaterstof- 20 sulfaat (35,7 g; 0,105 mol) in 30 cm water werd 100 ca dichloormethaan toegeveegd, gevolgd door 30 % natronloog tot de pH ca. 3 bedroeg. 2i g (0,1 mol) kaliumpenicillanaat werd vervolgens toegeveegd en de pH met 30$ natriumhydroxide op 7 gebracht. De organische laag werd afgescheiden 3 en de waterlaag drianaal met 25 cm dichloormethaan geëxtraheerd. De 25 gecombineerde extracten werden gedroogd en het oplosmiddel in vacuo verdreven, waarbij de titelverbinding in een hoeveelheid van ^5 g als een geelbruine olie werd verkregen.

B) Chloormethylpenicillanaat 3 ij-5 g tetrabutylammeniumpenicillanaat werd opgelost in 100 cm chloor-30 joocmethaan en 20 uur bij kamertemperatuur bewaard. De overmaat chlcor-joodmethaan werd onder verminderde druk, eerst bij 10 mm Hg en uiteindelijk bij 0,1 mm Hg verdreven. Het halfkristallijne residu werd met 200 ceT ethyiacetaat behandeld en het afgescheiden tetrabutylammonium-jedide afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen. Het filtraat werd in 35 vacuo drooggedampt en hen bruine residu over silicagel gechromatografeerd pf] η s $ 7 5

O U V -J O tL V

-6- met hexaan/ethylacetaat (k:l), waartij de titelverbinding als een lichtgele olie werd verkregen. Het IR-spectrum (chloroform) daarvan vertoonde een sterke hand hij 1765-1785 cm"1.

Het MMB-spectrum (CDCI3) vertoonde pieken hij $= 1,55 (s), 5 1,37 (s), 3,10 (dd, J=l6i J=2), 3,62 (dd, J=l6, J=U), H,50 (s), 5,30 (dd, J*2, J=10, 5,65 .d,J=6,5), 5,88 (d, J=6,5).

C) Chloormethyl 1,1-dioxopencillanaat

Aan een geroerde oplossing van 12,5 g (0,05 mol) chloormethylpe- 3 nicillanaat in 50 cm 96%'s ethanol werd 100 mg natriumwolframaat op- 3 o 10 gelost in 0,5 cnr water toegevoegd. Vervolgens werd 11 cnr 30$ Ts waterstofperoxide in ene toegevoegd. Er werd geen tussentijdse hitte ontwikkeld, maar na enige minuten zette een exotherme reactie in. De temperatuur werd beneden 30°C gehouden door te koelen met ijswater, waarna het mengsel nog 20 uur hij kamertemperatuur werd bewaard. De 15 gevormde kristallijne massa werd af gekoeld op 0°C en de' kristallen af-gefiltreerd, gewassen en gedroogd en herkristalijseerd uit ethylacetaat/ hexaan tot de titelverbinding met een smeltpunt van 95-96°C, Het IB-spectrum (chloroform) vertoonde sterke handen hij 1805, 1780, 1330 en 1120 cm"1.

20 Voorbeeld II: 1,1-dioxonenï cillanzuur

Aan een op 10°C gekoelde, geroerde oplossing van 12 g kalium- 3 penicillanaat (0,05 mol) en 100 mg natriumwolframaat in 50 cm water werd 3 11 cm 30$'s waterstofperoxide portiesgewijs toegevoegd. Gedurende de 3 ’ ‘ 25 toevoeging van de eerste 5 cm werd warmte ontwikkeld en moest de temperatuur met ijswater beneden 30°C worden gehouden. Daarna kon het mengsel 20 uren op kamertemperatuur worden gehouden, waarna de overmaat waterstofperoxide met natriumhisulfiet werd ontleed. Het mengsel werd vervolgens verzadigd met natriumchloride en de pH met geconcentreerd 3 30 zoutzuur onder 50 cm ethylacetaat op 1,5 gebracht. De lagen werden . 3 gescheiden en de waterlaag tweemaal met 25 cm ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gedroogd en het oplosmiddel in vacuo afgedestilleerd. Het kristallijne residu werd met hexaan gewassen en de titelverbinding verkregen in de vorm van kleurloze kris-35 tallen met een smeltpunt van 15k°C onder ontleding.

8 0 0 5 6 2 6 *? » -7-

Voorbeeld III:

Chloormethyl 1,1-dioxopenicillanaat

Aan een geroerde oplossing van 2,5 g (0,01 mol) chloormethylpeni- 3 3 cillanaat in 25 cm ether werd 2,5 cm vaterstofperoxide van 30% en ho 3 .

5 mg natriumvolframaat m 0,25 cm water toegevoegd. Dit mengsel verd 2 dagen, hij kamertemperatuur geroerd, waarna de ether in vacuo werd verdreven en de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd. Na wassen met water gevolgd door koude isopropanol werd de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 96-97°C verkregen.

10 Voorbeeld 17:

Chloormethyl 1,1-dioxoueni cillanaat

Aan een geroerde oplossing van 2,5 g (0,01 mol) chloormethylpeni- . . .. 3 .

cillanaat en 0,5 g tetrabutylammoniumbromide m 25 cm dichloormethaam 3 werden 2,5 cnr 30% ’ s waterstofperoxide en to mg natriumvolframaat in 3 15 0,25 cm water toegevoegd. De temperatuur werd door koelen met water be neden 3Ö°C gehouden. Na 2 dagen roeren bij kamertemperatuur werd het dichloormethaam in vacuo verdreven en het residu met ether geëxtraheerd.

De etherfase werd in vacuo drooggedampt en het residu over silicagel gechrcmatografeerd met hexaan/ethylacetaat (3:2.), waarbij de titelver-20 binding in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 9é-97°C werd verkregen.

Voorbeeld V:

Chloormethyl 1,1-dioxoneni cillanaat

Aan een geroerde oplossing van 2,5 g (0,01 mol) chloormethyl-3 3 25 penicillanaat in 25 cm isopropanol werden 2,5 cm 30%’s waterstofper- 3 oxide en to mg natriumvolframaat in 0,25 cm water toegevoegd. De temperatuur werd beneden 30°C gehouden en daarna het geheel 2b uren bij kamertemperatuur bewaard. Na koelen op 0°C werden de kristallen af gefiltreerd en gewassen met koude isopropanol waarbij de titelverbinding in de vorm 30 van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 96-97°C werd verkregen.

Voorbeeld VI: 1-chloore.thyl 1,1-di oxoueni cillanaat A) Chloorethylueni cillanaat

Analoog voorbeeld ΓΒ maar onder toepassing van 1,1-chloorjoodethaan 35 in plaats van chloorjoodmethaan werd de titelverbinding in de vorm van 80 0 5 S 2 -8- een olie vormig materiaal verkregen, dat in de volgende trap zonder verdere zuivering kon worden gebruikt.

B) 1-chloorethyl 1,1-di oxcrpeni ci llanaat

Analoog voorbeeld IC maar onder toepassing van chloorethylpeni-5 cillanaat in plaats van chloormethylpenicillanaat werd de titelverbin-ding verkregen als een kristallijn mengsel van de twee diastereo-iscmeren.

Voorbeeld VU; 6^-broom-l,1-dioxopeni cillanzuur

O

10 Aan een oplossing van l*,3 g (0,015 M) 6s(-brocmpenicillanzuur in 15 cm *3 ethanol werd 0,5 M waterig natriumwolframaat (1,5 cm ) toegevoegd gevolgd

O

door 1+ cm 30/? 's waterstofperoxide. Ha ca. 5 minuten liep de temperatuur langzaam· op tot 50°C, waarna het mengsel 2 uren op deze temperatuur werd gehouden. Ha köèlen met ijs werd de overmaat waterstofperoxide met 15 natriumhisulfiet ontleed en dit mengsel in vacuo drooggedampt. Het re- 3 sidu werd met. 50 cm ether geextraheerd en het extract in vacuo drooggedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit ether/diïsopropylether tot de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen met een smelt- o e punt 12l*-126uC. Het HMR-spectrum (CD^OD) vertoonde pieken bij = 1,1*8 20 (s), '1,59 (s), i*,l*8 (s),' 5,10 (d, J=2Hz, 5,35 (d, J=2Hz).

Voorbeeld VIII: 1.1- dioxoteni ci llanoyloxymethy lf enoxymethylpeni ci llanaat

Aan een oplossing van 1,1*1 g (5 mmol) chloormethy lpeni cillanaat

O

1.1- di oxide in 25 cm0 dimethylf ormamide werd 1,9^ g (5 mmol) kalium-25 fenoxymethylpenicillanaat toegevoegd en dit mengsel 18 uren bij kamer- 3 temperatuur geroerd. Ha verdunnen met 100 cm ethylacetaat werd het 3 mengsel met 1* x 25 cm water gewassen·^ gedroogd en in vacuo droogge-, dampt. De residuolie werd gezuiverd door kolauchromatografie over sili-cagel met ethylacetaat/petroleumether (8:2), tot de gewenste verbinding, 30 een licht geelachtig schuim.

Voorbeeld IX: 1.1- dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(D-^-amino-*-fenylacetamido)peni- cillanaat, hydrochloride._

Onder toepassing van de methode van voorbeeld VIII maar vervanging 35 van het kaliumf enoxymethylneni cillanaat door kalium 6-(D-a«-aminofenyl acetamido)penicillanaat werd deze titelverbinding verkregen als een 8005626 ·’ -55» .-9- kleurloos schuim. Het NMR-spectrum (D^O) vertoonde signalen hij 1,38 (s, 6H; 2-CH3), 1,½ (s, 3H; 2-0¾); 1,58 (s, 3H; 2-0¾).

3,56 Μ, 2Hj 6J~U en 6/3-H), ^,60 (s, 1H; 3-H), M3 (s, 1H; 3-H), 5,03 (m, H; 5-H) 5,27 (s, 1H; CH-lffig), 5,53 (s, 2H; 5-H en 6-H), 5 5,97 (bs, 1H; OGH20), en 7,53 (s, 5H; arom. CH), ppn.

‘Tetramethylsilaan werd gebruikt als uitwendige standaard.

Voorbeeld X: 1,l-dioxopenicillanzuur

Een geroerde oplossing van het morfolinezout van penicillanzuur 10 (288 g, 1 mol) in 1 liter water werd met zoutzuur aangezuurd tot pH 3,^, waarna natriumwolframaat (12,5 g) werd toegevoegd. Vervolgens werd in 3 k uren portiesgewijs 330 cm 30$ 's waterstofperoxide (3,3 mol) toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 25°C werd gehouden. Ha een nacht staan bij 5°C werd de overmaat waterstofperoxide ontleed met natriumbisulfiet.

15 300 g natriumchloride werd toegevoegd en de pH met zoutzuur op 1,1 gebracht, waarna het mengsel driemaal werd geëxtraheerd met 1 liter porties ethylacetaat. Ha drogen werd de organische fase tot ca. 1 liter in vacuo geconcentreerd, waarna 3 liter heptaan werd toegevoegd. Na een nacht staan bij 5°C werden de gevormde'kristallen verzameld en met heptaan gewassen, 20 waarbij de titelverbinding in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 1^8-150°C werd verkregen.

Voorbeeld XI:

Kalium 1,1-dioxonenicillanaat

Een oplossing van 23,3 g (0,1 mol) 1,l-dioxopenicillanzuur in 25 100 cnf 99% 's ethanol werd op een stoombad op ca. ^5°C verwarmd. Een

O

oplossing van 10 g kaliumacetaat in βθ cm 99%'s warme ethanol werd toegevoegd en de kristallisatie geïnduceerd door te krassen. Na ca.

10· minuten staan werden de. gevormde kristallen afgefiltreerd en met ethanol en ether gewassen tot de titelverbinding die de vorm had van 30 kleurloze kristallen.

Voorbeeld XII: 6j—chloorpenicillanzuur-l,1-dioxide

Door het 6^-broompenicillanzuur bij voorbeeld VII te vervangen door 6d-chloorpenicillanzuur werd deze titelverbinding verkregen die na 35 herkristalliseren uit diïscpropylether kristallijn was en bij 13^-137°C smelt.

q n /i 5 « -10- fi

Het UMR-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen "bij *> =1,50 (s, 3H; 2-0^), 1,6¾ (s, 3H; 2-CEj, 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,70 (d, J-1,5 Hz, 1H; 6-H), i ^ en 5,18 (d, J=l,5 Hz, 1H; 5-H) ppm. Tetramethylsilaan werd gebruikt als inwendige standaard..

5 Een kristallijn kaliumzout van deze verbinding kon worden verkregen door toevoeging van een equimolaire hoeveelheid 0,8 M kalium 2-ethyl-hexanoaat in aceton en wel aan een geroerde oplossing van 6cs-chloorpe-nicillanzuur-l,l-di oxide in aceton.

Voorbeeld XIII; 10 Pivaloyloxcmethyl· 1, 1-dioxo-peni cillanaat A) Pivaloyloxymethylneni cillan aat

Aan een geroerde suspensie kaliumpenicillanaat (12 g, 0,05 mol)

O O

in 50 car DMF werd 7,5 cm"3 chloormethylpivalaat toegevoegd. Na 24 uur 3 roeren werd 100 cm ether toegevoegd en het mengsel tweemaal gewassen 3 15 met 100 + 50 cm water. De organische laag werd gedroogd en in vacuo drooggedampt tot de titelverbinding, een zeer lichtgele olie.

Het IE-spectrum (CHClo) vertoonde een sterke brede band met een —1 ^ centrum bij 1765 cm .

B) . Pi valoyloxymethyl 1,1-di oxoneni cillanaat 20 Aan een geroerde oplossing van A) (3,14 g; 0,01 mol) in 25 cm^

O

96%'s ethanol werd 2,2 cm 30$'s waterstofperoxide toegevoegd, gevolgd O · door 0,5 M (l cm' ) waterig natriumwolframaat. De temperatuur liep op tot ca. 35°C in de loop van 10 minuten. Na 20 uren roeren werd 50 cm^ water toegevoegd en de ethanol in vacuo verdreven. De afgescheiden olie 25 werd met ethylacetaat geëxtraheerd, gedroogd en het extract drooggedangit. Het residu werd uit ether herkristalliseerd tot de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt 103-104°C.

Het NMR-spectrum (CDCl^) vertoonde pieken bij C = 1,27 (s), 1,47 (s), 1,62 (s), 3,52 (m), 4,47 (s), 4,70 (m), 5,73 (d, J=6Hz, 30- 5,98 (d, J=6 Hz).*

Voorbeeld XIV:

Acetoxymethyl 6^-methoxy-1,1-dioxonenicillanaat A) Acetoxymethyl 6^-methoxy-neni cillanaat

Aan een geroerde suspensie van 4,6l g (0,01 mol) acetoxymethyl-35' 6-aminopenicillanaat 4-tolueensulfonzuurzout in een koud (0-3°C) mengsel 80 05 62 6 J5 vS· f -11- o o van i+00 ’em dichloormethaan en ^00 cm water werden 3,^5 g (0,05 mol) en 1,90 g (0,01 mol) !+-t olueensulf onzuur toegevoegd. Het laatste werd in • drie gelijke porties met intervallen van 5 minuten toegevoegd. Ha nog 20 minuten roeren bij 0-3°C werd de organische laag. afgescheiden, ge- O .

5 droogd en geconcentreerd tot ca. ko cm en wel in vacuo. Hierna werden 3 3 2 cm methanol en 0,2 cm boortrifluoretheraat toegevoegd onder roeren, waarbij tussentijds enig stikstof ontsnapte. Ha 5 minuten roeren werd

O

10 cm (0,2 M) kaliumwaterstofcarbonaat toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde waterige natriumchloride-10 oplossing ('2 x 5 cm^), gedroogd en in vacuö drooggedampt. De residu-olie werd chrcmatografisch gezuiverd over silicagel (ethylaeetaat/ ......hexaan (3:7)) en wel tot de zuivere titelverbinding in de vorm van een lichtgele olie.

Het HMB-spectrum (CDCl^) vertoonde signalen bij ¢= 1,½ (sj, 15 1,53 (s), 2,11 (s), 3,51 (s), 1,50 (s), ^,57 (d, J=l,5 Hz), 5,29 (d, J-1,5 Hz) en 5,78 (s).

B) Acetoxymethyl 6^-methoxy-l,l-dioxooenicillanaat

O

Aan een geroerde oplossing van 0,72 g (0,002U mol) A) in 6 car 3 tetrahydrofuran werd 0,52 cm 30$'s waterstofperoxide toegevoegd, ge-

O

20 volgd door 0,2l cm 0,5 M waterig natriumwolframaat. De temperatuur liep in de loop van 5 minuten op tot 36°C. Ha nog 20 uren roeren werd 3 .

20 cm waterotoegevoegd en het tetrahydrofuran xn vacuo verdreven.

Het residu werd opgewerkt met ethylaeetaat tot een geelachtige olie, die chromatografisoh over silicagel (ether) tot een olie werd ge-25 zuiverd, welke laatste uit ether kristalliseerde tot de titelverbinding in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 88-90°C.

Het HMR-spectrum vertoonde signalen bij ^*l,Ul (s), 1.,56. (s.), 2,lU (s), 3,57 (s), h,hl (s), h,62 (d, J=l,5 Hz), 5,02 (d, J=l,5 Hz) en 5,72-5,91 (ABq, J=5,8 Hz).

80 0 5 82 5

Claims (8)

1. 4 * -12- COHCHJSIES:
2. 1. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin waterstof, alkyl, alkoxy, halogeen of trifluormethyl en Rg een carboxylgroep of een beschermde carboxylgroep, in het bijzonder een veresterde carboxylgroep voorstelt; of zouten daarvan, indien Rg 5 carboxyl is of Rg een basische of zore groep bevat, met het kenmerk, dat een verbinding met de formule 2 of 3, waarin R^ en Rg de boven weergegeven betekenis bezitten, of een zout daarvan met waterstofperoxide wordt geoxideerd en wel bij aanwezigheid van een wolfraam- of molybdeen-katalysator.
3. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat geoxideerd wordt in een passend oplosmiddel bij een temperatuur tussen het kookpunt van dit oplosmiddel én'een temperatuur van ca. of beneden kamertemperatuur, liefst tussen 20 en 30°C.
4. 3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de 15 katalysator wordt gebruikt in de vorm van een zout·*· h. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 waterstof en Rg een carboxylgroep voorstellen.
5. 5. Werkwijze volgens conclusie l,met het kenmerk, dat R^ broom en Rg een carboxylgroep voorstellen.
6. 6. Werkwijze volgens conclusie U of 5» met het kenmerk, dat een zout van de verbinding met formule 1 wordt gevormd.
7. 7· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R-j waterstof en Rg -COOCHgCl voorstellen.
8. 8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ brocm en 25 R2 -COOCHgCl voorstellen. t 80 05 62 6