DE3016960A1 - Oxoaminosaeurederivate und ihre ungiftigen salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Oxoaminosaeurederivate und ihre ungiftigen salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3016960A1
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Katsuhiro Imaki
Takanori Okada
Shigeru Sakuyama
Masaaki Toda
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Description

BETRIFFT:
Oxoaminosäurederivate und ihre ungiftigen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Oxoaminosäurederivate (oxoamino acid derivatives), Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als Wirkstoff enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung Oxoaminosäurederivate der nachstehenden allgemeinen Formel I:
R1-S-CH2-CH-C-N
COOR
(D
worin A eine Einfachbindung, einen Methylenrest (d.h. -CH2-), Äthylenrest (d.h. -CH2CH2-) oder Methylmethylenrest (d.h. CHCH,) bedeutet, B eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet, X einen Methylenrest oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen>NRQ-Rest bedeutet (worin RQ ein Wasserstoff-
030QA6/0846
atom oder einen niederen Alkylreat oder einen Tetrahydropyran-2-ylre3t bedeutet), R ein Wasserstoffatotn oder einen niederen Alkylreat bedeutet, K1 ein Wasserstoffatom, den Ke3t einer niederen Alkancarbonsäure oder einen Benzoylrest bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen SE.-Rest substituiert ist oder nicht (worin R.die rloi che Bedeutung wie oben hat) ,wobei der Ring ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist,und wobei beide R^Reste gleich sind, wenn Rp einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen SR1-ReSt substituiert ist,
und, sofern R ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre ungiftigen Salze, die eine hemmende Wirkung auf Angiotensin umwandelnde Enzyme hat, und demgemäß als Mittel gegen hohen Blutdruck (ant!hypertensives) geeignet sind.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet im Rahmen der Erfindung einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C*c-Alkylrest, d.h. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylrest oder ihre Isomeren.
Der Ausdruck "der Rest einer niederen Alkancarbonsäure" bedeutet im Rahmen der Erfindung den Rest einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Cp c-^lkancarbonsäure, d.h. einen Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest.
Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder t-Butylrest, insbesondere ist R ein Wasserstoffatom oder t-Butylrest, und besonders bevorzugt ist R ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise ist R1 ein Wasserstoffatom oder ein Acetylrest, insbesondere ist R1 ein Wasserstoffatom. Vorzugsweise ist R2 ein Methyl-, Äthyl-, Acetylthiomethyl- oder Mercaptomebhylrest, insbesondere ist Rp ein Methylrest. Vorzugsweise ist RQ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, insbesondere ist R0 ein Wasserstoffatom oder ein t-Butylrest. Vorzugsweise kann der Ring durch eine der nachstehenden Formeln ausgedrückt werden:
Ono-P150480
030046/0846
ORIGINAL
(A0) (A ) (A ) (A ) (A,)
oder 3
worin Rn die gleiche Bedeutung wie oben hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist j
insbesondere kann man den Ring durch die Formeln A1, A?, A., Ag oder A^ ausdrücken, besonders bevorzugt kann man den Ring durch die Formel Ax. ausdrücken.
Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß Verbindungen gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel I mindestens ein
Chiralitätszentrum aufweisen, das an dem Kohlenstoffatom lokalisiert ist, das an den GOOR-Rest gebunden ist. Ferner können weitere Chiralitätszentren auftreten, wenn R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen SR^-Rest substituiert ist oder auch nicht (sofern Rp kein -CH2SR1-ReSt ist), oder wenn A einen Methylmethylenrest bedeutet. Demgemäß betrifft die
Erfindung diese Verbindungen einschließlich aller ihrer Isomerer und der Mischungen davon. Vorzugsweise ist die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, das an den Rest R2 gebunden ist, die S-Konfiguration. Vorzugsweise liegt die ringbildende Aminosäure (cyclicamino acid) in der L-Form vor.
Es wurden Untersuchungen angestellt, um neue ringbildende
Aminosäurederivate zu entwickeln, die eine hemmende Wirkung auf Angiotensin umwandelnde Enzyme zeigen. Dabei wurde festgestellt, daß durch Einführen eines Oxorestes und eines Mercaptopropionsäurerestes in eine ringbildende Aminosäure die pharmazeutischen Eigenschaften der bekannten ringbildenden
Aminosäuren verbessert werden (vgl. Biochemistry, 16 (25),
Ono-P150480
030046/0846
5484 (1977)).
Gemäß einer Ausfiihrunftsform der Erfindung stellt man die Oxoaminosäurederivate der allgemeinen Formel I, worin K1 den Rest einer niederen Alkancarbonsäure oder einen Benzoylrest bedeutet, RQ kein Wasserstoffatom ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IA:
R3-S-CH2-CH-C-N A (IA
0 COOR
worin R, den Rest einer niederen Alkancarbonsäure oder einen Benzoylrest bedeutet, R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen -SR^-Rest substituiert ist oder auch nicht (worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat), X.. einen Methylenrest oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder e Inen >NR,--Rest bedeutet (worin R,- einen niederen Alkylrest oder einen Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet) und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben , durch Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II:
B X1
HN A (II)
:oor
worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,
mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
R5-S-CH2-CH-COOH (III)
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-S-
worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,
in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallcarbonats, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines Alkalimetallhydrides, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid,oder einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin,in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methylenchlorid, Diäthylather, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, Toluol, Dioxan, N,N-Dimethy!formamid, Hexamethylphosphoramid oder einer Mischung von zwei oder mehreren davon, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen her*
Beispiele für das aktivierte Derivat der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ein Säurehalogenid, wie z.B. Säurechlorid oder Säurebromid, ein Säureanhydrid, ein pemiachteo Säureanhydrid mit einem Alkylcarbonat oder einem anorganischen Halogenid (z.B. Thionylchlorid, Phosphoroxichlorid oder Phosphortrichlorid), ein aktivierter Ester (z.B. p-Nitrophenylester oder Polychlorphenylester) und ein aktivierter Ester von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; diese sind bekannt oder können leicht auf bekannte Weise hergestellt werden. Der Ausdruck "auf bekannte Weise" bedeutet im Rahmen dieser Erfindung Methoden, die bisher angewandt wurden oder in der chemischen .Fachliteratur beschrieben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt, oder man kann sie leicht auf bekannte Weise herstellen. Beispielsweise stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin A einen Methylenrest bedeutet, B eine Einfachbindung bedeutet, X. einen>NR,--Rest bedeutet (worin R,- einen niederen Alkylrest oder einen Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet) und R die gleiche Bedeutung wie oben hat, d.h. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IV:
ο S5
Y )
HN L COOR (IV)
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worin R und Rc die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch eine Reih© von Reaktionen her, die nachstehend im Schema A dargestellt sind, worin CBZ einen Benzyloxycarbonylrest bedeutet und die anderen Symbole di@ gleiche Bedeutung wie oben haben.
Schema A
N5
CBZ-N ^ 1
-COOR
H R1. R1.
N (VN VN
CBZ-N ^-COOR ^ CBZ-N <— COOR ? HN MX)OR
(V) (VI) (IV)
Gemäß Schema A kann man die Umwandlung Ca]
(1) wenn Rr ein niederer Alkylrest ist, durch die Methoden durchführen, die in "Compendium of Organic Synthetic Methods", Bde. 1 (1971), 2 (1974) und 3 (1977), Abschnitt 97 (John Wiley & Sons, Inc., USA) -beschrieben ist, oder
(2) wenn Rf- ein Tetrahydropyran-2-ylrest ist, unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsaure, Trifluorbo.ran-ätherat, Phosphoroxychlorid oder Kampfersulfonsäure, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis -30 0C herstellen.
Die Umwandlung [b] kann man durchführen, indem man Palladium auf Kohle in Methanol bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoff atmosphäre verwendet.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) stellt man her, wie in Bull. Chetn. Soc. Japan, 41, 2748 (1968) beschrieben ist.
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Die Oxoaminosäurederivate der allgemeinen Formel I, worin H. ein Wasserstoffatom bedeutet, RQ kein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IB:
Rfi
• ι
HS-CH2-CH-C-N^ / (IB)
0 COOR
worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen -SH-Rest substituiert ist oder auch nicht, und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,
stellt man durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IA unter basischen Bedingungen her.
Die Hydrolyse unter basischen Bedingungen kann man in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide oder-carbonate, z.B. von Natrium- oder Kaiiumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder eines Amins, wie z.B. Hydrazin, 2-Mercaptoäthylamin oder Äthanolamin, in einem inerten lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, oder einer Mischung von zwei oder mehreren davon, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen durchführen. Vorteilhaft kann man die Reaktion unter einer Atmosphäre eines Inertgases, wie z.B. Argon oder Stickstoff (I) mit Ammoniak in wässerigem Tetrahydrofuran oder Methanol oder (II) mit 2-Mercaptoäthylamin in Acetonitril bei Raumtemperatur durchführen.
Die Oxoaminosäurederivate der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, Ra kein Tetrahydropyran-2-ylrest ist und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IC:
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COOH
worin X2 einen Methylenrest oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen>NR~-Rest bedeutet (worin R7 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet) und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,
stellt man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IA oder IB,
worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel ID:
R, rv
I2 1 V
R1-S-CH2-CH-C-N A (ID)
0 Ii
COOR0
worin Rg einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen t-Butylrest bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,
unter sauren Bedingungen her.
Die Reaktion unter sauren Bedingungen kann man unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure oder Perchlorsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Trifluoresslgsäure, Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Anisol, oder einer Mischung von zwei oder mehreren davon, in Gegenwart oder Abwesenheit von Äthanthiol bei Raumtemperatur oö\er gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen durchführen. Wenn Rg einen t-Butylrest
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bedeutet, kann man vorteilhaft die Reaktion durchführen, indem man Trifluoressigsäure in Anisol bei Raumtemperatur verwendet.
Die Oxoaminosäurederivate der allgemeinen Formel I, worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, stellt man durch Oxidation einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel VII her:
OH
R η ^^v
(VII)
COOR
worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben.
Die Oxidation zur Umwandlung eines sekundären Hydroxylrestes in einen Ketonrest ist bekannt, beispielsweise sind die Methoden in Shinjikken Kagaku Kohza, Bd. 15 (1976) der Chemical Society of Japan (Maruzen, Japan) beschrieben. Beispielsweise kann man die Oxidation leicht durch Oxidation mit Chromsäure durchführen.
Die Oxidation kann man durchführen, indem man ein Oxidationsmittel, z.B. Chromtrioxid, ein Bichromsäuresalz, ein Chromsäuresalz, Chromylchlorid, einen Chromsäureester, Pyridinchlorchromat, Collins-Reagenz oder Jones-Reagenz (1) unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Essigsäure oder Schwefelsäure, (2) unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Pyridin, oder (3) unter neutralen Bedingungen unter Verwendung von Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Wasser, Methylenchlorid, DiäthylSther, Aceton oder Ν,Ν-Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen verwendet.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannt (vgl. die UC-PSen 4 046 889, 4 105 776 und 4 154 840 und die GB-Pi! 2 010 675A)9 oder man kann sie leicht mit Methoden herstellen, die bereits zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA erwähnt wurden.
Wenn das Kohlenstoffatom, das an den Rest R2 gebunden ist, wobei R2 kein Wasserstoffatom und kein -CH2-S-R1-ReSt ist, wobei R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, kann man das Racemat der allgemeinen Formel I oder III durch optisches Wiederauflösen (optical resolution) mit einem bekannten Reagenz zur Wiederauflösung, wie z.B. Cinchonidin, Chinin, Cinchonin, Chin id in oder Licyclohexylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Methanol, Äthanol, Chloroform, Diäthyläther, Benzol, Glycerin oder Aceton bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erwärmen oder Kühlen und nachfolgendes Aussalzen auf an sich bekannte Weise trennen, und man kann die optischen Isomeren der allgemeinen Formel I bzw. III erhalten.
Ester der allgemeinen Formel I, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel IE:
.2 B X
R1-S-CH2-CH-C-N 1
0 '
COOR9
worin Rg einen niederen Alkylrest bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben, stellt man durch Veresterung einer entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I,
worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben haben,
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-/-ΑΧ
d.h. von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IF
(IF)
worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie oben
haben,
auf an sich bekannte Weise her, z.B. unter Verwendung eines Diazoalkans, z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, Diazobutan oder Diazopentan.
Säuren der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man gegebenenfalls auf an sieh bekannte Weise in ihre Salze umwandeln. Vorzugsweise sind erfindungsgemäß die Salze ungiftige Salze. Der Ausdruck "ungiftige Salze" bedeutet im Rahmen der Erfindung Salze, deren Kationen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, wenn man sie therapeutischen Dosen anwendet, so daß die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht durch die Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die diesen Kationen zuzuschreiben sind. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete ungiftige Salze sind die Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, z.B. die Calcium- oder Magnesiumsalze und die Ammoniumsalze, und pharmazeutisch annehmbare (d.h. ungiftige) Aminsalze. Amine, die zur Bildung derartiger Salze mit Carbonsäuren geeignet sind, sind bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die man theoretisch dadurch ableiten kann, daß man eines oder mehrere der Wasserstoffatome von Ammoniak durch Heste ersetzt, die gleich oder verschieden sein können (wenn man mehr, als ein Wasserstoffatom ersetzt),und die man beispielsweise aus der Gruppe der C, g-Alkylreste und der C2_3-Hydroxyalkylreste ausgewählt hat. Geeignete ungiftige Aminsalze sind beispielsweise Tetraalkylammoniumsalze, wie z.B. Tetramethyl-
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ammoniumsalze und Salze anderer organischer Amine, wie z.B. Methylaminsalze, Äthylaminsalze, Isopropy!aminsalze, t-Butylaminsalze, Dimethylaminsalze, Diäthylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, PhenäthylaminBalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, Methylhexylamlnsalze, Pyridinsalze und Pyrrolidinsalze.
Die Salze kann man aus den Säuren der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, auf an sich bekannte Weise herstellen, beispielsweise durch Reaktion von stöchiometrischen Mengen einer Säure der allgemeinen Formel I und einer geeigneten Base, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonates, von Ammoniumhydroxid, Ammoniak oder eines organischen Amins, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Salze kann man durch Lyophilisieren der Lösung oder, wenn sie im. Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren gegebenenfalls nach dem Entfernen eines Teils des Lösungsmittels isolieren.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel I und ihre ungiftigen Salze zeigen eine hemmende Wirkung auf Angiotensin umwandelnde Enzyme bei der Umwandlung von Angiotensin I, das aus Angiotensinogen mit dem Enzym Renin hergestellt wird, zu blutdrucksteigerndem Angiotensin II, und sind demgemäß zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet, der durch Angiotensin induziert wird (vgl. the Lancet, 755 (1977)).
Die Verbindungen gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel I und ihre ungiftigen Salze hemmen offensichtlich den exogen durch Angiotensin I induzierten Druck bzw. Bluthochdruck (pressor) (exogenes Angiotensin I wandelt sich zu Angiotensin II in Ratten um und erzeugt Bluthochdruck)t>ei anästhetisierten Ratten mit normalem Blutdruck (normotensive) (vgl. Tabelle 1), und hemmt nicht durch Angiotensin II exogen induzierten Bluthochdruck.
Beispielsweise sind die hemmenden Auswirkungen der Verbindungen gemäß der Erfindung auf die Reaktion des Bluthochdrucks
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der durch Angiotensin I (1000 jig/kg, intravenös (i.v.))bei anästhetisierten Ratten induziert wurde, in Tabelle I gezeigt, und die Konzentration der Verbindungen gemäß der Erfindung, die zur Erzielung einer 50 ^-igen Hemmungsalctivitat (IC>n) auf Angiotensin umwandelndes Enzym mit Hippuryl-L-histidyl-L-leucin als Substrat notwendig ist, und die man gemäß der Methode bestimmt hat, die in Biochem. Phartncol., 20, 1637 (1971) beschrieben sind, sind in Tabelle 1 als ICcn angegeben.
Tabelle 1
Verbindung
Dosis
(/igAg,
intravenös)
Hemmung 5 10
30 60 (min)
• 8 6, 4 300 (n=3) 71,2 ! 55,8 34,4 9,8 6,7 1
; ο
j		 ,0 I
! E 100
30		 (n=3)
(n=4)		 55,,;
37,Oj		 44,1
24,4		 34,8
15,8		 18,5
15,8		 14,8
9,1		 :15 I
I
10 (n«4) 9,3 ' 7,9 5,6 4,7 i ,1
8(a) 3, 6 300 (n=3) 73,8 68,9 57,4 32,8 26,2 , 19 ,5
100
30		 (n«4)
(n-4)		 62,8
44,5		 48,6
34,1		 31,7
16,8		 19,1
11,6		 12,6
2,3		 5
10 (n=4) 16,7 12,6 7,6 +0,6 >6
8(c) 6, 6 100 (n=3) 42,2 42,2 34,8 33,3 20,7 12
30 (n=3) 44,4 40,7 30,0 23,6 8,6 0
10 (n=4) 17,2 7,6 2,5 1,3 0,6
9(a) 6, 4 100 (n-3) 49,5 25,7 8,7 0,5
30 (n-3) 30,4 8,2 0
10 (n=3) 20,0 7,5 5,0 4,0
E 9(b) 20 300 (n-3) 51,1 47,2 16,0 0
100 (n=3) 45,5 9,2 3,0 3,0
30 (n-3) 24,8 5,0 0
E
E
E
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E 8; 2S~1~(3~Mercapto-2RS-=methylpropionyl)-5-oxoprolin E 8 (a)S 2S~1-(3-Mercapto=2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin E 8 (c)s 2S~1-=(3-Mercapto=2S~methylpropionyl)-4-oxoprolin E 9 (a); 3~(3-Mercapto-2S°methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-
carbonsäure
E 9 (b)s 3=(3~Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure.
Demgemäß sind die Verbindungen gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel I und ihre ungiftigen Salze zur Linderung bzw. Verminderung des von Angiotensin abhängigen Bluthochdrucks bei Säugetieren verwendbar. Vorzugsweise verabreicht man sie oral, aber man kann auch den parenteralen Weg anwenden, z.B. die subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraabdominelle Verabreichung anwenden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung mit der allgemeinen Formel I und ihre ungiftigen Salze kann man zur Behandlung von Bluthochdruck anwenden, indem man sie als Zusammensetzungen ansetzt, wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Körnchen, Pulver, Sirupe oder Elixiere zur oralen Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabreichung. Zu diesem Zweck kann man eine Verbindung gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer ungiftigen Salze oder eine Mischung davon mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen verarbeiten, wie z.B. Arzneistoffträgern, Trägerstoffen, Bindemitteln, Stabilisatoren oder Geschmacksstoffen.
Bei menschlichen Erwachsenen beträgt eine tägliche Dosis zur oralen Verabreichung im allgemeinen 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Eine tägliche Dosis für die parenterale Verabreichung beträgt im allgemeinen 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann man auf einmal,vorzugsweise in zwei bis vier einzelnen Portionen verabreichen.
Von den Oxoaminosäurederivaten gemäß der Erfindung sind die nachstehenden bevorzugt: 1-(3-Mercapto-2~methylpropionyl)-
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5-oxoprolin, 1-0-Mercapto-2-äthylpropionyl)-5-oxoprolin, 1-(3-Mercapto-2-mercaptomethylpropionyl)-5-oxoprolin, 1-(3-Mercapto-2-methylprop ionyl )-4-oxoprolin, 1 - (3-Mercapt o-2-äthy Iprop ionyl.)-4-oxoprolin, 1-(3-Mercapto-2-mercaptomethylprop ionyl )-4-oxoprolin, 1-(3-Mercapto-2-tnethyIprop ionyl )-2-piperidon-6-car bonsäure, 1-(3-Mercapto-2-äthylpropionyl)-2-piperidon-6-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-mercaptomethyIpropionyl)-2-piperidon-6-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-äthyIpropionyl)-2-oxazolidon-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-mercaptomethyIpropionyl)-2-oxazolidon-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)-5-inethyl-2-oxazolidon-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-äthyIpropionyl)-5-methyl-2-oxazolidon-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-tnercaptomethylpropionyl)-5-methyl-2-oxazolidon-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-methyIpropionyl)-2-oxothiazolidin-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-äthylpropionyl)-2-oxoth.iazolidin-4-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2-mercaptooiethy Iprop ionyl)-2-oxothiazol id in-4-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-methylpropionyl)—2-oxoimidazolidin-5-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-äthyIpropionyl)-2-oxoimidazolidin-5-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-mercaptotnethy Iprop ionyl)-2-oxoimidazolidin-5-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-methyIpropionyl)-3-t-butyl-2-oxoitnidazolidin-5-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-äthyIpropionyl)-3-t-buty1-2-oxoimidazolidin-5-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2-mercaptomethylpropionyl)-3-t—butyl-2-oxoimidazolidin-S-carbonsäure, ihre entsprechenden Aoetylthioderivate, ihre Ester und ihre ungiftigen Salze.
Besonders bevorzugte Oxoaminosäurederivate gemäß der Erfindung sind die nachstehenden Acetylthioderivate: 2S-l-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin-t-butylester, 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl)-5-oxoprolin-t-buty1-ester, 3-(3-Acetylthio-2S-methyIpropionyl)-2-oxazolidon-4R-carbonsäure-t-butylester, 3-(3-Acetylthio-2S-methyIpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure-t-butylester, 1-(3-Acetylthio-2S-methyIpropionyl)-2-piperidon-eRS-carbonsäure-t-butylester, 3-(3-Acetylthio-2S-methyIpropionyl)-5S-methy1-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butyleBter, 1-(3-Acetyithio-2S-methyl-
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propionyl)-3-t-butyl-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure-t-butylester, 1-(3-Acetylthio=2S-methylpropionyl)-3-(tetrahydropyran-2-yl)-2-oxo imidazolid in=5R3-carbonsäure-t-butylester, 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-oxoprolin, 23-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin, 2S-1-(2-Acetylthiotnethyl-3-acetylthiopropionyl)~5-oxoprolin, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure, 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure, 1-(3-Acetylthio-2S-tnethylpropionyl)-2-oxo imidazol id in-5RS-carbonsäure, 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-t-buty1-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure, 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin, 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin; die folgenden Eater: 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin-t-butyleater, 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl)-5-oxoprolin-t-butylester, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-43-carbonsäure-t-butylester, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure-t-butylester, 1-(3-Acetylthio-2S-methylpr op iony])-2-piper id on-6RS-car bonsäur e-t-buty lest er, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester, 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl) -3-t-butyl-2-oxo imidazol id in-5S-car bonsäur e-t-butylest er, 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-(tetrahydro ran-2-yl)-2_oxoimidazolidin-5RS-carbonsäure-t-butylester, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-tbutylester, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolldin-4R-carbonsäure-t-butylester, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester; und die folgenden Säuren: 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-oxoprolin, 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin, 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl)-5-oxoprolin, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure, 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure, 1-(3-Acetylthio-2S-raethylpropionyl)-2-p iperidon-6RS-carbons äure, 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxoimidazolidiu-5RS-carbonsäure, 1-(3-Acetylthio-2S-methylprop ionyl )-3-t-buty 1-2-oxo imidazolidin-SS-carbonsiiuro,
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2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin, 2Ü-1~(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin, 2S-1-(3-Mercapto-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin, 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin, 2S-1-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptoprop ionyl)-5-oxoprolin, 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin, 1-(3-Mercapto~2S-methylpropionyl)-3-t-butyl-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4-S-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-il-R-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure, 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2~oxoimidazolidin-5RS-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure; und ungiftige Salze davon.
Die Erfindung betrifft also Oxoaminosäurederivate der nachstehenden allgemeinen Formel I:
ι2 ΐ f
R.-S-CH.-CH-C-N. A (I)
1 Z Ii ^ ^
COOR
worin A eine Einfachbindunp, einen Methylenrest (d.h. -OHp-), einen Äthylenrest (d.h. -CH2GH2-), oder Methylmethylenrest (d.h.>CHCH,) bedeutet, B eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet, X einen Methylenrest oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder einen Rest)NRQ bedeutet (worin RQ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet), R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, einen Rest einer niederen Alkancarbonsäure oder einen Benzoylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen -SR1-ReSt substituiert ist oder auch nicht (wobei R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat); wobei der Ring ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist und beide Reste R1
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Jfil
gleich sind, wenn Rp β^η niederer Alkylrest ist, der durch einen -SR.-Rest substituiert ist,
und ,wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, ihre ungifti^en ilnlao; die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen eine hemmende Wirkung auf Angiotensin umwandelndes Enzym und sind als Mittel gegen Bluthochdruck verwendbar.
Nachstehend wird die Erfindung durch Bezugsbeispiele und Beispiele näher erläutert. In den Bezugsbeispielen und Beispielen bedeuten die Abkürzungen IR, NMR und MS: IR-Absorptionsspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum bzw. Massenspektrum. Wenn Lösungsmittelverhältnisse bei den chromatographischen Trennungen angegeben sind, beziehen sich die Verhältnisse auf Volumen. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden die IR-Spektren mit der Flussigkeitsfilm-Methode aufgenommen und die Spektren der kernmagnetischen Resonanz in Deuterochloroformlösung (CDCl5) aufgenommen.
Bezugsbeispiel 1: 3-Acetylthio-2S-methy!propionsäure:
Eine Lösung von 512 g dl-3-Acetylthio-2-methy!propionsäure und 929 g Cinchonidin in 5 1 Acetonitril ließ man über Nacht bei O 0C stehen. Den kristallinen Niederschlag filtrierte man ab, trocknete und erhielt 610 g Kristalle. Die Kristalle löste man in 1,5 1 Acetonitril unter Erwärmen, ließ über Nacht bei 0 0C stehen und erhielt 450 g Kristalle. Noch einmal löste man die Kristalle in 1,2 1 Acetonitril unter Erwärmen, ließ über Nacht bei 0 0C stehen und erhielt 424 g Kristalle. Man löste sie in 300 ml 4 η Salzsäure, extrahierte mit Äthylacetat, wusch den Extrakt mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte danach unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand trennte man durch Destillation im Vakuum und erhielt 76 g 3-Acetylthio-2S-methy!propionsäure als die Fraktion, deren Siedepunkt bei 128 bis 131 0C (3,5 mbar = 2,6 mmHg) lag. Optische Drehung: /alpha/^8= -33,3 ° (c = 1,089, Äthanol).
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Bezugsbeispiel 2: i-Benzyloxicarbonyl-2-oxoimidazolidines-
carbonsäure-t-butylester:
Eine Mischung von 4-,89O g i-Benzyloxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure (hergestellt wie in Bull. Chem. Soc. Japan, 41, 2748 (1968) beschrieben ist), 17,5 ml Isobuten, einer katalytischen Menge von konzentrierter Schwefelsäure und 100 ml Methylenchlorid setzte man bei 40 0C 20 h lang in einem Autoklaven um. Die Reaktionsmischung filtrierte man, verdünnte das Piltrat mit Methylenchlorid, wusch mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan (3:2) als Eluierungsmittel und erhielt 2,504 g i-Benzyloxycarbonyl-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure-*t-butylester. Optische Drehung: /alpha/^0= -90,1 ° (c = 0,784, Methanol). NMR (CD3OD-LoSung): delta = 7,2 (5 H, s), 6,45 (1 H, bs), 5,15 (2 H, s), 4,7 bis 4,4 (1 H, m), 3,9 bis 3,1 (2 H, m), 1,40 (9 H, β).
MS: m/e = 320 (M+).
Die folgende Verbindung stellte man mit einem Überschuß von Isobuten mit der gleichen Methode wie oben her.
(a) 1-Benzyloxycarbonyl-3-t-buty 1-2-oxo imidazolidin^S-carbonsäure-t-butylester:
Optische Drehung: /alpha/^4 = -52,57 ° (c = 1,033, Methanol). NMR: delta = 7,2 (5 H, s), 5,15 (2 H, s), 4,4 (1 H, bs), 4,0 bis 3,1 (2 H, m), 1,34 (9 H, s).
MS: m/e = 376 (M+).
Bezugsbeispiel 3: 1-Benzyloxycarbonyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)- ~~———————— 2-oxo imidazolidin-5S-carbonsäure-t-butylester:
Eine Mischung von 2,504g der Verbindung von Bezugsbeispiel 2, 2,2 ml 2,3-Dihydropyran, einer katalytlachen Menge von p-Toluolsulfon-
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säure und 30 ml Methylenchlorid rührte man bei Raumtemperatur 15 min lang. Die Reaktionsmischung schreckte man mit Pyridin ab und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Jiluierungsmittel) und erhielt 2,203 g 1~Benzyloxycarbonyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure-t-butylester. MS: m/e = 404 (M+).
Bezugsbeispiel 4: 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-2-oxoimidazolidin-"" 5S-carbonsäure-t-butylester:
Unter einer Wasserstoffatmosphäre rührte man eine Mischung von 2,1 g der Verbindung von Bezugsbeispiel 3, 600 mg von 10 $ Palladium auf Kohle und 30 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 h lang. Die Reaktionsmischung filtrierte man und engte das Piltrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Eluierungsmittel und erhielt 809 mg 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-2-oxoimidazolidin-SS-carbonsäure-t-butylester.
NMR:delta = 5,5 bis 5,3 (1 H, bs), 5,1 biß 4,8 (1 II, m), 4,3 bis 3,5 (5 H, m), 2,0 bis 1,5 (6 H, bs), 1,48 (9 H, s).
Die nachstehende Verbindung stellte man aus der Verbindung, die man wie in Bezugsbeispiel 2 (a) hergestellt hatte, auf gleiche Weise wie oben beschrieben her.
(a) 3-t-Butyl-2-oxoimidazolidin~5S-carbonsäure-t-butylester:
NMR: delta = 3,97 (1 H, dd, J = 7 und 8 Hz), 4,04 bis 3,40 (2 H, m), 1,48 (9 H, s), 1,35 (9 H, s).
MS: m/e = 242 (M+).
Optische Drehung: /alpha/^0 = +8,66 ° (c = 0,679, Methanol).
Beispiel 1: 2S-1-(3-Acetylthio~2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin-■^———————— t-butylester:
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Zu einer Lösung von 914 mg von L-5-Oxoprolin-t-butylester (L-Pyroglutaminsäure-t-butylester) in 16 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 180 mg Natriumhydrid (Gehalt 63 $) in kleinen Anteilen unter Kühlen in einem Eisbad. Nach Rühren 20 min lang rührte man die Mischung mit einer Lösung von 891 mg 3-Acetylthio-2RS-methylpropionylchlorid (hergestellt durch Reaktion von 3-Acetylthio-2RS-methy!propionsäure mit Thionylchlorid in wasserfreiem Benzol bei Raumtemperatur 20 h lang und nachfolgendes Einengen unter vermindertem Druck) in 8 ml Tetrahydrofuran 1,5 h lang unter Kühlen in einem Eisbad und danach bei Raumtemperatur 2 h lang. Die Reaktionsmischung verdünnte man mit 100 ml Äthylacetat, wusch mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan (2:1) als Eluierungsmittel und erhielt 1,13 g 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin-t-butylester.
Optische Drehung: /alpha/^0 = -48,2 ° (c = 0,70, Methanol). MS:' m/e = 329 (M+).
IR: ny = 1745, 1695 cm""1.
NMR: delta = 4,70 bis 4,50 (1 H), 4,2 bis 3,7 (1 H), 3,25 bin 3,05 (2 H), 2,32 und 2,30 (3 H), 1,48 und 1,46 (9 H), 1,29 bis 1,19 (3 H).
Die nachstehenden Verbindungen stellte man auf gleiche Weise wie oben her:
(a) 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl)-5-oxoprolin-t-butylester aus L-5-Oxoprolin-t-butylester (L-Pyroglutaminsäure-t-butylester) und 2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionylchlorid.
NMR: delta = 4,7 bis 3,9 (2 H, m), 3,6 bis 3,0 (4 H, m), 3,0 bis 2,5 (2 H, bs), 2,33 (3 H, s), 2,30 (3 H, s), 2,5 bis 1,9 (2 H, bs), 1,40 (9 H, s).
MS: m/e = 403 (M+).
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(b) 3-(3~Acetylthio~2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-=t-=butylester aus 2~Oxazolidon-4S--carbonsäure-t-butyleater und 3-Acetylthio~23-methylpropionylchlorid (hergestellt durch Reaktion der Säure von Bezuftsbeispiel 1 mit Thionylchlorid in wasserfreiem Benzol bei Kaumtemperatur 20 h lang und nachfolgendes Einengen unter vermindertem Druck). NMR: delta = 4,9 bis 4,1 (3 H), 4,1 bis 3,6 (1 H), 3,2 bis 3,0 (2 H), 2,27 (3 H, s), 1,50 (9 H, s), 1,30 (3 H, d, J =7 Hz). MS: m/e = 331 (M+).
(o) 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure-t-butylester aus 2-OxothiazolidinH-R-carbonsäuret-butylester und 3-Acetylthio-2S-methylpropionylchlorid. NMIi: delta = 4,95 (1 H, dd, J = 9,2 Hz), 4,0 bis 3,0 (5 H, m), 2,30 (3 H, s), 1,40 (9 H, s), 1,20 (3 H, d, J = 8,0 Hz). MS: m/e = 347 (M+).
(d) 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure-t-butylester aus 2-Piperidon-6RS-carbonsäure-t-butylester und 3=Acetylthio-2S-methylpropionylchlorid. MS: m/e = 343 (M+).
(e) 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxasolidon-4S-carbonsäure-t-butylester aus 5S-Methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester und 3-Acetylthio-2S-methylpropionylchlorid.
NMH: delta = 4,7 bis 4,2 (2 H, m), 4,2 bis 3,6 (1 II, m), 3,0 bis 3,0 (2 H, m), 2,3 (3 H, s), 1,8 bis 1,2 (15 H, m).
(f) 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-t-buty1-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure-t~butylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4 (a) und 3-Acetylthio-2S-methylpropionylchlorid. NMR: delta = 4,6 bis 4,2 (1 H, bs), 4,2 bis 3,0 (5 H, m), 2,25 (3 H, s), 1,45 (9 H, s), 1,35 (9 H, s), 1,25 (3 H, d, J = 7 Hz).
MS: m/e = 386 (M+).
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1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-(tetrahyaropyran-2-yl)-2-oxoimidazolidin-5RS-carbonsäure-t-butylester aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 4 und 5-Acetylthio-2S-methylpropionylchlorid.
MS: m/θ = 4H (M+).
Beispiel 2: 2S-1-(3-Acetylthlo-2RS-methylpropiouyl)-4-oxo-.prolin:
Zu einer Lösung von 7,60 g 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-hydroxyprolin in 450 ml Aceton gab man tropfenweise 61 ml Jones-Reagenz (16,3 g Chromtrioxid und 14,0 ml konzentrierte Schwefelsäure vermischte man und gab Wasser bis zu einem Volumen von 61 ml zu) unter Kühlen in einem Eisbad innerhalb von 15 min. Fach Rühren 1 h lang bei dieser Temperatur schreckte man die Mischung mit 20 ml Isopropanol ab. Den Chromrückstand filtrierte man ab und engte die Acetonlösung unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand verdünnte man mit 1 1 Äthylacetat, wusch mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Essigsäure (60:3:1) als Eluierungsmittel und erhielt 5,15 g 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-oxoprolin. Optische Drehung: /alpha/^2 = -43,9 ° (c = 1,62, Methanol). MS: m/e = 273 (M+).
IR: ny = 1770, 1690, 1640 cm"1
ITMR: delta = 4,90 bis 5,20 ( 1 H), 3,90 bis 4,30 (2 H), 2,33 (3 H, s), 1,23 (3 H, d, J = 7,0 Hz).
Beispiel 3: 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-oxo- ~"~"~~""~~"~~"~~ prolin:
Zu einer Lösung von 3,87 g L-4-Oxoprolin in 30 ml 1 η Natriumhydroxid gab man tropfenweise 5,42 g 3-Acetylthio-2RS-methylpropionylchlorid und 15 ml 2 η Natriumhydroxid innerhalb von 15 min unter Kühlen in einem Eisbad zu, rührte die Mischung
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unter Kühlen in einem Eisbad 15 min lang und danach bei Raumtemperatur 3 h lang. Die ReaktionsmiBchung säuerte man mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und 1 η Salzsäure an, extrahierte mit Äthylacetat, trocknete den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engte danach unter vermindertem Druck ein und erhielt 8,5 g Rohprodukt. Das Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Methanol und Essigsäure (60:3:1) als Eluierungsmittel und erhielt 7,6 g 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-oxoprolin.
Die Daten der optischen Drehung, MS, IR und NMR waren die gleichen wie des Produktes von Beispiel 2.
Beispiel 4: 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin:
Eine Lösung von 990 mg des Esters von Beispiel 1 in 5 ml Anisol rührte man mit 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 1 h lang. Die Reaktionsmischung engte man unter vermindertem Druck ein und erhielt 830 mg 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin.
NMR: delta = 4,85 bis 4,46 (1 H), 4,05 bis 3,80 (1 H), 3,25 bis 3,05 (2 H), 2,31 (3 H, s), 1,25 (3 H, d). MS: m/e = 273 (M+).
Die nachstehenden Verbindungen stellte man aus den entsprechenden Estern auf gleiche Weise wie oben her. Die Produkte (a), (b), (c), (d), (e) und (f) reinigte man durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Tetrahydrofuran und Essigsäure (100:10:1) als Eluierungsmittel und die Reaktion für(b) führte man in Anwesenheit von Äthanthiol durch.
(a) 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl)-5-oxoprolin aus dem Ester von Beispiel 1 (a).
NMR: delta = 9,0 (1 H, s), 4,85 bis 4,50 (1 H, bs), 4,30 bis 3,90 (1 H, bs), 3,60 bis 3,10 (4 H, m), 2,90 bis 2,50 (2 H, bs), 2,35 (6 H, s).
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MS: m/e = 347 (M+).
(b) 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure aus dem Ester von Beispiel 1(b). MS: m/e = 275 (M+).
(c) 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure aus dem Ester von Beispiel 1 (c). MS: m/e = 291 (M+).
(d) 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure aus dem Ester von Beispiel 1 (d). MS: m/e = 287 (M+).
(e) 1-(3-Acetylth.io-2S-methylpropionyl)-2-oxoimidazolidin-5ßS-carbonsäure aus dem Ester von Beispiel 1 (g).
NMR: delta = 9,9 (1 H, bs), 6,8 (1 H, bs), 5,0 bis 4,7 (1 H,
bs), 4,1 bis 3,4 (3 H, m), 3,3 bis 3,0 (2 H, m), 2,3 (3 H, s),
1,27 und 1,23 (2 H, dd, J = 7 Hz).
MS: m/e = 274 (M+).
(f) 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-t-buty1-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure aus dem Ester von Beispiel 1 (f). HMR: delta = 9,9 (1 H, bs), 4,65 (1 H, dd, J = 10 und 6 Hz), 4,3 bis 3,0 (5 H, m), 3,2 (3 H, s), 1,45 (9 H, s), 1,25 (3 H, d, J = 7 Hz).
MS: m/e = 330 (M+).
Beispiel 5: Dicyclohexylaminsalz von 2S-1-(3-Acetylthio-2S-Methylpropionyl)-5-oxoprolin:
Zu einer Lösung von 103 mg der 2RS-Verbindung von Beispiel 4 in 0,7 ml Acetonitril gab man 0,075 ml Dicyclohexylamin. Den kristallinen Niederschlag kristallisierte man aus Acetonitril um und erhielt 70 mg Dicyclohexylaminsalz von 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylprop ionyl)-5-oxoprölin. Schmelzpunkt: 185 bis 187 0C
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Optische Drehung: /alpha/^0 = -72,6 ° (c = 0,46, Methanol).
Die nachstehende Verbindung stellte man auf gleiche Weise wie oben her.
(a) Dicyclohexylaminsalz von 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin aus dem Produkt der Beispiele 2 oder Schmelzpunkt: 156 bis 158 0C.
Optische Drehung: /alpha/^1 = -31,7 ° (c = 0,706, Methanol).
Beispiel 6: 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin:
347 mg des Salzes von Beispiel 5 löste man in Wasser, säuerte mit 0,5 η Salzsäure an und extrahierte danach mit Äthylacetat.
Den Extrakt trocknete man über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Tetrahydrofuran und Essigsäure (10:2:1) als Eluierungsmittel und erhielt 217 mg 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin.
Optische Drehung: /alpha/^0 = -100 ° (c = 1,65, Methanol).
IR: ny = 1750, 1690 cm"1.
NMR: delta = 4,76 ( 1 H, dd, J = 8 und 4 Hz), 4,05 bis 3,75 (1 H, m), 3,3 bis 3,0 (2 H, m), 2,31 (3 H, s), 1,24 (3 H, d, J = 7,0 Hz).
MS: m/e = 273 (M+).
Die nachstehende Verbindung stellte man auf gleiche Weise wie oben her.
(a) 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin aus dem Salz von Beispiel 5 (a).
Optische Drehung: /alpha/j^ = -72,8 ° (c = 1,82, Methanol). NMR: delta = 5,20 bis 4,90 (1 H), 3,32 bis 2,90 (2 H), 3,3 bis 2,6 (5 H), 2,34 (3 H, s), 1,23 (3 H, d, J = 7,0 Hz). MS: m/e => 273 (M+).
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Beispiel 7: 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-—————— carbonsäure-t-butylester:
Unter einer Argonatmosphäre rührte man eine Lösung von 349 mg der Acetylthioverbindung von Beispiel 1 (b) in 5 ml Acetonitril mit 85 mg 2-Mercaptoäthylamin bei Raumtemperatur 4 h lang und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in 20 ml Äthylacetat, wusch mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat (5:1) als Eluierungsmittel und erhielt 221 mg 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäuret-butylester.
NMR: delta = 4,9 bis 4,1 (3 H), 4,1 bis 3,6 (1 H), 3,15 bis 2,15 (1 H), 1,40 (9 H, s), 1,25 (3 H, d, J = 7 Hz). MS: m/e = 289 (M+).
Die nachstehenden Verbindungen stellte man aus den entsprechenden Acetylthioverbindungen auf gleiche Weise wie oben her.
(a) 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure-t-butylester aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 1 (c).
NMR: delta = 4,95 (1 H, dd, J = 9 und 2 Hz), 3,9 bis 2,2 (5 H, m), 1,40 ( 9 H, s), 1,20 (3 H, d, J = 8 Hz).
MS: m/e = 305 (M+). ■
(b) 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 1 (e). ■
NMR: delta = 4,8 bis 4,3 (2 H1 i), 4,2 bis 3,6 (1 H, m), 3,3 bis 2,0 (2 H, m), 1,8 bis 1,2 (15 H, m). MS: m/e = 303 (M+).
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Beispiel 8: 2S-1-(3-Mercapto-2l{S-methylpropionyl)-5-oxoprolin:
Unter einer St iciest of f atmosphäre rührte man eine Lonung von 315 tng der Acetylthioverbindung von Beispiel 4 in 3 ml Tetrahydrofuran mit 0,29 ml wässerigem Ammoniak (30 %) bei Raumtemperatur 30 min lang. Die Reaktionsmischung säuerte man mit Essigsäure an, extrahierte mit Äthylacetat, trocknete den .Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Saulenchroma.tographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Tetrahydrofuran und'Essigsäure (20:2:1) als Eluierungsmittel und erhielt 163 mg 2S-1-(3-Mercapto-2RS-methylprop ionyl)-5-oxoprolin.
Optische Drehung: /alpha/j·0 = -61,5 ° (c = 1,18, Methanol). IR (KBr-Tablette): ny = 1745, 1690 cm"1.
NMR: delta = 9,55 ( 1 H), 4,95 bis 4,70 (1 H), 4,05 bis 3,70 (1 H), 3,1 bis 2,0 (6 H), 1,65 bis 1,40 (1 H), 1,25 (3 H, d). MS: m/e = 231 (M+).
Die nachstehenden Verbindungen stellte man aus den entsprechenden Acetylthioverbindungen auf gleiche Weise wie oben her.
(a) 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)<-5-oxoprolin aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 6.
Optische Drehung: /alpha/^0 = -113,6 ° (c = 0,550, Methanol).
IR: ny = 1750, 1695 cm"1.
NMR: delta = 8,78 (1 H), 4,83 (1 H, dd, J = 8,5 und 4 Hz), 4,10 bis 3,70 ( 1 H, m), 3,0 bis 2,0 (6 H), 1,52 (1 H, t, J = 9,0 Hz), 1,24 (3 H, d, J = 6,5 Hz).
MS: m/e = 231 (M+).
(b) 2S-1-(2-Mercaptomethyl-5-mercaptopropionyl)-5-oxoprolin aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 4 (a). Optische Drehung: /alpha/^7= -60,3 (c = 1,700, Methanol). IR: ny = 3200, 2550, 1740, 1690 cm"1.
NMR: delta = 9,29 (1 H, bs), 4,85 (1 H, dd, J = 9 und 4 Hz), 4,06 (1 H, q, J = 6,5 Hz), 3,4 bis 2,0 (8 H, m), 1,57 (1 H,
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t, J = 9 Hz), 1,53 ( 1 H, t, J = 9 Hz). MS: m/e = 263 (M+).
(c) 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 6 (a).
Optische Drehung: /alpha/^5 = -47,0 ° (c = 0,706, Methanol). IR: ny = 1770, 1690, 1640 cm""1.
MS: m/e = 231 (M+).
(d) 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-3-t-b utyl-2-oxö imida zol idin-5S-carbonaäure aus der Acetylthioverbindung von Beispiel
Optische Drehung: /alpha/^ = -85,8 (c = 1,900, Methanol).
Schmelzpunkt: 124 bis 125 0C.
IR (KBr-Tablette): ny = 3600 bis 2400, 1740, 1670 cm"1.
NMR: delta = 9,1 bis 9,0 (1 H, bs), 4,9 bis 4,6 (1 H, m), 4,2 bis 3,4 (3 H, m), 3,1 bis 2,4 (2 H, m), 1,43 (9 H, s), 1,25 (3 H, d, J = 7 Hz).
MS: m/e = 288 (M+).
Beispiel 9:
Die nachstehenden Verbindungen stellte man aus den entsprechenden Acetylthioverbindungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 her.
(a) 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 4 (b).
Optische Drehung: /alpha/^ = -154,4 ° (c = 0,580, Methanol).
Schmelzpunkt: 101 bis 102 0C.
IR (KBr-Iablette): ny = 3500 bis 3000, 2700, 1800, 1740, 1690 cm"1.
NMR (CD5OD-LoSung): delta = 4,97 (1 H, dd, J = 9 und 4 Hz), 4,64 (1 H, t, J = 9 Hz), 4,39 (-1 H, ddr J = 9 und 4 Hz), 4,1 bis 3,7 (1 H, m), 3,0 bis 2,4 (3 H, m), 1,27 (3 H, d, J = 6,5 Hz).
MS: m/e = 253 (M+).
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(b) 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 4 (c). Optische Drehung: /alpha/^6 = -191,8 ° ( c = 1,000, Methanol). IR: ny = 3200, 2550, 1740, 1680 cm"1.
NMR: delta = 9,58 (1 H, bs), 5,00 (1 H, dd, J = 9 und 2 Hz), 4,0 bis 3,3 (3 H, m), 3,05 bis 2,40 (2 H, m), 1,03 (1 H, t, J = 9 Hz), 1,25 (3 H, d, J = 8 Hz).
MS: m/e = 249 (M+).
(c) 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure aus der Acetylthioverbindung von. Beispiel 4 (d). Optische Drehung: /alpha/^8 = -44,4 ° ( c = 0,73, Methanol). IR: ny = 3600 bis 2400, 1720 bis 1680, 1450, 1370 cm"1.
NMR: delta = 8,87 ( 1 H, s), 5,20 bis 4,85 (1 H, m), 4,20 bis 3,60 (1 H, m), 1,60 bis 1,34 (1 H, m), 1,35 bis 1,20 (3 H, m). MS: m/e = 245 (M+).
(a) 1 -(3-Mercapt o-2S-methy lprop iony 1) -2-oxo imiia zol id in-5-KS-carbonsäure aus der Acetylthioverbindung von Beispiel 4 (e).
Optische Drehung: /alpha/j^ = -45,69 ° (c = 0,51, Methanol).
IR: ny = 3600 bis 2300, 1740, 1690, 1410 cm"1.
NMR (CD5OD-LOsung): delta = 4,95 bis 4,70 (1 H, bs), 4,0 bis 3,3 (3 H, m), 3,2 bis 2,5 (2 H, m), 1,28 und 1,25 (3 H, dd, J = 7 Hz).
MSs m/e =217 (M+).
Beispiel 10: 3=(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-"^ """"" ™ carbonsäure:
Unter einer Argonatmosphäre rührte man eine Lösung von 289 mg der Esterverbindung von Beispiel 7 in 2 ml Anisol mit 310 mg Äthanthiol und 4 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur 1 h lang. Nach Einengen unter vermindertem Druck reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Chloroform, Tetrahydrofuran und Essigsäure (100:10:1) als Eluierungsmittel und erhielt 114 mg 3-.(3-Meroapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-car bonsäure.
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- th.
Die Daten der optischen Drehung, des Schmelzpunktes, IR, NMR und MS waren die gleichen wie die des Produktes von Beispiel 9 (a).
Die nachstehenden Verbindungen stellte man aus den entsprechenden Esterverbindungen auf gleiche Weise wie oben her.
(a) 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure aus der Esterverbindung von Beispiel 7 (a).
Die Daten der optischen Drehung, IR, NMR und MS waren die gleichen wie die des Produktes von Beispiel 9 (b).
(b) 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure aus der Esterverbindung von Beispiel 7 (b). Optische Drehung: /alpha/^ = -72,6 ° (c = 1,00, Methanol). IR: ny = 3200, 2600, 1790» 17°0 otn"1. NMR: delta = 7,8 (2 H, s), 4,8 bis 4,5 (2 H, m), 4,1 bis 3,75 (1 H, bs), 3,1 bis 2,3 (2 H, m), 1,60 (3 H, d, J= 6 Hz), 1,57 (1 H, t, J = 8,5 Hz), 1,29 (2 H, d, J= 8 Hz). MS: m/e » 247 (M+).
Beispiel 11: Dicyclohexylaminsalz von 2S-1-(3-Mercapto-2S-—^———■——-methylpropionyl)-4-oxoprolin:
Zu einer Lösung von 5,04 g der Oxoprolinverbindung von Beispiel 8 (c) in 20 ml Aceton gab man 4,38 ml Dicyclohexylamin unter Kühlen in einem Eisbad. Den kristallinen Niederschlag filtrierte man ab, wusch ihn mit einer Mischung von Äthylacetat und Acetonitril (1:1), trocknete im Vakuum und erhielt 4,83 g Dicyelohexylaminsalz von 2S-1-(3-Mercapto-2S-Methylproplonyl)-4-oxoprolin.
Optische Drehung: /alpha/24 = -9,27 ° (c = 0,928, Methanol). Schmelzpunkt: 171 bis 175 0O (Zersetzung).
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3 Π1 ß 9 ß Q
Beispiel 12: Herstellung von Tabletten:
1000 Tabletten stellte man aus den nachstehenden Verbindungen auf nachstehende Weise her, wobei jede Tablette 100 mg 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin enthielt. 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin 100 g Maisstärke bzw. Kornstärke 50 g
Gelatine 7,5 g
mikrokristalline Zellulose (Avicel) 25 g
Magnesiumstearat 2,5 g
2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin, Maisstärke und eine wässerige Gelatinelösung mischte man, trocknete man und vermahlte man zu mikrofeinen Pulvern. Zu den Pulvern mischte man mikrokristalline Zellulose und gekörntes Magnesiumstearat und preßte zu 1000 Tabletten, wobei jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthielt.
Auf gleiche Weise wie oben, wobei man jedoch das 2S-1-(3-Mercapto-2S~methylpropionyl)-5-oxoprolin durch 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure, 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure oder 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-3-t-butyl-2-oxoimidazolid in-5S-carbonsäure ersetzte, erhielt man jeweils 1000 Tabletten, wobei jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthielt.
In den chemischen Bezeichnungen der Verbindungen gemäß der Erfindung ist jeweils der Propionylrest gleichbedeutend mit dem Propanoylrest, und der 5-Oxoprolinrest ist gleichbedeutend mit einem Pyroglutaminsäurerest.
Die Offenbarung umfaßt auch den korrespondierenden englischen Text.
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Claims (61)

Patentansprüche
1. Oxoaminosäurederivate der nachstehenden allgemeinen Formel I:
R1-S-CH0-CH-C-N. A
1 2 ι, \
COOR
worin A eine Einfachbindung oder einen Methylenrest(d.h.-CHo-)» Äthylenrest (d.h. -CH2CH2-) oder Methylmethylenrest (d.h. ^CHCH,) bedeutet, B eine Einfachbindung oder einen Methylenrest bedeutet, X einen Methylenrest, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen ReSt^NR0 bedeutet (worin RQ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet), R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder den Rest einer niederen Alkpncarbonsäure oder einen Benzoylrest bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen -SR..-Rest substituiert ist oder auch nicht, wobei R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat; wobei der Ring ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, und wobei beide Reste R1 gleich sind, wenn R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, der
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durch einen -SR1-ReSt substituiert ist, und ihre ungiftigen Salze, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch 1 A einen Methylen^ rest bedeutet, B eine Einfachbindung bedeutet, X einen Methylenrest bedeutet, Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R und R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und
ihre ungiftigen Salze, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch 1 A eine Einfachbindung bedeutet, B einen Methylenrest bedeutet, X einen Methylenrest bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R und R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und
ihre ungiftigen Salze, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch 1 A einen Methylenrest bedeutet, B eine Einfachbindung bedeutet, X ein Sauerstoffatom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R und R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und
ihre ungiftigen Salze, wenn R ein Wasserstoffatorn bedeutet.
5. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch 1 A einen Methylen-Test bedeutet, B eine Einfachbindung bedeutet, X ein Schwefelatom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R und R1 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und ·
ihre ungiftigen Salze, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekenn-Ono-Pi50480
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V-
zeichnet, daß in der Formel I gemäß Anspruch 1 der Hing ein
Rest mit einer der nachstehenden Formeln ist: ο
oder
(A5) (A6)
worin Rn die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist.
7. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring in Formel I gemäß Anspruch 1 ein Rest der Formel A1, A2* A., Ag oder Ar, gemäß den Formeln in Anspruch 6 ist.
8. Oxoaminosäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere 6 oder 7? dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R, in Formel A- gemäß Anspruch 6 ein Wasserstoffatom oder einen t-Butylrest bedeutet.
9· Oxoaminosäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I gemäß Anspruch 1 R2 einen Methyl-, Äthyl-, Acetylthiomethyl- oder Mercaptomethylrest bedeutet, und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet.
10. Oxoaminosäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch 1 R2 einen Methylrest bedeutet.
11. Oxoaminosäurederivate nach einem der vorhor^ohöndon Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß In der Formel I gemäß Anspruch 1 R1 ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet.
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-r-
12. Oxoatninoaäureder ivate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I gemäß Anspruch 1 Ii-. ein Waaaerstoffatom bedeutet.
13. Oxoaminosäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I gemäß Anspruch 1 R ein Wasserstoffatom oder einen t-Butylrest bedeutet.
14. Oxoaminosäurederivate nach Anspruch 13i dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I gemäß Anspruch 1 R ein Wasserstoffatom bedeutet.
15. Oxoaminoaäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel 1 gemäß Anspruch 1 das Kohlenstoffatom, das an den Rest R2 gebunden ist, die S-Konfiguration aufweist.
16. Oxoaminosäurederivate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die ringbildende Aminosäure in der L—Form vorliegt.
17. 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-4-oxoprolin.
18. 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprölin.
19. 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acethylthiopropionyl)-5-oxoprolin. .
20. 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure.
21. 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4ßcarbonsäure.
22. 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure.
Ono-P150480
030046/0846
23. 1-(3"°Acetylthio-=-2S~methylpropionyl)-2-oxoimidnzoli(J in-'jlw1;-carbonsäurs.
24o 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-t-butyl-2-oxoimidazolidin-5S-carbonsäure.
25. 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5-oxoprolin.
26. 2S-1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin.
27. 2S-1-(3-Mercapto-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin.
28. 2S-1-(3-Mercapto-2S-Oiethylpropionyl)-5-oxoprolin.
29. 2S-1-(2-Mercaptomethyl-3-niercapt oprop ionyl )-5-oxoprol in.
30. 2S-1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-4-oxoprolin.
31. 1 -(3-Mercapto-2S-meth.y !prop ionyl )-3-t-butyl-2-oxoimida zol id in-5S-carbonsaure.
32. 3-(3-Mercapto-23-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonoäure.
33. 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolid in-4R-carbonsäure.
34. 1-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure.
35. 1-(3-Mercapto-2S-tnethylpropionyl)-2-oxoimidazolidin-5HS-carbonsäure.
36. 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsaure.
37. 2S-1-(3-Acetylthio-2RS-methylpropionyl)-5-oxoprolin-tbutylester.
ono-Pi5O48O 030046/0846
/ ί
38. 2S-1-(2-Acetylthiomethyl-3-acetylthiopropionyl)-5-oxoprolin-t-butylester.
39. 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)«2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester.
40. 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure-t-butylester.
41. 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-2-piperidon-6RS-carbonsäure-t-butylester.
42. 3-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester.
43. 1-(3-Acetylthio-2S-methy!propionyl)-3-t-buty1-2-oxoimidazo lid in-5S-car bonsäur θ-t-buty lea ter.
44. 1-(3-Acetylthio-2S-methylpropionyl)-3-(tetrahydropyran-2-yl)-2-oxoimidazolidin-5RS-carbonsäure-t-butylester.
45. 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester.
46. 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-2-oxothiazolidin-4R-carbonsäure-t-butylester.
47. 3-(3-Mercapto-2S-methylpropionyl)-5S-methyl-2-oxazolidon-4S-carbonsäure-t-butylester.
48. Ungiftige Salze der Oxoaminosäurederivate gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
49. Verfahren zur Herstellung von Oxoaminosäurederivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche der nachstehenden allgemeinen Formel IA:
0no-P150480
030046/0846
R,
• ' J1
C-Nn^A 0 COOR
(IA)
worin R, einen Rest einer niederen Alkanearbonsäure oder einen Benzoylrest bedeutet, R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen -SR^-Rest substituiert ist oder auch nicht (wobei R, die gleiche Bedeutung wie oben hat), X1 einen Methylenrest, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen ReSt)NR5 bedeutet (worin Rr einen niederen Alkylrest oder einen Tetrahydropyran-2-ylrest bedeutet) und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen formel II:
A.
B X1
I I1
HN. A (It)
COOR
worin X1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel III:
R3-S-CH2-CH-COOH (III)
R,
worin R, und R. die gleiche Bedeutung wie oben haben, in Gegenwart einer Base umsetzt.
50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetallhydroxid, -carbonat oder -hydrid oder Triäthylamin oder Pyridin als Base verwendet.
51. Verfahren zur Herstellung von Oxoaminosäurederivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche der nachstehenden allgemeinen Formel IB:
0no-P150480
030046/0846
ί6 ι
HS-CH2-CH-C-N
Λ,
X (IB)
OOR
worin Rg ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, der durch einen -SH-Rest substituiert ist oder auch . nicht, X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 49 hat und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IA gemäß Anspruch 49 unter basischen Bedingungen hydrolysiert.
52. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonates, Ammoniak, Hydrazin, 2-Mercaptoäthylamin oder Äthanolamin durchführt.
53. Verfahren zur Herstellung von Oxoaminosäurederivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche der nachstehenden allgemeinen Formel IC:
R1-S-CH2-CH-Q-N^ A (IC)
COOH
worin X2 einen Methylenrest, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen)NR7-Rest bedeutet (worin R7 ein Wasserstoff tom oder einen niederen Alkylrest bedeutet) und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel ID:
0no-P150480
030046/08 46
I2
COORQ
worin RQ einen niederen Alkylrest bedeutet, X. die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 49 hat und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, unter sauren Bedingungen umsetzt.
54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ID gemäß Anspruch 53 verwendet, worin RQ einen t-Butylrest bedeutet.
55. Verfahren nach Anspruch 53 oder 54, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter sauren Bedingungen durchführt, indem man Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
56. Verfahren zur Herstellung von Oxoaminosäurederivaten nach einem der vorhergehenden Ansprüche der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel VII oxidiert:
OH
R1-S-CH2-CH-C-N
O I
COOR
worin die verschiedenen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
ono-Pi50480 030046/0846
57. Verfahren zur Herstellung von Oxoaminosäurederivaten
nach einem der vorhergehenden Ansprüche der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise ein entsprechendes Oxoaminosäurederivat, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert.
58. Verfahren zur Herstellung von Oxoaminosäurederivaten
gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man auf an sich bekannte Weise Oxoaminosäurederivate
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet und die anderen Symbole die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und die man durch Verfahren gemäß einem der Ansprüche 49 bis 56 gewonnen hat, in ihre ungiftigen Salze umwandelt.
59. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an mindestens einem Oxoaminosäurederivat gemäß
einem der vorhergehenden Ansprüche oder mindestens einem ihrer ungiftigen Salze, wenn R in der Formel I gemäß Anspruch 1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen oder Überzügen.
60. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 59, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Oxoaminosäurederivat gemäß einem der Ansprüche 17 bis 47 oder einem ihrer
ungiftigen Salze als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen oder Überzügen.
61. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Bekämpfung von Bluthochdruck, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens
einem Oxoaminosäurederivat gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder
einem ihrer ungiftigen Salze, wenn R in der Formel I gemäß
Anspruch 1 ein Wasserstoffatom bedeutet, als Wirkstoff neben
üblichen Hilfe- und Trägerstoffen.
0no-P150480 :
030046/0846
62o Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bekämpfung von Bluthochdruck bei menschlichen Erwachsenen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Oxoaminosaurederivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche mit der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder einem ihrer ungiftigen Salze, wenn R in der Formel I gemäS Anspruch 1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht als tägliche Dosis zur oralen Verabreichung als Wirkstoff.
63· Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Bekämpfung von Bluthochdruck bei menschlichen Erwachsenen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Oxoaminosaurederivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche mit der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder einem ihrer ungiftigen Salze, wenn R in der Formel I gemäß Anspruch 1 ein Wasserstoffatom bedeutet, in einer Menge von 0,05 bie 50 mg/kg Körpergewicht als täglich· Dosis sur parenteralen Verabreichung als Wirkstoff.
0no-P150480
0300Α6/08Λ6
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