DE3884508T2 - Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung. - Google Patents
Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung.Info
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Description
- Es ist bekannt, daß N-Acetylcystein, N-Propionylcystein, N-Caproylcystein und N-Benzoylcystein mukolytische Mittel sind. FRM 4619 offenbart eine Klasse von N-Acetylcysteinthioestern der allgemeinen Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; Alkyl- oder Arylgruppen sind und R&sub3; ein Alkyl-, ein Cycloalkyl- oder ein Arylradikal ist.
- Diese Verbindungen sind im Vergleich zu N-Acetylcystein dadurch charakterisiert, daß sie stabil, geruch- und geschmacklos sind und darüber hinaus sowohl in Wasser wie auch in einem organischen Lösungsmittel löslich sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cystein-Derivate der allgemeinen Formel (I)
- worin R ein Radikal einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure oder ein Radikal einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Zimtsäure, 2-Acetoxy-benzoesäure oder ein Radikal einer heterocyclischen Säure ist, ebenso wie deren Salze, insbesondere die Ca- und Mg-Salze. Die neuen Derivate sind exzellente Bronchialverflüssiger und Expektorantia.
- Die Erfindung betrifft neue Cystein-Derivate mit einer verflüssigenden und Expektorans-Wirkung in den Bronchien, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als aktives Prinzip enthalten.
- Wenn man gemäß der oben erwähnten Reaktionsfolge arbeitet, ist die Ausgangsverbindung für die Herstellung von Derivaten der Formel (I) gemäß der Erfindung das Chlorid von 3-Chloro-L-alanin (II), das aus 3-Chloro-L-alanin durch ein beliebiges herkömmliches Verfahren erhalten werden kann, das zur Umwandlung einer Säure in ihr Säurechlorid eingesetzt wird, beispielsweise durch Reaktion mit Phosphorpentachlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Diethylether. Das Chlorid wird als Niederschlag aus der Reaktionsmischung durch Zugabe von z.B. Ligroin (in Etherlösungen) oder von Diethylether (in Chloroformlösungen) erhalten. Das filtrierte Produkt wird mit einem Überschuß an Kaliumhydrogensulfid (III) umgesetzt, wodurch die 3-Chloro-L-2-amino-thiopropionsäure (IV) erhalten wird.
- Verbindung (IV) wird unter Erhalt von (VI) nach einem beliebigen herkömmlichen Verfahren acetyliert, das zur Acylierung einer Aminogruppe eingesetzt wird, z.B. durch Reaktion mit Acetylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart eines Säureakzeptors.
- Derivat (VI) liefert durch Reaktion in einem alkalischen Medium mit einer Thiosäure (VII) die Verbindung (VIII), welche durch Reaktion in einem alkalischen Medium mit Derivat (IX) das Derivat (I) liefert. Die Reaktion zwischen Verbindung (VIII) und Verbindung (IX) wird bei einem pH zwischen 5 und 7 und einer Temperatur zwischen 15 und 25ºC ausgeführt. Derivat (I) wird in einem sehr reinen Zustand durch Reinigung auf einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Chloroform-Methanol (7:3) als Eluierungsmittel erhalten.
- Wenn man gemäß obigem (b) vorgeht, wird ein Alkalisalz von Acetyl-3-chloralanin (X) mit Ethylchloroformiat (XI) umgesetzt und das erhaltene gemischte Anhydrid (XII) wird mit L-Acetylcystein (XIII) unter Erhalt von Derivat (XIV) umgesetzt; schließlich ergibt (XIV) durch Reaktion in alkalischem Medium mit der Thiosäure (VII) die Verbindung (I), welche auf einer Silicagel-Säule gereinigt wird, wobei als Eluierungsmittel eine Chloroform-Methanol-7:3-Mischung eingesetzt wird. Die Reaktion zwischen Verbindung (XII) und Verbindung (XIII) wird bei einem pH, der zwischen 6 und 8 liegt, und bei einer Temperatur von zwischen -23 und -17ºC ausgeführt, während die Reaktion von Verbindung (XIV) mit (VII) bei einem pH von zwischen 5 und 7 und bei einer Temperatur zwischen 15 und 25ºC ausgeführt wird. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktives Prinzip eine oder mehrere der Verbindungen der Erfindung enthalten, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Verdünnungsmitteln.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in den folgenden Formen vorliegen:
- Feste Formen, wie Kapseln, Retard- oder sorfortwirkende Tabletten oder Dragees mit sofort eintretender oder verzögert eintretender Wirkung, Einzeldosis-Gelatinekapseln; in flüssiger Form, als sofort wirkende oder Retardlösungen oder Emulsionen; Suppositorien, Lösungen zur Injektion oder zur sofort oder verzögert wirkenden Inhalation.
- Bei der Behandlung von Bronchialleiden können die Verbindungen gemäß der Erfindung oral in posologischen Dosen, die z.B. zwischen 100 und 5000 mg der aktiven Substanz enthalten, 2- bis 3- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden; durch Injektion und Inhalation in posologischen Einheiten von zwischen 50 und 500 mg aktiver Substanz 2- bis 3- bis 4-mal täglich; rektal in posologischen Einheiten von 100 bis 1000 mg aktiver Substanz 2- bis 3- bis 4-mal täglich.
- Die erfindungsgemäßen Derivate sind gute Bronchialverflüssiger und Expektorantia, sind Cystein bei gleicher Dosis überlegen, während sie eine niedrige Toxizität zeigen.
- Der LD&sub5;&sub0;-Wert, bestimmt bei Mäusen und Ratten, sowohl intraperitoneal wie oral, liegt höher als 3000 mg/kg für alle untersuchten Verbindungen. Die Expektorans-Wirksamkeit (ED&sub5;&sub0;), bestimmt bei Kaninchen gemäß Boyd (Boyd and Sheppard, Arch. Int. Pharm., 1966, 163 284) beträgt 100 mg/kg. Dieselbe ED&sub5;&sub0;, die bei Mäusen gemäß einer modifizierten Mavatari-Methode (Graziani, Cazzulani, Il Farmaco Ed.Prat. 1981 XXXVI, 3, 167) bestimmt wurde, beträgt jeweils 37 mg/kg.
- Die folgenden Beispiele werden das Verfahren der Erfindung erläutern, ohne es zu beschränken.
- In einem 200 ml Kolben wird eine Lösung durch Rühren von 20 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in 80 ml 90 %-igem Ethanol zubereitet. Auf den Kolben wird ein 50 ml fassender Scheidetrichter gesetzt, der mit einem Rohr versehen ist, durch das Schwefelwasserstoff eingebracht wird, bis die Lösung gesättigt ist und nicht länger mit Phenolphthalein alkalisch reagiert. Die Mischung wird im Eisbad auf 10 bis 15ºC abgekühlt und 0,3 Mol (49,3 g) 3-Chloro-L-alaninchlorid-hydrochlorid werden in 90 Minuten zugegeben, während bei einer Temperatur von 15ºC gerührt wird; die Reaktionsmischung wird dann eine weitere Stunde gerührt.
- Das gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert, mit 20 ml 95 %-igem Ethanol gewaschen, die Lösungen werden gesammelt, und Ethanol wird unter reduziertem Druck abgedampft. Der feste Rückstand wird in 70 ml kaltem Wasser gelöst und die Lösung filtriert. 0,3 Mol Acetylchlorid werden dann langsam zugegeben, unter starkem Rühren und unter pH-Kontrolle, welcher ungefähr 8 betragen sollte. Die Lösung wird eine weitere Stunde gerührt und auf pH 2,0 mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Das trockene Produkt wird aus Wasser kristallisiert. 15 g Produkt werden erhalten. Die Struktur wird durch Spektralanalyse bestätigt. Elementaranalyse - berechnet - gefunden - Molekulargewicht
- 54,3 g (0,3 Mol) L-3-Chloro-2-acetamido-thiopropansäure werden in 150 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 0,5 gebracht. Die Temperatur wird auf 20ºC gebracht, und 46 g Thiobenzoesäure, 24 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 300 ml Wasser werden schnell zugegeben. Eine gelbe, fast klare Lösung wird bei pH 6,06 erhalten, welche über Nacht (im Dunklen) bei etwa 18ºC stehengelassen wird. Danach werden langsam 21 Mol 35 %-ige Salzsäure unter pH-Kontrolle zugegeben, bis ein stabiler pH von 4,0 erreicht wird. Der gebildete Niederschlag wird in einem Büchner-Trichter abfiltriert und mit 4 x 100 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird dann in einem Ofen getrocknet. Etwa 80 g Produkt werden erhalten. Die Struktur wird durch Spektralanalysen bestätigt. Elementaranalyse - berechnet - gefunden - Molekulargewicht
- 49,69 g (0,3 Mol) 3-Chloro-N-acetyl-alanin werden in 150 ml Wasser suspendiert, welches dann auf pH 5,0 durch Zugabe von Natriumhydroxid gebracht wird. Die Temperatur wird auf 20ºC gebracht, und 78,5 g L-3-Benzoylmercapto-2-acetamido-thiopropansäure, 24 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 300 ml Wasser werden schnell zugegeben. Eine gelbe, fast klare Lösung wird bei einem pH von 6,06 erhalten, welche im Dunkeln eine Nacht lang bei 18ºC stehengelassen wird. Danach wird 35 %ge Salzsäure langsam zugegeben, unter pH-Kontrolle, bis zu einem stabilen pH von 4,0. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 4 x 100 ml Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. 120 g eine Produkts werden erhalten, die durch Auflösung in Ethylacetat und Wiederausfällen durch Zugabe von Ligroin oder Ethylether gereinigt werden können.
- Die Struktur wird durch Spektralanalysen bestätigt. Elementaranalyse - berechnet - gefunden - Molekulargewicht
- In einem 4-Hals-2 Liter-Kolben, der mit Rührer, Thermometer und Calciumchloridschutzrohr ausgestattet ist, werden 67,20 g (0,330 Mol) feingepulvertes Kaliumsalz von N-Acetyl-3-chloro-L-alanin und 600 ml Aceton eingebracht. Nach Abkühlen auf 20ºC werden 33,6 g Ethylchloroformiat und 26 Mol N-Methylmorpholin zugegeben. Die Suspension wird zwei Stunden bei einer Temperatur von 10ºC oder weniger stehengelassen und wird dann auf 30ºC gebracht.
- 50 g (0,276 Mol) N-Acetyl-cystein, 70 ml Aceton und 25 g Triethylamin werden in ein 400 ml-Becherglas unter Rühren und unter pH-Kontrolle auf eine solche Weise eingebracht, daß der pH nicht über 7,5 steigt. Die Lösung wird dann auf 0/-3ºC abgekühlt.
- Lösung B wird zu Lösung A unter Rühren innerhalb einiger Minuten gegeben, wobei die Temperatur bei -15º/-20ºC gehalten wird. Die trübe Lösung wird bei -15º/-20ºC drei Stunden unter Rühren gehalten, dann wird die Temperatur auf 0ºC erhöht und weitere vier Stunden gerührt. 170 ml Wasser werden dann zugegeben, und die Lösung wird in ein 2 Liter-Becherglas eingebracht. Sie hat einen pH von etwa 6,25. Während die Temperatur zwischen 0º und 5ºC gehalten wird, wird Salzsäure bis zu einem konstanten pH von 4,0 zugegeben. Die Lösung wird mit 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Niederschlag, der sich bildete, wird abfiltriert und mit 4 x 100 ml Wasser gewaschen. Er wird dann in einem Ofen getrocknet, wodurch 70 g Produkt erhalten werden. Die Struktur wird durch Spektralanalyse bestätigt. Elementaranalyse - berechnet - gefunden - Molekulargewicht
- In einem 200 ml-Kolben wird eine Lösung von 20 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in 80 ml 90 %igem Ethanol hergestellt. Auf den Kolben wird ein 50 ml-Scheidetrichter aufgesetzt, der mit einem Rohr ausgestattet war, wodurch Schwefelwasserstoff eingebracht wird, bis die Lösung gesättigt ist und keine alkalische Reaktion mit Phenolphthalein mehr resultiert. Die Mischung wird über Eis auf 10 bis 15ºC abgekühlt, und 0,3 Mol (85,12 g) N-Acetyl-s-(N-acetyl-3-chloroalanyl)-cystein werden zugegeben. Die Mischung wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen und Filtration wird das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt. Der pH wird auf 4,0 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet. Etwa 75 g Produkt werden erhalten. Die Struktur wird durch instrumentelle Analytik bestätigt. Elementaranalyse - berechnet - gefunden - Molekulargewicht
- Herstellung von N-Acetyl-s-[N-acetyl(benzoyl)cysteyl]-cystein Thiobenzoesäure wird mit N-Acetyl-s-(N-acetyl-3-chloroalanyl)-cystein umgesetzt.
- Die in den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Derivate werden mit Ca(OH)&sub2; behandelt, wodurch die jeweiligen Salze erhalten werden.
Claims (10)
1. Cystein-Derivate der allgemeinen Formel (I)
worin R H oder das Radikal einer gesättigten oder ungesättigten
Fettsäure oder einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure, Zimtsäure,
Salicylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure oder einer heterocyclischen Säure
darstellt, und deren therapeutisch aktive Salze, insbesondere Ca- und
Mg-Salze.
2. N-Acetyl-S-(N-acetylcysteyl)-cystein.
3. N-Acetyl-S-{N-acetyl-3-[(benzoyl)-cysteyl]}-cystein.
4. N-Acetyl-S-{N-acetyl-3-[(2-acetoxybenzoyl)-cysteyl]}-
cystein.
5. N-Acetyl-S-{N-acetyl-3-[(cinnamoyl)-cysteyl]}-
cystein.
6. N-Acetyl-S-{N-acetyl-3-[(2-oxybenzoyl)-cysteyl]}-
cystein.
7. Verfahren zur Herstellung der Cystein-Derivate gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden
Schritte umfaßt:
(a) Umsetzen von 3-Chloro-L-alaninchlorid-hydrochlorid der Formel
(II)
mit einem Überschuß an Kaliumhydrogensulfid (III)
KSH (III)
wodurch 3-Chloro-L-2-aminothiopropionsäure (IV) erhalten wird:
(b) Umsetzen von Verbindung (IV) mit Acetylchlorid (V) CH&sub3;-COCl,
wodurch das Derivat (VI) erhalten wird
(c) Umsetzen von (VI) in alkalischem Medium mit einer Thiosäure (VII)
worin R' Phenyl,
ein heterocyclischer Ring
oder ein gesättigter oder
ungesättigter Alkylrest einer Fettsäure ist, wodurch die Verbindung
(VIII) erhalten wird
(d) Umsetzen der Verbindung (VIII) mit dem Derivat der Formel (IX)
bei einem pH zwischen 5 und 7 und bei einer Temperatur zwischen 15 und
25ºC, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
8. Verfahren zur Herstellung des Cystein-Derivats der
Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
es die folgenden Schritte umfaßt:
a) ein Alkalisalz von Acetyl-3-chloroalanin der Formel (X)
worin M&spplus; ein Alkalimetallkation ist, wird umgesetzt mit
ClCOOEt (XI), wodurch das gemischte Anhydrid (XII)
erhalten wird,
b) die Verbindung (XII) wird umgesetzt mit L-Acetylcystein (XIII)
bei einem pH zwischen 6 und 8 und einer Temperatur zwischen -23 und
-17ºC wodurch (XIV) erhalten wird
c) die Verbindung (XIV) wird bei einem pH zwischen 5 und 7 und einer
Temperatur zwischen 15 und 25ºC mit der Verbindung R'COSH (VII)
umgesetzt, worin R' ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest einer
Fettsäure,
oder Phenyl,
ein heterocyclischer Ring oder
ist, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß in Schritt (a) das Kaliumsalz der
Verbindung der Formel (X) verwendet wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung, verabreichbar durch
Injektion durch Aerosol oder auf oralem oder rektalem Weg mit
Expektorans-Wirkung und bronchialverflüssigender Wirkung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als aktives Prinzip Derivate gemäß
den Ansprüchen 1 bis 6 enthält.
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