AT389697B - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven und von racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/oder cisapovincaminsäureestern der allgemeinen Formel (n) 
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 transSäureadditionssalzen. 



   Es ist bekannt, dass die racemischen cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel 
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 und die optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel 
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    1wertvolle pharmakologische   Wirkungen haben, wobei sich von diesen der (+)-cis-Apovincaminsäurcäthylestcr durch seine bedeutende   genisscrweitemde   Wirkung besonders auszeichnet. 



   Die racemischen cis-Apovincaminsäurecstcr der allgemeinen Formel (I) und die optisch aktiven cis-   Apovincaminsäurccstcr   der   allgemeinen Formel ( ! c) werden   nach der HU-PS 163   143   hergestellt, indem das auch selbst wertvolle therapeutische Wirkungen aufweisende Vincamm hydrolysiert. dann   die erhaltene Vincaminsäure   
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Ester übergeführtApovincaminsäureester erhalten wird oder aus dem Vmcamin vorher durch Wasserabspaltung Apovincamin hergestellt, dann dieses hydrolysicrt und die erhaltene Apovincaminsaure in den entsprechenden Ester übergeführt 
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 60 % hergestellt werden kann. 



   Die racemischen trans-Apovmcamlnsäurccster der   allgemeinen   Formel   (I) smd m der EP-A) 13 315   beschneben. 



   Die DE-OS 2 944 036 betrifft die Herstellung von Apovincaminsäureestern durch Dchydrauslcrung von Vincaminsäureestern und/oder 14-epivincaminsaureestem. 



   Gemäss der DE-OS 3 042 396 wiederum werden aus 9. und/oder 10- und/oder 11-Halogen-14-oxo-15hydroxymino-E-homo-eburnan-derivaten9-und/oder10-und/oder11-Halogen-apovincaminsaureesterhergestellt. die danach   kalalyusch   hydriert werden. 



   Beim Verfahren gemäss der DE-OS 2 948 1 16 ist die Ausgangsverbindung Dioxo-E-homo-ebuman, Die Apovincaminsäureester werden über die Zwischenprodukte Oxylmmo-E-homo-ebuman und   Oxyamino-ebuman   (14-Epimcrgcmisch) hergestellt. 



   Bei den drei letztgenannten Verfahren werden pentacychsche Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet, aus 
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 weisen darüber hinaus immer cis-Konfiguration auf und wirken lediglich blutdruckscnkend und   gefässerweitemd.   



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und verbessertes Verfahren zur Herstellung von   Apovincaminsäurcestem   der eingangs beschriebenen Art zur Verfügung zu stellen, das auch erlaubt, neue pharmakologisch aktive   Apovincaminsäurecster   herzustellen. 



   Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man ein neues, optisch aktives   trans-l-[2'-     (Alkoxycarbonyl) -2'- (hydroxyimino) -äthyl]-I-alkyl-I, 2, 3. 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo[2, 3-a]chinolizin   der allgemeinen Fonnel (n) 
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 und/oder 
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 bzw. ein neues racemisches trans-1-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-athyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydroindolo [2,3-a]chinolizinderallgemeinenFormel 

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 [2'- (Alkoxycarbonyl)-2'- (hydroxyimino)-äthyn-l-alkyl-eingesetzt werden. 



   Vorteilhaft können mit dem   erfindungsgemässen   Verfahren auch optisch aktive, zum Teil neue transApovincaminsäureester der allgemeinen Formeln (la) oder (Ib), worin Rl und R2 wie oben definiert sind, 
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 eingesetzt wird. 



   Weiters können auch optisch aktive cis-Apovincaminsäurecster der allgemeinen Formel (Id), worin RI und R2 wie oben definiert sind, hergestellt werden, indem eine neue Verbindung der allgemeinen Formel   (lId)   als Ausgangsverbindung eingesetzt wird. 



   Nach einer besonders günstigen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden neue Apovincaminsäurecster erhalten, wenn Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in denen Rl und R2 für   C 1- bis   C4-, insbesondere C1- bis C2-Alkyl stehen. 
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 [2'- (Alkoxycarbonyl)-2'- (hydroxyimino)-äthyl]-l-a ! kyl. l. 2. 3. 4. 6. 7. 12. 12b-herzustellenden optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formeln (la) bzw. (lb). 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbaren zum Teil neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) bzw.   (lob)   besitzen insbesondere   entzündungshemmende   und krampfbemmende Wirkungen, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, anticholinergische Wirkungen, Antiparkinsonwirkungen sowie Wirkungen gegen Arteriosklerose und können daher als Wirkstoffe-zweckmässig zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger- und/oder Hilfsstoff - zu Arzneimitteln formuliert werden. 



   Auch die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren herstellbaren optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (Id) weisen dieselben pharmakologischen Wirkungen auf wie die bekannten optisch aktiven   cis-Apovincsminsäurccster   der allgemeinen Formel (1c). Sie können daher gleichfalls als Wirkstoffe) bei der 
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 akzeptablen Träger-und/oder Hilfsstoff-verwendet1,5 h lang unter   Rückfluss   zum Sieden erhitzt, anschliessend wurden 30 cm3 Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt und es wurde mit einer wässerigen Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch 
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   Äthanol zum SiedenBeispiel 2 : (-)-trans-Apovincaminsaureäthylester 
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So wurden 3, 18 g (91 % d. Th.) (-)-trans-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122 C und einem [Alpha]D20-Wert von-147,6  (c =   l.   Chloroform) erhalten. 

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Claims (1)

1. EMI9.1 EMI9.2 <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3 EMI10.4 EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 EMI11.3 EMI11.4 EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 EMI12.3 EMI12.4 <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3