DE2943598A1 - Verfahren zur herstellung einer hochschmelzenden form der chenodesoxycholsaeure sowie hochschmelzende, praktisch koernige kristalline form der chenodesoxycholsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer hochschmelzenden form der chenodesoxycholsaeure sowie hochschmelzende, praktisch koernige kristalline form der chenodesoxycholsaeureInfo
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Tel: 089/982085-87 Telex. 0529802 hnkld
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CANADA PACKERS LIMITED
West Toronto, Ontario, Kanada
West Toronto, Ontario, Kanada
Verfahren zur Herstellung einer hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure sowie hochschmelzende, praktisch körnige
kristalline Form der Chenodesoxycholsäure
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5.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer hochreinen, hochschmelzenden, kristallinen Form der Chenodesoxycholsäure
(3a,Ya-Dihydroxy-Sß-cholansäure).
Chenodesoxycholsäure, die eine der Hauptgallensäuren in
menschlicher Galle und einigen tierischen Gallen darstellt, besitzt wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie vermag
nämlich bei Menschen Cholesterin-Gallensteine zu verkleinern und/oder aufzulösen. Folglich eignet sie sich zur therapeutischen
Behandlung von Gallensteinen und von Stoffwechselunregelmäßigkelten
oder -erkrankungen, die zur Bildung von Cholesterin-Gallensteinen führen.
Die Chenodesoxycholsäure existiert bekanntlich in verschiedenen polymorphen Formen. Die Literatur berichtet über das
Vorkommen dreier kristalliner Formen unterschiedlicher Fp's
und über mindestens eine amorphe Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp von etwa 14O°C. Weiterhin wird über kristalline
Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Komplexe mit Fp's
von etwa 1200C berichtet (vgl. G. Giuseppetti und Mitarbeiter
in "Il Farmaco" Ed. Sc. 33, 64, 1978). Gemäß G. Giuseppetti
und Mitarbeitern umfassen die kristallinen polymorphen Formen eine hochschmelzende Form eines Fp von etwa
168°C und zwei niedrigerschmelzende Formen mit Fp's von
etwa 138° und etwa 119°C
Die hauptsächlichen natürlichen Lieferanten für Chenodesoxycholsäure
sind tierische Gallen. Es gibt verschiedene Verfahren zum Isolieren von Chenodesoxycholsäure aus solchen
natürlichen (tierischen) Quellen (vgl. US-PS 3 931 256 und
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3 919 266). Eine weitere wesentliche Teilsynthese zur Gewinnung von Chenodesoxycholsäure besteht in einer Synthese der
Chenodesoxycholsäure aus Cholsäure, die ihrerseits aus tierischer Galle isolierbar ist (vgl. Fieser und Rajagopalan in
"J. Am. Chem. Soc", Band 72, Seite 5530 (1950) und Hofmann in "Acta Chem. Scand.", Band 17, Seite 173 (1963)).
Da bestimmte Verbindungen, die zusammen mit Chenodesoxycholsäure in der Galle vorkommen und/oder während der Isolierung
und/oder Synthese der Chenodesoxycholsäure gebildet werden (beispielsweise verwandte Gallensäuren und -ester), bekanntlich
hepatotoxische Eigenschaften aufweisen, ist es von größter Bedeutung, daß für therapeutische Zwecke eine Form
der Chenodesoxycholsäure verwendet wird, die ohne Schwierigkeiten und unzweideutig aufgrund ihrer physikalischen
Eigenschaften charakterisierbar ist, in hochreiner Form zur Verfügung steht und bei der selbst geringste Mengen an Verunreinigungen,
beispielsweise die genannten verwandten Verbindungen und/oder Lösungsmittelrückstände, ohne weiteres
erkennbar und entfernbar sind.
Beide Arten der Chenodesoxycholsäure, nämlich die üblicherweise durch Isolieren aus tierischem Gallenmaterial oder
durch Synthese aus Cholsäure dargestellte Chenodesoxycholsäure, fallen in der Regel in einer Form eines Fp um oder
unter 14O°C an. Es gibt zwar bereits verschiedene Verfahren zum Reinigen des Rohprodukts (z„B„ Umkristallisieren
Chenodesoxycholsäure aus den verschiedensten Lösungsmittelsystemen,
gegebenenfalls in Kombination mit einer chromatographischen Reinigung und/oder der Bildung von Salz- oder
Esterzwischenprodukten der Chenodesoxycholsäure), die meisten Verfahren führen jedoch zu Reinprodukten eines Fp von
etwa 14O°C oder geringfügig darüber.
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- fir -
So wird beispielsweise bei dem aus den US-PS 3 931 256 und 3 919 266 bekannten Verfahren zur Isolierung der Chenodesoxycholsäure
aus tierischerGalle die Chenodesoxycholsäure in
Form ihres rohen Bariumsalzes abgetrennt. Letzteres wird dann mit Äthylacetat und HCl behandelt, wobei eine Lösung
der Chenodesoxycholsäure in Äthylacetat erhalten wird. Aus dieser wird die Chenodesoxycholsäure durch Zusatz von n-Hexan
gefällt. Hierbei erhält man die Chenodesoxycholsäure in einer Form eines Fp von 140° bis 142°C (vgl. Beispiel V).
Dieses Produkt kann nach folgenden Maßnahmen (vgl. Beispiele VI bis VIII) weitergereinigt werden: Gegenstromverteilung
einer Lösung in Äthylacetat/n-Hexan zwischen wäßriger Essigsäure und Isopropyläther/n-Hexan, Säulenverteilungschromatographie
auf Celite-Säulen mit 70# Essigsäure als stationärer
Phase und Isopropyläther/n-Hexan als mobiler Phase, Absorptionschromatographie einer Lösung in Äthylacetat oder
Aceton. Hierbei wird Jedoch keine merkliche Änderung des Fp des gereinigten Produkts verzeichnet.
Bei dem von Fieser und Rajagopalan beschriebenen Syntheseverfahren
zur Darstellung von Chenodesoxycholsäure aus Cholsäure erhält man letztlich eine Chenodesoxycholsäureform
eines Fp von 139° bis 142°C aus ihrer Lösung in Äthylacetat durch Verdünnen derselben mit einem Gemisch
aus Äthyläther und Petroläther.
Bei dem von Hofmann beschriebenen Verfahren erhält man nach der Wolff-Klshner-Reduktion der entsprechenden Ketosäure
und Extraktion mit Äther/Benzol oder Verseifung des Methylesters der Chenodesoxycholsäure und Extraktion mit
Äther eine rohe Säure. Wenn diese Rohsäure in geringer Menge heißen Äthylacetats gelöst und die erhaltene Lösung ab-
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kühlen gelassen wird, bildet sich ein Gel, das nach dem Aufarbeiten
eine Chenodesoxycholsäureform eines Pp von 133° bis 14O°C liefert. Zu der heißen Äthylacetatlösung wird das doppelte
Volumen (der Äthylacetatlösung) heißen Heptans zugesetzt. Nach dem Abkühlen erhält man die Chenodesoxycholsäure
in Form kristalliner Nadeln eines Fp von 119°C.
Aus "The Lancet" 1974, 1518 und den US-PS 4 014 908 und
4 072 695 ist es bekannt, daß das nach dem von Hofmann beschriebenen Verfahren erhaltene Produkt aus einem Einschlußkomplex mit in der kristallinen Struktur eingeschlossenem
Heptan besteht und daß man ähnliche nadelartige kristalline Einschlußkomplexe auch in anderen Lösungsmittelsystemen, z.B.
Äthylacetat/Cycloalkanen und Äthylacetat/Alkanen, erhält. Aus solchen Lösungsmittelsystemen wird das Cycloalkan oder
das Alkan in die kristalline Struktur eingebaut. Äthylacetat alleine liefert einen Einschlußkomplex mit Äthylacetat
als eingeschlossener Verbindung. Gemäß den US-PS 4 014 908 und 4 072 695 erhält man eine praktisch reine, lösungsmittelfreie
Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp zwischen 142° und 145°C aus dem Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Einschlußkomplex
durch Lösen des kristallinen Komplexes in Methanol und Eindampfen zur Trockene oder, im Falle des
Chenodesoxycholsäure/Cycloalkan-Komplexes, durch Trocknen
der Kristalle in einem ölpumpenvakuum bei einem Druck von 2,7 mbar und einer Temperatur von 900C (vgl. Spalte 4, Zeilen
13 bis 37 und Beispiel VII), oder durch Auflösen der Kristalle in einer wäßrigen alkalischen Lösung und Wiederausfällung
der Chenodesoxycholsäure aus der alkalischen Lösung durch Zusatz einer Mineralsäure.
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-B-
Λ-
Weiterhin geht aus "The Lancet" aaO hervor, daß sich beim Erwärmen der Chenodesoxycholsäure auf eine Temperatur über
145°C eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure bildet. Bei Durchführung einer thermischen Differentialanalyse lassen sich folgende Übergänge beobachten: bei etwa
1200C läuft ein endothermer Prozeß ab, der zur Freisetzung
des mitkristallisierten Lösungsmittels führt. Darauf folgt bei einer Temperatur von 142° bis 1450C, die mit dem Fp
einer kristallinen Form übereinstimmt, eine weitere endotherme Reaktion. Bei weiterer Erhöhung der Temperatur findet zwischen 145° und 16O°C eine exotherme Reaktion, die
einer Umkristallisation entspricht, statt. Schließlich folgt noch ein scharfer endothermer Übergang bei 1680C entsprechend dem Fp der hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure. In "The Lancet" werden keine weiteren physikalischen
Eigenschaften der hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure und auch keine Verfahren zur Herstellung dieser hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure angegeben. Es
finden sich auch keine Hinweise auf Verfahren zur Herstellung der hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure in
größerem Maßstab.
Aus der US-PS 4 022 806 ist ein Verfahren bekannt, bei dessen Durchführung hochreine Formen der Chenodesoxycholsäure
niedriger Fp's, d.h. einer amorphen Form oder eines Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Einschlußkomplexes, in eine
hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp von etwa 166°C umgewandelt werden können. Dieses Verfahren
besteht in der Zubereitung einer wäßrigen Suspension der jeweiligen niedrigschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure, Beimpfen der Suspension mit kristallinem, hochschmelzenden Chenodesoxycholsäurematerial und Behandeln der Sus-
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•MD-
pension bei einer Temperatur von nicht über 850C zur vollständigen
Umwandlung der Chenodesoxycholsäure in die hochschmelzende Form (vgl. Spalte 3, Zeilen 28 bis 34 und 59
bis 68). Die Behandlung besteht in einer Erwärmung der wäßrigen Suspension auf eine Temperatur von nicht über 850C
mit oder ohne Beschallung mit Ultraschall (vgl. Spalte 4, Zeilen 24 bis 28). Dieses Verfahren ist mit verschiedenen
Nachteilen behaftet. Zunächst benötigt man ein hochschmelzendes kristallines Impfmaterial, das getrennt hergestellt
werden muß. Darüber hinaus muß man zu einer wirksamen Durchführung dieses Verfahrens von einem hochreinen niedrigschmelzenden
Chenodesoxycholsäure-Ausgangsmaterial ausgehen. Hierbei ist es ratsam, zunächst das kristalline Calciumsalz der
niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäure herzustellen, dieses zur Bildung einer Lösung der Chenodesoxycholsäure in
Essigsäure einzutragen, die Chenodesoxycholsäure aus der Lösung durch Verdünnen mit Wasser auszufällen, die erhaltene
wäßrige Chenodesoxycholsäuresuspension mit kristallinem, hochschmelzenden Chenodesoxycholsäurematerial zu beimpfen
und schließlich die geschilderte Behandlung durchzuführen (vgl. Spalte 3, Zeile 68 bis Spalte 4, Zeile 30).
Aus der DE-OS 2 613 346 ist ein Verfahren zur Herstellung
eines kristallinen, hochschmelzenden Chenodesoxycholsäurematerials
durch Umkristallisieren roher Chenodesoxycholsäure aus Acetonitril bekannt. Das Umkristallisieren aus
einer Lösung in Acetonitril wird auch gemäß der US-PS 4 022 806 als Maßnahme zur Herstellung des hochschmelzenden
kristallinen Chenodesoxycholsäure-Impfmaterials vorgeschlagen. Obwohl man eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure
durch Umkristallisieren aus Acetonitril herstellen kann, ist die Verwendung dieses Lösungsmittels
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bei der Herstellung von Chenodesoxycholsäure zu therapeutischen
Zwecken in hohem Maße unerwünscht, da Acetonitril bekanntlich toxisch ist. Die Notwendigkeit einer Handhabung
großer Mengen eines toxischen Lösungsmittels während des Verfahrens schafft zwangsläufig schwerwiegende Nachteile.
Darüber hinaus besteht im Hinblick auf die bekannte Neigung der Chenodesoxycholsäure zur Zurückhaltung \on Lösungsmitteln
aus der Lösung, aus der es zur Kristallisation gebracht wurde, in ihrer Kristallstruktur eine Gefahr, daß zumindest untergeordnete
Mengen toxischen Acetonitrils in dem hochschmelzenden kristallinen Material zurückgehalten werden.
Dies stellt zwangsläufig eine mögliche Gesundheitsgefährdung dar, und zwar insbesondere im Hinblick darauf, daß jegliche
therapeutische Behandlung mit der Chenodesoxycholsäure in der Regel eine Verabreichung derselben über längere
Zeit hinweg bedingt.
Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer hochreinen, hochschmelzenden Form der
Chenodesoxycholsäure zu schaffen, das die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet, auf einfache Weise die Gewinnung
einer hochreinen und zu therapeutischen Zwecken geeigneten Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp zwischen etwa
160° und 1700C aus niedrigschmelzenden Formen der Chenodesoxycholsäure
ermöglicht, als zusätzliche Stufe bei einem üblichen Verfahren direkt nach der Gewinnung der jeweiligen
niedrigschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure eingeschoben werden kann und keine mühsamen Zwischenreinigungsstufen
und/oder die Einführung zusätzlicher Reagentien über die bereits bei der Darstellung der niedrigschmelzenden
Formen der Chenodesoxycholsäure verwendeten Reagentien*sowie auch nicht die Verwendung eines hochschmelzenden,kri-
* hinaus
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•Al·
stallinen Chenodesoxycholsäure-Impf materials erfordert, ein
Produkt niedrigen Gehalts an flüchtigen Bestandteilen liefert und bei dem die Reinigung der Chenodesoxycholsäure
gleichzeitig mit ihrer Umwandlung in die hochschmelzende Form stattfindet.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure
eines Fp von mindestens etwa 16O°C, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
a) mindestens eine Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp unter 16O°C in einem nicht-aromatischen flüssigen
Kohlenwasserstoff unter Bildung einer Suspension eines Kp von mindestens 65°C suspendiert,
b) die erhaltene Suspension so lange auf eine ausreichend hohe Temperatur zwischen etwa 65° und etwa
i40°C?erwärst, daß praktisch die gesamte Chenodesoxycholsäure
in die hochschmelzende Form überführt wird, und
c) die hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure aus der Suspension gewinnt.
Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung können niedrigschmelzende
amorphe und/oder kristalline Formen der Chenodesoxycholsäure sowie Chenodesoxyeholsäure/LSsungsmittel-Einschlußkomplexe
behandelt werden, Die hochschmelzende Chenodesoxycholsäure erhält man in Form eines praktisch
körnigen Pulvers, das sich zu therapeutisch verabreichbaren Formen verarbeiten läßt.
* vorzugsweise zwischen 75° und 1OO°C
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Das Verfahren gemäß der Erfindung bietet eine einfache Möglichkeit
zur Umwandlung niedrigschmelzender Formen der Chenodesoxycholsäure (amorphe Formen, niedrigschmelzende
kristalline Formen und/oder Chenodesoxycholsäure/Lösungsmittel-Einschlußkomplexe)
in die besser geeignete hochschmelzende Form.
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß man beim Erhitzen einer niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäureform
auf eine Temperatur von mindestens 650C in einem flüssigen
nicht-aromatischen Kohlenwasserstoff während einer ausreichenden Zeit eine hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure
mit genau definiertem Fp im Bereich von etwa 160° bis
etwa 1700C erhält.
Bei der erhaltenen hochschmelzenden Form der Chenodesoxycholsäure handelt es sich um ein praktisch körniges Pulver.
Es besteht im wesentlichen aus körnigen Kristallen, die üblicherweise
über einen 2°- bis 3°C-Bereich zwischen 160° und 170°C ohne merkliche Vorschrumpfung und Vorerweichung,
wie sie niedrigerschmelzende Produkte (Fp ungefähr 140° bis 1450C) zeigen, schmelzen.
Das Reaktionsprodukt besitzt ferner einen hohen Reinheitsgrad. Bei einer dünnschichtchromatographischen Analyse
zeigt es sich, daß gegebenenfalls im Ausgangsmaterial enthaltene, weniger als Chenodesoxycholsäure polare Bestandteile
durch den Kohlenwasserstoff ausgelaugt werden. Der Restkohlenwasserstoffgehalt der hochschmelzenden, praktisch
körnigen Form der Chenodesoxycholsäure ist extrem niedrig. Der relativ hohe Gehalt an flüchtigen Bestandteilen der
niedrigschmelzenden Formen (Fp-Bereich etwa 140° bis 145°C)
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wird weitestgehend eliminiert. Während der Gehalt an flüchtigen
Bestandteilen solcher Ausgangsmaterialien zwischen 1 und 3% schwanken kann, liegt der Gehalt des gebildeten
hochschmelzenden, praktisch körnigen Produkts an flüchtigen
Bestandteilen in der Regel zwischen 0 und etwa 0,3%.
Die erfindungsgemäß anfallende hochschmelzende, praktisch körnige Form der Chenodesoxycholsäure zeigt verschiedene
vorteilhafte Eigenschaften, die sie besonders gut zur Herstellung von Arzneimitteln befähigen.
1. Die erfindungsgemäße hochschmelzende, praktisch körnige Form der Chenodesoxycholsäure stellt ein freifließendes
Pulver mit einer Schüttdichte von etwa 0,4 bis etwa 0,6 g/ml dar. Diese ist etwa zwei- bis
dreimal höher als die Schüttdichte der niedrigschmelzenden Formen. Darüber hinaus kommt es bei dem hochschmelzenden Produkt anders als bei den niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäuren nicht ohne weiteres
zu einer hohen elektrostatischen Aufladung. Diese Eigenschaften erleichtern die Handhabung und Verarbeitung
der Chenodesoxycholsäure insbesondere bei ihrer Verarbeitung zu Arzneimitteln.
2. Die hochschmelzende Form bindet Lösungsmittel nicht fest. Folglich kann sie rasch unter milden Bedingungen
auf einen niedrigen Lösungsmittelgehalt getrocknet werden. Andererseits können die niedrigschmelzenden
Kristalle bis zu 5% Lösungsmittel festhalten,
3. Wenn einmal in trockenem Zustand, zeigt das hochschmelzende Produkt nur eine geringe oder keine Nei-
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garig zur Readsorption von Lösungsmittel oder Feuchtigkeit.
Wenn beispielsweise eine gründlich getrocknete erfindungsgemäße hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure
(die mit heißem Cyclohexan ausgelaugt wurde) und eine niedrigschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure
(die aus Äthylacetat und Hexan zur Kristallisation gebracht wurde) mit kaltem Hexan ausgelaugt werden,
enthalten die nach dem Abfiltrieren und 18-stündigen
Trocknen bei einer Temperatur von 700C im Vakuum erhaltenen Produkte 0,0# bzw. 3,9# an flüchtigen Bestandteilen.
Dies veranschaulicht deutlich den Unterschied in den Lösungsmittelbindeeigenschaften zwischen
den beiden unterschiedlichen Kristallformen. Wenn der Luft ausgesetzt, absorbiert die niedrigschmelzende
Form der Chenodesoxycholsäure bis zu etwa 1,5% Feuchtigkeit.
Keine derartige Feuchtigkeitsabsorption findet dagegen bei der praktisch körnigen, hochschmelzenden
Form der Chenodesoxycholsäure gemäß der Erfindung statt.
Die praktisch körnige, hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure
gemäß der Erfindung besitzt eine hohe Wärmestabilität. Dies dürfte auf die Abwesenheit von
Lösungsmitteln in der Kristallstruktur zurückzuführen sein. Wenn eine erfindungsgemäße hochschmelzende
Chenodesoxycholsäure über Nacht auf eine Temperatur von 100°C erhitzt wird, findet keine durch Gas/Flüssig-Chromatographie
oder Dünnschichtchromatographie nachweisbare qualitative Änderung statt. Dagegen
kommt es beim entsprechenden Erhitzen einer niedrigschmelzenden Chenodesoxycholsäure zur Bildung von
durch Gas/Flüssigkeits-Chromatographie und Dünnschichtchromatographie nachweisbaren Abbauprodukten.
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5. Die praktisch körnige, hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure
ist im Gegensatz zu der in Wasser nur schwierig dispergierbaren niedrigschmelzenden Form
in Wasser ohne weiteres dispergierbar.
Bei den erfindungsgemäß verwendbaren nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoffen handelt es sich um solche, in denen
die Chenodesoxycholsäure lediglich schwach löslich ist. Geeignete Substanzen sind nicht-aromatische Kohlenwasserstoffe,
die gesättigt oder ungesättigt, linear oder verzweigtkettig und cyclisch oder acyclisch sein können. Insbesondere
kommen hierbei Alkane, Alkene, Cycloalkane und Cycloalkene eines Kp von mindestens 65°C in Frage. Zweckmäßigerweise
gelangen nicht-aromatische Kohlenwasserstoffe mit Kp's zwischen etwa 65° und etwa 14O°C, vorzugsweise zwischen
etwa 75° und 125°C, zum Einsatz. Es können jedoch auch höhersiedende
Kohlenwasserstoffe zum Einsatz gebracht werden. Beispiele für besonders gut geeignete Kohlenwasserstoffe
sind Cyclohexan (Kp ungefähr 80,7°C), Cyclohexen (Kp ungefähr
83,00C), Isooctan (Kp ungefähr 99,3°C), Methylcyclohexan
(Kp ungefähr 100,3°C), n-Heptan (Kp ungefähr^, 4°C)
und n-0ctan (Kp ungefähr 125,6°C).
Von den genannten Kohlenwasserstoffen wird Cyclohexan bevorzugt, da darin die Anwandlung niedrigschmelzender Formen
der Chenodesoxycholsäure zu der praktisch körnigen, kristallinen Form der Chenodesoxycholsäure ohne Schwierigkeiten
abläuft. Darüber hinaus läßt sich das Cyclohexan nach beendeter Umwandlung leicht von der festen Chenodesoxycholsäure
abtrennen» Schließlich steht es io Handel in akzeptabel
reiner Form zur Verfügung.
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Gegebenenfalls können geringe Mengen organischer Lösungsmittel, in denen Chenodesoxycholsäure merklich löslich ist
und die mit dem Jeweiligen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem die Chenodesoxycholsäure relativ unlöslich
ist, zugesetzt werden. So kann beispielsweise 0 bis 5% Aceton enthaltendes Cyclohexan verwendet werden.
Zur Durchführung der Umwandlung der Chenodesoxycholsäure in
die praktisch körnige, hochschmelzende Form wird eine Temperatur von mindestens 650C benötigt. Allgemein wird bei
einer Temperatur von 65° bis etwa 14O°C, zweckmäßigerweise
zwischen etwa 70° und 1000C, vorzugsweise zwischen etwa
75° und 1000C, gearbeitet. Bei Temperaturen unterhalb von
700C, beispielsweise Kp von η-Hexan: ungefähr 69°C, sind
die Umwandlungsgeschwindigkeit relativ gering und der Umwandlungsgrad unsicher. Nur eine geringe oder keine Änderung des Schmelzpunkts der niedrigschmelzenden Form der
Chenodesoxycholsäure tritt selbst nach mehrstündigem Erwärmen auf Rückflußtemperaturen in Cyclopentan (Kp: ungefähr 49,3°C), Benzol (Kp: ungefähr 80,10C), Tetrachlorkohlenstoff (Kp: ungefähr 76,7°C) oderToluol (Kp: ungefähr
110,60C), bei 80°C ein. Erhitzungstemperaturen oberhalb
14O°C sollten vermieden werden, da oberhalb dieser Temperatur ein Abbau der Chenodesoxycholsäure erfolgt.
Zweckmäßigerweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, daß man die niedrigschmelzende Form
der Chenodesoxycholsäure in einem nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff eines Kp innerhalb des gewünschten Temperaturbereichs, vorzugsweise im Bereich zwischen
etwa 75° und etwa 1000C, insbesondere Cyclohexan, suspendiert und die erhaltene Suspension so lange auf Rückflußtemperatur erhitzt, daß die Umwandlung (der niedrigschmel-
* mischbar sind
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zenden Form) in die hochschmelzende, praktisch körnige Form praktisch vollständig abläuft. Zweckmäßigerweisβ erfolgt
das Erwärmen in Abwesenheit von Alkalien oder Mineralsäuren, da erstere eine Salzbildung hervorrufen, letztere den
Abbau der Chenodesoxycholsäure katalysieren.
Die Reaktionsdauer kann je nach der Reaktionstemperatur sehr
verschieden sein. Bei einer Reaktionstemperatur von etwa 75° bis etwa 1000C eignen sich Reaktionszeiten zwischen
etwa 1 und etwa 16 h. Beträchtlich längere Reaktionszeiten sind bei niedrigeren Temperaturen erforderlich. In der Regel
erreicht man einen akzeptablen Umwandlungsgrad während etwa 1 bis etwa 5» vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 h, wenn
eine Suspension der Chenodesoxycholsäure in Cyclohexan auf Siedetemperatur erhitzt wird.
Das Verhältnis der Menge Chenodesoxycholsäure zur Volumenmenge des flüssigen Kohlenwasserstoffs kann etwa 1:4 bis
etwa 1 : 20 betragen. Im Falle von Cyclohexan beträgt dieses Verhältnis zweckmäßigerweise etwa 1 i 6 bis etwa 1 i 12,
insbesondere 1 : β bis etwa 1 : 10.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
31,2 kg gemahlener Chenodesoxycholsäure (aus Äthylacetat/ Hexan kristallisierti Fp j 118° bis 125°C, trübe Schmelze,
klart bei 161GC auf; Gehalt an flüchtigen Bestandteilen:
1,11?°) werden in einer etwa 200 1 fassenden mit Glas ausgekleideten
Destillationsanlage in 190 1 Cyclohexan eingetragen. Danach wird das Gemisch unter Rühren auf Rückfluß-
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y* -
Λ.
temperatur erhitzt und 2 h lang bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die feste
Chenodesoxycholsäure durch Vakuumfiltration abgetrennt. Der hierbei erhaltene feste Filterkuchen wird mit 27 1 Cyclohexan
gewaschen und dann in einem Vakuumofen 24 h lang bei einer Temperatur von ÖO°C und 48 h lang bei einer Temperatur
von 55°C getrocknet. Hierbei werden in 99#iger Ausbeute 31»0 kg trockener weißer Feststoff erhalten. Der Fp des
trockenen Produkts beträgt 162° bis 163°C. Der Gehalt an flüchtigen Bestandteilen beträgt O,O7?6.
Proben niedrigschmelzender Chenodesoxycholsäure werden entsprechend
Beispiel 1 unterschiedlich lange*auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierbei werden die in der folgenden Tabelle
enthaltenen Ergebnisse erhalten:
Bei | Volumenteile | Beispiel 5 | Dauer des | prozentuale | Fp in | prozen |
spiel | Lösungsmit | Erhitzens | Rückgewin | 0C | tualer | |
Nr. | tel pro 1 Teil | auf Rück | nung | Anteil | ||
Chenodesoxy | flußtempe | an flüch | ||||
cholsäure | ratur in h | tigen | ||||
Bestand | ||||||
teilen | ||||||
2 | 20 | 16 | 97 | 162-164 | 0,11 | |
3 | 10 | 2 | 97 | 162-164 | 0,08 | |
4 | 10 | 1 | 93 | 162-164 | 0,13 | |
20,0 g Chenodesoxycholsäure (die zwischen 14O° und 165°C
schmilzt und bei einer Temperatur von 1200C schrumpft und
in Cyclohrxnn
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weich wird) werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert. Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird unter Rühren 2 h lang
auf Rückflußtemperatur erhitzt, danach auf Raumtemperatur
abgekühlt und schließlich filtriert. Der hierbei erhaltene Filterkuchen wird 16 h lang im Vakuum bei einer Temperatur
von 700C getrocknet. Es werden 19,6 g weißes körniges freifließendes Pulver eines Pp von 162° bis 164°C (das bei
161°C schrumpft) erhalten. Die Schüttdichte (in gepackter Form) des Produkts beträgt etwa 0,5 g/ml im Vergleich zu
0,22 g/ml des Ausgangsmaterials.
20,0 g Chenodesoxycholsäure werden entsprechend Beispiel 5
mit Cyclohexan behandelt, wobei lediglich 4 Volumina Lösungsmittel (d»h. 80 ml) verwendet werden* Das trockene Produkt
wiegt 19,6 g, es schmilzt bei 162° bis 165°C und besitzt
eine Schüttdichte (in gepackter Form) von etwa 0,4 g/ml.
5,0 g Chenodesoxycholsäure {Ppi 120° bis 1430C) werden 1 h
lang in 50 ml Cyclohexan auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf die Aufschlämmung abgekühlt und das Produkt entsprechend
Beispiel 5 isoliert wird« Es wiegt 4,6 g und schmilzt
bei einer Temperatur von 161° bis 164°C.
2,0 g Chenodesoxycholsäure {Fpj 140° bis 145°C, Schrumpfung
bei 115°€) werden unter Rühren 2 h lang in 20 al Cycloheataf
eine Temperatur von 74° bis 770C erwärmt, worauf
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die Aufschlämmung abgekühlt und das Produkt entsprechend Beispiel 5 isoliert wird. Hierbei erhält man 1,8g Chenodesoxycholsäure eines Fp von 162° bis 165°C (das bei 16O°C
erweicht).
4,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 14O° bis 1650C; Schrumpfung
und Weichwerden bei etwa 120°C) werden 1 h lang unter Rühren in 40 ml Cyclohexen auf RUckflußtemperatur erhitzt,
worauf die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wird. Nach 4-stündigem Trocknen im Vakuum bei
einer Temperatur von 80°C wiegt der aus einem weißen Pulver bestehende Filterkuchen 3,4 g. Er schmilzt bei einer Temperatur von 162° bis 164°C.
4,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 140° bis 165°C; Schrumpfung und Weichwerden bei einer Temperatur von 120°C) werden in
40 ml n-Heptan unter Rühren auf RUckflußtemperatur erhitzt. Nach 2- bzw. 4-stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur
gezogene Proben besitzen nach dem Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei einer Temperatur von 80°C Fp's von 161°
bis 163°C.
5,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 14O° bis 145°C; Schrumpfung
bei 115°C) werden 2 h lang in 50 ml Methylcyclohexan auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Bei der anschließenden Isolierung entsprechend Beispiel 5 erhält man 4,6 g weißer Kristalle eines Fp von 162° bis 164°C (Schrumpfung bei 161°C).
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Ά-
Beispiel 11 wird mit 5,0 g Chenodesoxycholsäure und 50 ml
Isooctan, d.h. 2,2,4-Trimethylpentan, wiederholt, wobei
4,6 g Chenodesoxycholsäure eines Fp von 162° bis 1640C
(Schrumpfung bei 16O°C) erhalten werden.
5,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 140° bis 145°C; Schrumpfung bei 115°C) werden 2 h lang unter Rühren in 50 ml n-Octan
auf eine Temperatur von 90° bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung auf Raumtemperatur wird diese
filtriert. Der Filterkuchen wird getrocknet, wobei 4,7 g Chenodesoxycholsäure eines Fp von 162° bis 164°C (Schrumpfung
bei 16O°C) erhalten werden.
20,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp: 159° bis 161°C) werden aus 500 ml Äthylacetat und 300 ml n-Heptan umkristallisiert,
wobei 18,6 g weißer Kristalle eines Fp von 117° bis 120° C erhalten werden (vgl. US-PS 4 014 908 und 4 072 695).
5,0 g des hierbei erhaltenen niedrigschmelzenden Produkts werden 3 h lang in 50 ml Cyclohexan auf Rückflußtemperatur
erhitzt, worauf die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wird. Nach dem Trocknen des Filterkuchens
erhält man 4,6 g pulverförmige Chenodesoxycholsäure
eines Fp von 163° bis 165°C
5,0 g Chenodesoxycholsäure (Fp% 120° bis i60°Cj Schrumpfung
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und Weichwerden bei 1140C) werden 2 h lang in einem Gemisch
aus 47,5 ml Cyclohexan und 2,5 ml Aceton auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung und Aufarbeiten derselben entsprechend Beispiel 5 erhält man
4,3 g weiße pulverförmige Chenodesoxycholsäure eines Fp
von 160° bis 162°C (Schrumpfung bei 159°C).
030020/0 665
Claims (14)
1. /Verfahren zur Herstellung einer hochschmelzenden Form
^ der Chenodesoxycholsäure eines Fp von mindestens etwa
16O°C, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mindestens eine Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp unter 16O°C in einem nicht-aromatischen flüssigen
Kohlenwasserstoff unter Bildung einer Suspension eines Kp von mindestens 650C suspendiert,
b) die erhaltene Suspension so lange auf eine ausreichend hohe Temperatur zwischen etwa 65° und etwa
1400C erwärmt, daß praktisch die gesamte Chenodesoxycholsäure
in die hochschmelzende Form überführt wird, und
c) die hochschmelzende Form der Chenodesoxycholsäure aus der Suspension gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff
ein Alkan, Alken, Cycloalkan, Cycloalken oder eine Mischung hiervon verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff
eines Kp von 70° bis etwa 14O°C verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff
eines Kp von etwa 75° bis etwa 125°C verwendet.
Π3ϋϋ20/066&
2343598
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff
Cyclohexan, Cyclohexen, Methylcyclohexan, n-Heptan, n-Octan,
Isooctan oder eine Mischung hiervon verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff
Cyclohexan verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man der Suspension 0 bis etwa 5% Aceton zusetzt*
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei
beitet.
beitet.
man bei einer Temperatur von etwa 75° bis etwa 100°C ar-
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis etwa 16 h lang erhitzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 bis etwa 5 h lang erhitzt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 1 Teil Chenodesoxycholsäure etwa 4 bis etwa 20
Volumenteile nicht-aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoff verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 1 Teil Chenodesoxycholsäure etwa 6 bis etwa 12
Volumenteile Cyclohexan verwendet.
030 0 2 0/0665
13. Hochschmelzende, praktisch körnige kristalline Form der Chenodesoxycholsäure eines Fp im Bereich von etwa 160°
bis etwa 1700C.
14. Chenodesoxycholsäure nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet,
daß sie nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 hergestellt wurde.
030020/0665
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Representative=s name: KERN, R., DIPL.-ING., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
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