DE3511716C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
Die Erfindung betrifft das 6,6-Äthylendioxy-22R-hydroxy-2R,3S-isopropylidendioxy-5α-cholest-23-in.
Diese Verbindung
ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung
von Brassinolid.
Brassinolid, d. h. (22R,23R,24S)-2α,3α,22,23-Tetrahydroxy-
24-methyl-B-homo-7-oxa-5α-cholestan-6-on, ist ein in der
Natur vorkommendes Steroid mit starker pflanzenwuchsfördernder
Wirkung. Es wurden verschiedene Versuche unternommen,
ein leistungsfähiges Verfahren zur Herstellung
von Brassinolid zu entwickeln. Die bisher bekannten Verfahren
haben jedoch einen oder mehrere Nachteile, z. B. die
schlechte Zugänglichkeit von Ausgangssteroiden in der Natur
und die niedrige Stereoselektivität; vgl.
M.J. Thompson et al., Steroids Bd. 38 (1981), 2864-2876;
die schwierige Herstellung der Seitenkette; vgl.
J.B. Siddall et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 102 (1980),
6580-6581, K. Mori et al., Tetrahedron, Bd. 38 (1982),
2099-2109 und H. Nozaki et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 105
(1983), 4491-4492; die Bildung unerwünschter Nebenprodukte;
vgl. A. Fiecchi, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 383,
M. Anastasia et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983,
2365-2367, und J. Tsuji et al., 45tes Yuki-Gosei
Symposium (1-7) 7. Juni 1984; zahlreiche Verfahrensschritte;
vgl. N. Ikekawa et al., J. Chem. Soc. Chem. Comun.
1980, 962-964 und M. Anastasia et al., J. Org. Chem.,
Bd. 49 (1984), 4297-4300. Bei diesen bekannten Verfahren
ist die Gesamtausbeute an Brassinolid sehr niedrig.
Von M. Sakakibara und K. Mori ist in Agric. Biol. Chem.,
Bd. 47 (3) (1983), 663-664, ein Alternativverfahren zur
Herstellung von Brassinolid aus Stigmasterin beschrieben.
Dieses Verfahren ist einfacher als die vorstehend erwähnten
Verfahren. Bei diesem Verfahren wird der Aldehyd der
Formel A mit 1,1-Dibrom-3-methyl-1-buten und n-Butyllithium
zu den Acetylenalkohlen der Formel B1 und B2
nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt:
Es wird berichtet, daß der Aldehyd der Formel A gemäß
K. Mori et al., Tetrahedron, Bd. 38 (1982), 2099 hergestellt
worden ist. Es wird ferner berichtet, daß die Gesamtausbeute
an Brassinolid auf 3,0% verbessert wurde
und daß die 22S- und 22R-Alkohole B1 und B2 durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie
voneinander getrennt
werden können.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wurde nachgearbeitet
und folgendes gefunden:
- (1) Die Ausgangsverbindung zur Herstellung des Aldehyds der Formel A und damit der Aldehyd A selbst enthalten keinen Isopropylidendioxyrest sondern einen sek.- Butylidendioxyrest. Deshalb haben die Acetylenalkohole B1 und B2, die sich von dem Aldehyd A ableiten, nicht die vorstehend angegebene Formel sondern die Formel (III) bzw. (IV): d. h. es handelt sich um das 6,6-Äthylendioxy-22R (oder 22S)-hydroxy-2R,3S-sek.-butylidendioxy-5α-cholest-23-in. Dies wird nachstehend im Beispiel C erläutert. Ferner wurde festgestellt, daß der Acetylenalkohol der Formel III bei der Dünnschichtchromatographie (TLC- Platte Merck Silicagel 60F254 Precoat; Laufmittel: Aceton/Chloroform 1 : 25; Entwicklung bis zu etwa 7 cm und anschließende Farbreaktion mit Schwefelsäure) zwei Flecken gibt und ein Molekulargewicht, bestimmt durch Massenspektroskopie von 528 hat.
- (2) Ein Gemisch des Acetylenalkohols der Formel III und seines 22S-Isomers der Formel IV kristallisiert nicht. Dies ist im Hinblick auf die Aufabeitung, wie Abtrennung und Reinigung, unerwünscht.
- (3) Das Gemisch ist ein Gemisch aus vier Isomeren, das sich selbst durch Säulenchromatographie nicht leicht in die Komponenten trennen läßt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das 6,6-Äthylendioxy-22R-hydroxy-2R,3S-isopropylidendioxy-5α-cholest-
23-in der Formel I
zu schaffen. Diese Verbindung ist neu, denn die Verbindung
der gleichen Strukturformel in Agric. Biol. Chem., Bd. 47
(3) (1983) 663-664 ist falsch. Es wurde festgestellt, daß
die Verbindung der Formel I ein wertvolles Zwischenprodukt
zur Herstellung von Brassinolid ist.
Die Verbindung der Formel I und ihr 22-S-Isomer der Formel
II lassen sich nach folgendem Reaktionsschema I herstellen.
Das bekannte Acetonid der Formel V wird durch Umsetzung
mit 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan (vgl. Beispiel 1) zur Verbindung
der Formel VI und sodann mit Ozon zur Verbindung
der Formel VII umgesetzt. Die Verbindung der Formel
VII wird mit 3-Methyl-1-butinyl-lithium (hergestellt
aus 1,1-Dibrom-3-methyl-1-butan und n-Butyllithium zu den
Verbindungen der Formel I und Formel II als Gemisch umgesetzt
(vgl. Beispiel 3). Das Gemisch läßt sich durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Aceton und Chloroform (1 : 20) in die Verbindungen I und
II trennen.
Es wurde gefunden, daß beim Auflösen eines Gemisches der
Verbindungen der Formel I und II in einem Gemisch aus
einer geringeren Menge eines polaren Lösungsmittels, wie
Toluol, Äthylacetat, Chloroform oder Diäthyläther, und
einer größeren Menge eines unpolaren Lösungsmittels, wie
n-Pentan, n-Hexan oder Cyclohexan und anschließende
Kristallisation durch Abkühlung die Verbindung I selektiv
in kristalliner Form ausfällt. Dies ist in Beispiel 5
erläutert. Somit läßt sich nach dem vorstehend beschriebenen
Verfahren die Verbindung der Formel I in einfacher
Weise aus einem Gemisch der Verbindung der Formel I und
II ohne Säulenchromatographie isolieren.
Die Verbindung der Formel I der Erfindung läßt sich in
ihr 23S,24R-Epoxy-Derivat beispielsweise gemäß Beispiel A
umwandeln. Das Epoxy-Derivat kann dann über Castasteron
in Brassinolid überführt werden; vgl. Agric. Biol. Chem.,
Bd. 47 (3) (1983), 663-664. Das Epoxy-Derivat wird mit
Trimethylaluminium und n-Butyllithium in Hexan umgesetzt,
und Schutzgruppen werden entfernt.
Im Gegensatz zu der vorstehend erwähnten Verbindung der
Formel B2 ist die Verbindung der Formel I eine neue
kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 173 bis
175°C. Die Verbindung läßt sich leicht in kristalliner
Form herstellen. Aufgrund ihrer günstigen physikalischen
Eigenschaften eignet sie sich als Zwischenprodukt zur
Herstellung von Brassinolid.
Es wurde ferner festgestellt, daß ein Gemisch, das reich
an der Verbindung der Formel II ist, und das nach Abtrennung
der Kristalle der Verbindung der Formel I aus dem
Gemisch der Verbindungen der Formel I und II erhalten
wird, in guter Ausbeute in ein Gemisch überführt werden
kann, das reich an der Verbindung der Formel I ist. Zu
diesem Zweck wird das an der Verbindung II reiche Gemisch
der Oxidation und anschließend der Reduktion (vgl.
Beispiel 5) unterworfen, und zwar nach folgendem Reaktionsschema
II:
Aus dem auf diese Weise erhaltenen, an der Verbindung I
reichen Gemisch läßt sich die Verbindung der Formel I selektiv
nach dem vorstehend erwähnten Kristallisationsverfahren
auskristallisieren. Durch Wiederholung dieses Verfahrens
läßt sich die Verbindung der Formel I in guter
Ausbeute aus einem Gemisch der Verbindung I und II herstellen.
Wie bereits erwähnt, kristallisiert die Verbindung der
Formel I sehr gut. Dies ermöglicht eine einfache Abtrennung
der Verbindung von seinem Isomer und Verunreinigungen.
Dies ist ein erheblicher Vorteil bei der technischen
Herstellung von Brassinolid gegenüber der Verwendung der
Verbindungen der Formel III und IV, die nicht kristallisieren
und deren Trennung daher nur durch chromatographische
Verfahren möglich ist.
Bei Verwendung der Verbindung der Formel I anstelle der
Verbindung der Formel III im Verfahren gemäß Agric. Biol.
Chem., Bd. 47 (3) (1983), 663-664, läßt sich eine Gesamtausbeute
von etwa 7% erreichen. Dies stellt eine beträchtliche
Verbesserung im Verfahren zur Herstellung von
Brassinolid dar.
Die Herstellung der Verbindung der Formel I wird in den
Beispielen erläutert.
48,5 g (0,1 Mol) des Acetonids der Formel V werden mit
500 ml 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Zusatz von 2,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule
chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird
ein Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan (1 : 8) verwendet.
Es werden 41,5 g des Ketals der Formel VI als amorpher
Feststoff sowie 4,5 g des Acetonids der Formel V erhalten.
Die Ausbeute beträgt 78,5% (bezogen auf umgesetztes
Acetonid 86,5%).
TLC: Rf=0,60 (Silicagel, Merck, wie oben angegeben; Äthylacetat/Hexan=1 : 3)[α]=+33.7° (c=1.03, CHCl₃)
EI/MS : m/z 530 (M⁺+2, 1.5), 529 (M⁺+1, 5.2), 528 (M⁺, 13.2), 513 (M⁺-CH₃, 24.6), 317 (100)
TLC: Rf=0,60 (Silicagel, Merck, wie oben angegeben; Äthylacetat/Hexan=1 : 3)[α]=+33.7° (c=1.03, CHCl₃)
EI/MS : m/z 530 (M⁺+2, 1.5), 529 (M⁺+1, 5.2), 528 (M⁺, 13.2), 513 (M⁺-CH₃, 24.6), 317 (100)
40,0 g (0,0756 Mol) des Ketals der Formel VI werden mit
2000 ml Methylenchlorid, 1000 ml Methanol und 40 g
Natriumbicarbonat versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf
-60°C abgekühlt und innerhalb etwa 2 Stunden werden etwa
0,09 Mol Ozon in die Lösung eingeleitet. Das Gemisch wird
2 Stunden bei -50 bis -60°C gerührt. Sodann wird durch das
Gemisch 30 Minuten Stickstoff hindurchgeleitet. Anschließend
werden 80 ml Dimethylsulfid zugegeben, und das
Gemisch wird 1 Stunde bei -50 bis -60°C gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch bei 0°C über Nacht stehengelassen
und nacheinander mit kalter 1prozentiger Salzsäure,
2prozentiger wäßriger Natriumchloridlösung und wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Sodann wird die Methylenchloridlösung
über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird an
einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Als
Laufmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan
(1 : 6) verwendet. Es werden 30,0 g des Aldehyds der Formel
VII als Sirup erhalten. Ferner werden 2,7 g des Ausgangsketals
der Formel VI wiedergewonnen. Ausbeute 85,4%
(Ausbeute bezogen auf umgesetztes Ketal 91,5%).
34,2 g (0,15 Mol) 1,1-Dibrom-3-methyl-1-buten werden in
500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter
Stickstoff als Schutzgas auf -65°C abgekühlt. Sodann wird
die Lösung tropfenweise bei -60 bis -50°C mit 167 ml
(0,30 Mol) einer 1,8 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan
versetzt. Anschließend wird die Lösung innerhalb 1 Stunde
von -60°C auf -40°C erwärmt und danach erneut auf
-68°C abgekühlt. Sodann wird die Lösung bei -65 bis -68°C
tropfenweise mit einer Lösung von 46,5 g (0,10 Mol) des
Aldehyds der Formel VII in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt und
danach innerhalb 2 Stunden auf 0°C erwärmt. Sodann werden
50 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung sowie
Wasser und Diäthyläther zugegeben. Die Phasen werden
getrennt. Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es
werden 53,0 g eines Gemisches der rohen Acetylenalkohole
(I+II) erhalten. 20 g des Gemisches werden durch Chromatographie
an einer mit 200 g Kieselgel gefüllten Säule gereinigt.
Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetat
und n-Hexan (1 : 4) verwendet. Es werden 17,55 g reine Acetylenalkohole
(I+II) als Sirup erhalten. Ausbeute 90,3%.
I/I+II=53%.
1) 20 g der in Beispiel 3 erhaltenen rohen Acetylenalkohole
(I+II) werden bei 50°C in 4,0 ml Toluol und 100 ml
n-Hexan gelöst. Die Lösung wird auf 15°C abgekühlt. Sodann
werden 0,1 g der Verbindung I in kristalliner Form
zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei 10 bis 12°C gerührt.
Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es
werden 6,0 g eines Produkts erhalten. Das Produkt wird
mit 1,2 ml Äthylacetat und 12 ml Hexan versetzt und
30 Minuten bei 50°C gerührt und danach über Nacht bei 0°C
stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert.
Es werden 5,03 g eines Produkts vom F. 172 bis
175°C erhalten. Aufgrund der Analyse mit einem TLC-Scanner
besteht das Produkt aus den Verbindungen I+II mit I/I+II
98,7%.
2) 15,0 g der in Beispiel 3 erhaltenen reinen Acetylenalkohole
(I+II) werden bei 50°C in 3,0 ml Äthylacetat und
60 ml n-Hexan gelöst. Die Lösung wird 48 Stunden bei 10-
12°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert
und getrocknet. Es werden 5,85 g eines Produkts
erhalten. Das Produkt wird gemäß 1) suspendiert und gereinigt.
Es werden 4,90 g der Verbindung I vom F. 173 bis
175°C erhalten. I/I+II=99,3%.
EI/MS : m/z 515 (M⁺+1, 6.8), 514 (M⁺, 18.0), 500 (M⁺ -CH₃+1, 19.4), 499 (M⁺-CH₃, 55.6), 303 (100).
Zum Vergleich die Werte für Verbindung III:
EI/MS : m/z 529 (M⁺)+1, 0.5), 528 (M⁺, 0.8), 515 (M⁺ -CH₃+2, 2.0), 514 (M⁺-CH₃+1, 6.1), 513 (M⁺-CH₃, 17.8), 501 (M⁺-C₂H₅+2, 7.6), 500 (M⁺-C₂H₅+1, 35.8), 499 (M⁺ -C₂H₅, 100).
EI/MS : m/z 515 (M⁺+1, 6.8), 514 (M⁺, 18.0), 500 (M⁺ -CH₃+1, 19.4), 499 (M⁺-CH₃, 55.6), 303 (100).
Zum Vergleich die Werte für Verbindung III:
EI/MS : m/z 529 (M⁺)+1, 0.5), 528 (M⁺, 0.8), 515 (M⁺ -CH₃+2, 2.0), 514 (M⁺-CH₃+1, 6.1), 513 (M⁺-CH₃, 17.8), 501 (M⁺-C₂H₅+2, 7.6), 500 (M⁺-C₂H₅+1, 35.8), 499 (M⁺ -C₂H₅, 100).
1) 26,8 g (0,052 Mol) der Acetylenalkohole I und II
(I/I+II=29,6%) erhalten durch Konzentrieren der Mutterlauge
nach dem Abfiltrieren der Kristalle gemäß Beispiel
4, Ziff. 2), werden in 130 ml Toluol und 65 ml Dimethylsulfoxid
gelöst. Die Lösung wird auf 5°C abgekühlt.
Sodann werden nacheinander 2,08 ml (0,026 Mol) Pyridin,
1,04 ml (0,013 Mol) Trifluoressigsäure und 16,1 g
(0,078 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in die Lösung
eingetragen. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 10 bis 15°C
gerührt. Nach Zugabe von 360 ml Toluol wird das Gemisch
filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit jeweils 260 ml
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Es wird die Verbindung der Formel VIII erhalten.
Das Produkt wird in 260 ml Methanol gelöst und nach dem
Abkühlen auf 5°C mit 1,0 g (0,026 Mol) Natriumborhydrid
versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, nochmals
mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und weitere 2 Stunden
bei 10 bis 15°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird mit 520 ml Toluol versetzt und dreimal mit
jeweils 130 ml Wasser gewaschen. Die Toluollösung wird
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Das Konzentrat wird durch Chromatographie an
einer mit 300 g Kieselgel gefüllten Säule gereinigt. Als
Laufmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan
(1 : 4) verwendet. Es werden 22,06 g der Acetylenalkohole
(I/I+II=63,1%) erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,3%.
Das Produkt wird in 2,2 ml Äthylacetat und 110 ml n-Hexan
gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt.
Danach werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Ausbeute
10,10 g (I/I+II=92,4%).
2) 30,9 g (0,06 Mol) der Acetylenalkohole (I/I+II=27,3%),
erhalten aus einem anderen Reaktionsansatz auf die gleiche
Weise wie unter Ziff. 1), werden in 600 ml Äthylacetat gelöst.
Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Unter kräftigem
Rühren werden 18,0 ml Jones-Reagens (eine Lösung von 4,8 g
Chromtrioxid in verdünnter Schwefelsäure) innerhalb 30 Minuten
in die Lösung eingetropft. Nach weiteren 30 Minuten
Rühren werden 60 ml Wasser zugegeben und die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser,
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach
wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt und unter vemindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Es hinterbleibt die Verbindung der
Formel VIII. Das Produkt wird in 600 ml Toluol gelöst und
die Lösung auf -65°C abgekühlt. Sodann wird die Lösung
innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 17,3 g (0,06 Mol)
einer 70prozentigen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid
in Toluol versetzt. Nach 2stündigem
Rühren bei -65 bis -60°C werden 20 ml Methanol in das Gemisch
eingetropft. Danach läßt man das Gemischauf 0°C aufwärmen,
versetzt mit 120 ml Wasser und filtriert unlösliche
Substanzen ab. Das Filtrat trennt sich in zwei Phasen.
Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat
getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es werden
28,7 g der Acetylenalkohole (I/I+II=82,4%) erhalten.
Das Produkt wird mit 6 ml Äthylacetat und 60 ml n-Hexan
versetzt, 30 Minuten bei 50°C gerührt und 20 Stunden bei
10 bis 12°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert
und getrocknet. Es werden 18,1 g des Acetylenalkohols
der Formel I erhalten (I/I+II=98,8%).
2,49 g (0,01 Mol) Nickelacetat werden in 50 ml Äthanol gelöst.
Die Lösung wird unter Rühren mit 20 ml einer 1molaren
Lösung von Natriumborhydrid in Äthanol versetzt. Sodann
werden 1,34 ml (0,02 Mol) Äthylendiamin und 20,6 g
(0,04 Mol) des Acetylenalkohols I und 200 ml Äthanol zugegeben.
Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre
unter Rühren katalytisch hydriert. Nach 5stündigem Rühren
werden 300 ml Diäthyläther und 5 g Hyflo Super Cel
(Diatomeenerde) zugegeben, und das Gemisch wird filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der
Rückstand mit 500 ml Diäthyläther versetzt und dreimal mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es werden 22,5 g eines caramel-ähnlichen Feststoffes
erhalten. Das Produkt wird in 1200 ml Methylenchlorid
gelöst, mit 20 g pulverisiertem wasserfreiem Natriummonohydrogenphosphat
sowie 20,7 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit
88,3%) versetzt und 20 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt.
Die Reaktionslösung wird in 600 ml einer 0,05 N Natronlauge
eingegossen, und die Phasen werden getrennt. Die organische
Phase wird mit Wasser und wäßriger Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch
Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Als
Laufmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan
(1 : 3) verwendet. Es werden 20,12 g der Titelverbindung
in Form von weißen Kristallen erhalten. Ausbeute 94,4%.
F. 181-182°C.
EI/MS : m/z 533 (M⁺+1, 3,0), 532 (M⁺, 8,9), 518 (M⁺-CH₃-1, 12,3), 517 (M⁺-CH₃, 33,7), 321 (100).
F. 181-182°C.
EI/MS : m/z 533 (M⁺+1, 3,0), 532 (M⁺, 8,9), 518 (M⁺-CH₃-1, 12,3), 517 (M⁺-CH₃, 33,7), 321 (100).
16,0 g 23S,24R-Epoxy-6,6-äthylendioxy-22R-hydroxy-2R,3S-
isopropylidendioxy-5α-cholestan werden in 1,6 Liter
n-Hexan und 0,4 Liter Cyclohexan gelöst. Unter Stickstoff
als Schutzgas wird die Lösung auf -70°C abgekühlt und
mit 100 ml einer 15prozentigen Lösung von Trimethylaluminium
in Hexan in 10 ml einer 15prozentigen Lösung
von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird
1 Stunde bei -70°C gerührt und danach unter Rühren innerhalb
4 Stunden auf +10°C erwärmen gelassen. Danach wird
das Gemisch erneut auf -40°C abgekühlt und zur Zersetzung
des Trimethylaluminiums mit 1,6 Liter 1 N Salzsäure versetzt.
Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit 200 ml 80prozentiger Essigsäure
versetzt und 1 Stunde bei 50 bis 60°C gerührt.
Danach wird mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Äthylenacetatextrakt wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch
Säulenchromatographie an 800 g Kieselgel gereinigt. Als
Laufmittel wird ein Gemisch aus Methanol und Chloroform
(1 : 25 bis 1 : 10) verwendet. Es werden 7,62 g kristallines
Castasteron erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Methanol schmilzt die Verbindung
bei 256 bis 259°C.
2,0 g des Acetonids der Formel V werden mit 10 ml 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan
und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure
versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat versetzt und 10 Minuten gerührt.
Nach Zusatz von Diäthyläther werden unlösliche Substanzen
abfiltriert. Das Filtrat wird mit gesättigter wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die
erhaltenen Reaktionsprodukte werden durch Chromatographie
an einer Kieselgelsäure voneinander getrennt und gereinigt.
Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Aceton und n-Hexan
(1 : 20) verwendet. Es werden 1,08 g der Verbindung VIb und
0,92 g der Verbindung VIb′ erhalten. 6,6-Äthylendioxy-
2R,3S-sek.-butylidendioxy-24S-äthyl-5α-cholest-22E-en ergibt
bei der Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel
60F254 precoat; Äthylacetat/n-Hexan=1 : 3) zwei Flecke.
Verbindung VIb:
Rf : 0,71 (Äthylacetat : n-Hexan=1 : 3)[α]=+34.8° (c=1.05, CHCl₃)
EI/MS : m/z 542 (M⁺, 0.3), 541 (M⁺-1, 0.5), 528 (M⁺+1-CH₃, 0.4), 527 (M⁺-CH₃, 1.0), 526 (M⁺-1-CH₃, 2.5), 513 (M⁺-C₂H₅, 38), 512 (M⁺-1-C₂H₅, 100)
Rf : 0,71 (Äthylacetat : n-Hexan=1 : 3)[α]=+34.8° (c=1.05, CHCl₃)
EI/MS : m/z 542 (M⁺, 0.3), 541 (M⁺-1, 0.5), 528 (M⁺+1-CH₃, 0.4), 527 (M⁺-CH₃, 1.0), 526 (M⁺-1-CH₃, 2.5), 513 (M⁺-C₂H₅, 38), 512 (M⁺-1-C₂H₅, 100)
Verbindung VIb′:
Rf : 0,64 (Äthylacetat : n-Hexan=1 : 3)[α]=+34.7° (c=1.03, CHCl₃)
EI/MS : m/z 542 (M⁺, 1.7), 541 (M⁺-1, 4.1), 528 (M⁺+1-CH₃, 5.3), 527 (M⁺-CH₃, 15.9), 526 (M⁺-1-CH₃, 41.6), 513 (M⁺ -C₂H₅, 36.5), 512 (M⁺-1-C₂H₅, 100).
Rf : 0,64 (Äthylacetat : n-Hexan=1 : 3)[α]=+34.7° (c=1.03, CHCl₃)
EI/MS : m/z 542 (M⁺, 1.7), 541 (M⁺-1, 4.1), 528 (M⁺+1-CH₃, 5.3), 527 (M⁺-CH₃, 15.9), 526 (M⁺-1-CH₃, 41.6), 513 (M⁺ -C₂H₅, 36.5), 512 (M⁺-1-C₂H₅, 100).
Die Verbindungen VI, VIb und VIb′ zeigen im wesentlichen
das gleiche 200 MHz NMR-Muster für die δ-Werte zwischen
2,7 und 5,3.
Die Dünnschichtchromatographie mit der Reaktionslösung,
die durch Zusatz von 1,0 ml 2-Methyl-2-äthyl-1,3-dioxolan
und 0,01 g p-Toluolsulfonsäure zu 0,1 g des Ketals der
Formel VI und Erhitzen des Gemisches während 3 Stunden
unter RÜckfluß erhalten wurde, war identisch mit der der
Verbindung VIb+VIb′.
Die Ergebnisse können schematisch wie folgt wiedergegeben
werden:
Die Ergebnisse zeigen, daß das Produkt "7c", das von
K. Mori et al., Tetrahedron, Bd. 38 (1982), 2099, erhalten
wurde, nicht das 6,6-Äthylendioxy-2α,3α-isopropylidendioxy-24S-äthyl-5α-cholest-22E-en ist, sondern ein Gemisch
aus zwei Isomeren von 6,6-Äthylendioxy-2R,2S-sek.-
butylidendioxy-24S-äthyl-5α-cholest-22E-en.
Claims (1)
- 6,6-Äthylendioxy-22R-hydroxy-2R,3S-isopropylidendioxy- 5α-cholest-23-in der Formel I
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59061230A JPS60204798A (ja) | 1984-03-30 | 1984-03-30 | 6,6−エチレンジオキシ−22R−ヒドロキシ−2R,3S−イソプロピリデンジオキシ−5α−コレスタ−23−イン |
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Publication Number | Publication Date |
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DE3511716A1 DE3511716A1 (de) | 1985-10-10 |
DE3511716C2 true DE3511716C2 (de) | 1993-08-12 |
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FR2562073A1 (fr) | 1985-10-04 |
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GB2156353A (en) | 1985-10-09 |
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