DE2937023A1 - Neue substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue substituierte 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine und verfahren zu deren herstellung

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DE2937023A1
DE2937023A1 DE19792937023 DE2937023A DE2937023A1 DE 2937023 A1 DE2937023 A1 DE 2937023A1 DE 19792937023 DE19792937023 DE 19792937023 DE 2937023 A DE2937023 A DE 2937023A DE 2937023 A1 DE2937023 A1 DE 2937023A1
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Description

  • Neue substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine
  • und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte 5-(2-Inidazolin l)-aminopyrimidine der allgemeinen Formel (I) in der R1, R2 und z5, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylgrrppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R1, R2 und R3 eine Alkylthio- oder Cycloalkylgruppe ist, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer erstellung und inre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
  • rie erfindungsgemäßen Substanzen und.ihre physiologisch verträglichen Cäureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus und sind daher zur Behandlung der tIypertonie gut geeignet. Ferner können sie zur 3ehandlung des Glaukoms angewendet werden.
  • Lie erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugen nach peroraler Applikation im tosisbereich von 1 - 30 mg/kg an renal und spontan hypertensiven atten eine lang anhaltende 3lutdrucksenkung. Die dosierung beim Menschen beträgt etwa 1 - 10 mb pro Tag. 3evorzugt werden Verbindungen, die mindestens in 4-bzw. 6-Stellung des Pyrimidinrests substituiert sind, und zwar insbesondere solche Verbindungen, die in 4-bzw. 6-Stellung halogeniert sind.
  • Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen rägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für InJektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung von entsprechenden substituierten 5-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel (IT) in der R¹, R² und R³ die obengenannte Bedeutung haben, mit 1-Acylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel (III) erhalten werden, in der R eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet, beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder 3utyr71-gruppe , wobei diese Gruppen auch einen aromatischen Substituenten wie die Phenylgruppe besitzen können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich.
  • Geeignete Cycloalkylsubstituenten sind insbesondere der Cyclopropylrest sowie der Cyclobutyl- und Cyclopentylrest und deren Alkylderivate.
  • Beispielsweise sind in 2-Stellung alkyl- oder cycloalkylsubstituierte Aminopyrimidine ausgehend von den Nitrilen aus den entsprechenden substituierten Iminoäthern erhältlich, die nach Überführung in die Amidine mit Malonestern zu Hydroxy-pyrimidinderivaten cyclisiert werden und die dann durch Halogenierung unter Austausch der Hydroxygruppen sowie Einführung der Aminogruppe über die Nitrogruppe in die gewünschten substituierten halogenierten Aminopyrimidine überführt werden. In 2- und 4-Stellung halogenierte Aminopyrimidine sind z.B. aus den entsprechenden 6-substituierten Uracilen durch HalogeniersgundEinführung der Aminogruppe wie zuvor beschrieben erhältlich.
  • Die Reaktion der Aninopyrimidine mit den Acylimidazolidinonen wird in Gegenwart von Phosphoroxidtrichlorid bei Tempera turen von 20°C bis zur Siedetemperatur des Phosphoroxidtrichlorids durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 3 und 70 Stunden. Vorzugsweise verwendet man einen überschuß des Phosphoroxidtrichlorids, das dann gleichzeitg als Lösungsmittel dient. Es können aber auch inerte organishe Lösungsmittel verwendet werden. Wird das Phosphoroxidtrichlorid allein eingesetzt, sind Reaktionszeiten von etwa 50 Stunden und Temperaturen von etwa 500 - 1000c günstig. Das Umsetzungsprodukt wird nach Sntfernen des überschüssigen Phosphoroxidtrichlorids mit Wasser oder in wäßrigem alkalischen Medium, beispielsweise Natriumcarbonatlösung oder Natronlauge, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, in die erfindungsgemä?en Acylderivate überführt.
  • Zur erstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in 4 denen R ein Wasserstoffatom ist, läßt sich die Acylgruppe sowohl mit Mineralsäuren und organischen Säuren wie Essigsäure als auch mit alkalischen reagenzien wie Natronlauge, Natriumcarbonat, Alkalialkoholaten oder Aminen abspalten. Es ist auch möglich, die Acetylgruppe besonders schonend durch Erwärmen zit Wasser oder aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise ethanol, zu entfernen.
  • Die auf diese Weise erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können in üblicher Weise zur Einführung eines gegebenfalls anderen Substituenten R mit einem Acylierungsmittel umgesetzt erden und man erhält die neuen 1-Acylimidazoline. Als Acylierungsmittel können Säureanhydride und Säurechloride in Gegenart von Sasen wie z.B. Pyridin verwendet werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl-oder Butylgruppen einführen, die auch einen aromatischen Substituenten wie die Phenylgruppe besitzen können. Bevorzugt wird die Acetylgruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auf bleiche Weise in ihre physioloisch verträglichen Säuren additionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie Malonsäure, Maleinsäure, fumarsäure und Oxalsäure.
  • Ferner sind die erfindungsgemäßen Alkoxy- und Alkylthioverbindungen auch aus den neuen halogenierten Verbindungen durch austausch der Sialogengruppen unter geeigneten Reaktionsbedingungen erhältlich.
  • Die .=alogensubstituenten des Pyrimidinrests der neuen Verbindungen lassen sich mit Akoholen oder Alkoholaten, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C bis zur Siedetemperatur des Alkohols, in Alkoxygruppen umwandeln. Dabei können Je nach Art der Reaktionsbedingungen entweder ein oder auch mehrere Halogenatome gegen die entsprechende Alkoxygruppe mit 1 - 4 'Kohlenstoffatomen ausgetauscht werden. Die Reaktion kann durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen wie Temperatur, Reaktionsdauer und Konzentration der Reaktionspartner so durchgeführt werden, daß mindestens noch ein am Pyrimidinkern gebundenes lalogenatom gegebenenfalls zur Synthese der erfindungsgemäßen Alkylthioverbindungen zur Verfigung steht. Ferner lassen sich auch weitere rialo£enatome unter schärferen Bedingungen wie höherer Temperatur, längerer Reaktionseit und höherer Alkohol-bzw. Alkoholkonzentration umwandeln. Gleichzeitig ist eine Abspaltung der Acylgruppe R4 möglich.
  • Bevorzugt führt man die Umsetzung mit Alkoholen oder verdünnten Alkoholatlösungen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durch. Gut geeignet sind Alkohole mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen wie .3. Methanol und äthanol und deren Alkoholate.
  • Vorzugsweise können auf diese Weise auch Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ ein Halogen- oder Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, in denen R1 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder eine Alkylthio- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 oohlenstof.fatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Eohlenstoffatonen und R4 eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Die Einführung der Alkoxygruppe ist nach der beschriebenen methode ebenfalls möglich, wenn Alkylthiosubstituenten vorhanden sind. Auch .ann insbesondere bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R¹ ein Halogenatom, R2 eine Alkylthiogruppe oder Cycloalkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Cyclo-alkyl gruppe bedeutet, der halogensubstituent mit Alkoholen oder Alkoholaten bei Temperaturen wischen C0C und der Siedetemperatur des Alkohols gegen die entsorechende Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht werden.
  • Weiterhin lassen sich die talogensubstituenten des Pyrimidinrests der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Alkalysalzen von Alkylsulfiden (Alkylmercaptanen) in Lösungs- oder Suspensionsmitteln, bei Temperaturen zwischen 0°C, vorzugsweise 20°C und der Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels, in Alkylthiogruppen umwandeln. Dabei können je nach Art der Reaktionsbedingungen ein oder auch mehrere Halogenatome gegen entsprechende Alkylthiogruppen ausgetauscht werden. Gleichzeitig ist eine Abspaltung der Acylgruppe möglich.
  • Die Austauschreaktion kann durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen wie Temperatur, Peaktionsdauer und Konzentrat ion der Reaktionspartner so durchgeführt werden, daß mindestens noch ein am Pyrimidinkern gebundenes Halogenatom gegebenenfalls zur Synthese anderer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Verfügung steht. Auf diese Weise gelingt auch ein Austausch in gegenwart von Alkoxysubstituenten. Ferner lassen sich auch weitere Jalogenatome unter schärferen Bedingungen wie höherer Temperatur, längerer Reaktionszeit und höherer Alkalimercaptidkonzentration umwandeln.
  • Bevorzugt wird die Reaktion mit einer Suspension von Natriummethylmercaptid in Toluol durchgeführt.
  • Auf diese Weise können vorzugsweise aus Verbindungen der allgemeinen formel (I), in denen R1 und R3 ein iIalogen- oder Wasserstoffatom, eine Alkyl- cder XilkoxygruDpe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R² ein Halogenatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten, erfindungsgemäße Verbindungen mit Alkylthiosubstituenten durch Austausch der Halogensubstituenten erhalten werden.
  • Insgesamt besteht so die Möglichkeit, bei erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Reste R¹, R² und R³ zum Teil oder alle Halogensubstituenten sind, durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen entweder nur ein Halogenatom durch eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe zu substituierten oder stufenweise jeweils weitere Alkoxy- und Alkylthiogruppen in beliebiger Reihenfolge und Kombination einzuführen.
  • ie folgenden 3eispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 20 g 5-Amino-4,6-dichlor-2-methylpyrimidin, 15 g 1-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 200 ml Phosphorxidtrichlorid werden 48 Stunden bei 50°C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschließend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein urd kristallisiert den Rückstand sie 700 ml Methanol-Essigester (1 : 1) um und erhält 16,5 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. Schmp. 257°C.
  • Beispiel 2 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 8 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin in 25 ml absoluten Toluol werden it einer Suspension von 3 g Natriummethylmercaptid in 25 ml Toluol versetzt und 3 Stunden bei 400C gerührt. Man läßt abkühlen, saugt den Feststoff ab, gibt ihn in 300 ml Wasser und extrahiert zweimal mit e 250 ml Chloroform. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 5,79 g; 4-Chlor-2-methyl-6-methylthi o-5-( 2-imidazolin-2-yl )-amino-pyrimidin Schmp. 2330C (Zers.).
  • Zur Darstellung des Hydrochlorids werden 5,5 g Base i 15 ml 10 %iger äthanolischer HCl gelöst, mit 45 ml Äther versetzt tlrd gekihlt. s kristallisiert das Hydrochlorid des 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. Schrnp. 2140C (Zers.).
  • 3eispiel 3 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino pyrimidin 10 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidin werden mit einer Lösung vor. 3,78 g Natrium methylat in 35 ml Methanol versetzt und zwei Stunden gekocht.
  • Danach werden 100 ml Wasser hinzugefügt, gekühlt und abgesaugt.
  • Man erhält 7,2 g 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino-pyrimidin (Schmp. 217 - 219°C, Zers.) aus Nitromethan.
  • Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die Base in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und mit Salzsäure auf pH 3 gebracht. Man dampft die Lösung ein, wäscht den Rückstand mit wenig Äthanol und Äther ur.d saugt ab. Man erhält 6,9 g 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin als Hydrochlorid. Schmp. 1890C (Zers.).
  • Beispiel LL 4,6-Di-methylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino pyrimidin 6 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-amino pyrimidin erden in 20 ml Toluol gelöst und mit einer Suspension von 2,4 g Natriummethylmercaptid in 20 ml Toluol versetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen vird der Feststoff abgesaugt, in 200 ml Wasser gegeben und zweimal. mit je 200 nl Chloroform extrahiert. Die vereiniten organischen Phasen werden eingedampft. Der Rückstand :tird durcb Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Chloroform/Methanol 40 : 5). Man erhält 3,1 g 4,6-Di methylthio-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-amizopzrimidim.
  • Schmp. 260°C (Zers).
  • Beispiel 4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 3 g 4-Chlor-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (Beispiel 3) werden mit 60 ml 15 %iger methanolischer Natriummethylat-Lösung versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach werden etwa 40 ml Methanol abdestilliert. Die Lösung wird bis ur Kristallisation mit Wasser versetzt und gekühlt. Man erhält 1,5 g 4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (Schmp. 267°C) nach Umkristallisation aus Nitromethan.
  • Beispiel 6 4-Methoxy-2-methyl-6-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-amino pyrimidin 3,0 g 4-Chlor-methoxy-2-methyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin in 20 ml absolutem Touluol werden mit einer Suspension von 1,2 g Natriummethylmercaptid in 10 ml Toluol versett urd unter Rühren zwei Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Man erhält 1,2 g 4-Methoxy-2-methyl 6-methylthic-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
  • Schmp. 267°C.
  • Wie in den vorgenannten Beispielen beschrieben, wurden die Verbindungen 7 - 15 der allgemeinen Formel (I) dargestell, die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.
    Beispiel R¹ R² R³ R4 Schmp. °C Salz Darstellung
    Nr. Analog
    Beispiel
    7 Cl Cl H Ac 221 - 1
    8 SCH3 SCH3 H H 253 - 4
    9 Cl CH3 Cl Ac 252 - 1
    10 SCH3 CH3 Cl H 230 HCl 2
    11 SCH3 CH3 SCH3 H 200 HCl 4
    12 Cl Cl C2H5 Ac 211 - 1
    13 Cl OCH3 C2H5 H 178 HCl 3
    14 SCH3 OCH3 C2H5 H 180 - 6
    15 OCH3 SCH3 Cyclopropyl H 248 (Z) -
    Beispiel 16 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(4-acetyl-2-imidazolin-2-yl)- -aminopyrimidin g 5-Amino-2-cyclopropyl-4,6-dichlor-pyrimidin, 4,9 g 1-Acetyl-2-imidazolidin-2-on und 0 ml rhosphoroxidtrichlorid werden eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser gegeben. Anschließend neutralisiert man mit Kaliumcarbonat, extrahiert mit Chloroform, trocknet und dampft die organische Phase ein. Der Rückstand wird aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 6,5 g 2-Cyc.lopropyl-4,6-dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin.
  • Schmp. 2470C (Zers.).
  • Beispiel 17 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 3,0 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin werden mit einer Lösung von 0,5 g Natriummethylat in 30 ml ethanol versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden etwa 20 ml Methanol abdestilliert. Nan gibt wasser hinzu, extrahiert mit Chloroform, trocknet und dampft die organische Phase ein. Der Rückstand wird aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 1,9 g 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp. 2140C. Sas auf übliche Weise erhältliche Hydrochlorid hat einen Schmp. von 2000C.
  • Beispiel 18 2-Cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl) aminopyrimidin 3,0 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin) :-yl)-aminopyrimidin werden mit einer Lösung von 1,4 g Natriummethylat in 15 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter f¼:ack flun erhitzt. danach wird eingeengt, mit Wasser versetzt d mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,8 g 2-Cyclopropyl-4,6-dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin (Schmp. 193 - 195°C). Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 214 - 160C.
  • Beispiel 19 2-Cyclopropyl-4,6-di-methylthio-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin 2,0 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-(1-acetyl-2-imidazolin 2-yl)-aminopyrimidin in 10 ml Toluol werden mit einer Suspension von 0,8 g Natriummetbylmercaptid in 10 ml Toluol versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Toluol im vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird eingeengt und der rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Chloroform/Nethanol 40 : 5). Man erhält 0,8 g 2-Cyclopropyl-4,6-di- methylthic-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, das auf üblichem Wege in das Hydrochlorid überführt wird.
  • Schmp. 2520C (Z).
  • Beispiel 20 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrimidin a) Oyclopropancarboximidäthvläther In eine Lösung von 61,7 g (0,92 mol) Cyclopropancarbonsäurenitril in 52,5 ml (0,92 mol) absolutem Äthanol werden bei 0 - 1000 3 Stunden lang 33,6 g (0,92 mol) HCl eingeleitet.
  • Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 - 4 Stunden bei etwa 1000 gerührt bis die Mischung kristallisiert. Nach Reinigung und Trocknung erhält man 133 g des Hydrochlorids von Cyclopropancarboximidäthyläther, Schmp. 115 - 11700 (Z).
  • b) Cyclopropancarboximidamid Zu 9 g (0,52 mol) NH3 in 100 ml absolutem Äthanol werden bei 10°C 65 g (0,435 mol) Cyclopropancarboximidäthyläther-Hydrochlorid gegeben. Nach Zugabe von weiteren 100 ml absolutem Äthanol wird das Reaktionsgemisch auf 350C erwärmt und anschließend eine halbe Stunde gerührt. Nach Einengen der Lösung wird der Rückstand in 500 ml Isopropyläther aufgenommen und kräftig gerührt, bis sich ein kristallines Produkt abgeschieden hat. Nach Absaugen und waschen der Kristalle erhält man 51,2 g Cyclopropancarboximidamid-Hydrochlorid, Schmp. 124 - 126 0C.
  • c) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxg-pyrimidin Zu einer Lösung von 29,3 g Natrium in 600 ml Äthanol werden 63,5 ml (0,425 mol) Malonester und 51 g (0,425 mol) Oyclopropancarboximidamid-Hydrochlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der nach Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Alk6hoi i:nd Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erheilt' 57 g 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-pyrimidin, Schmp. über 290°C.
  • d) 2-Cyclopropyl-4,6-dih;7droxy-5-nitro-psrimidin Zu 128,8 ml Essigsäure werden 50,57 ml rauchende Salpetersäure gegeben, wobei 20°C nicht überschritten werden. Dann gibt man portionsweise 57 g (0,375 mol) 2-Cyclopropyl-4 ,6-dihydroxypyrimidin hinzu, wobei eine Temperatur von 1500 nicht überschritten wird. Anschließend wird noch eine halbe Stunde bei 1500 gerührt, dann die Reaktionsmischung mit Eis verdünnt und der sich abscheidende Niederschlag mit viel Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 69,8 g 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin, Schmp. 230 - 2350C (Z).
  • e) Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin Zu einer Suspension von 69,8 g (0,339 mol) 2-Cyclopropyl-4,6-dihydroxy-5-nitro-pyrimidin in 280 ml POCl3 werden bei 300C 70 ml N,N-Diäthylanilin getropft; dann wird 3 Stunden lang auf 600C erhitzt und über Nacht stehengelassen. Anschließend wird das POCl3 abdestilliert, der Rückstand abgekühlt, mit 500 g Eis versetzt, kräftig gerührt, kalt abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 70,5 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrimidin, Schmp. 50 - 52°C f) 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrimidin 70 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-nitro-pyrii werden in Gegenwart von 8,2 g Raney-Nickel in 700 ml Äthanol bei 100 bar 6 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsprodukt wird zunächst mit Methylenchlorid extrahiert, dann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in Cyclohexan aufgenommen und unkristallisiert. Man erhält 41 g 2-Cyclopropyl-4,6-dichlor-5-amino-pyrimidin, Schmp. 54°C

Claims (7)

  1. Patentansprüche 1. Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine der allgemeinen Formel (I) in der 21, R2 und 23, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R¹, R2 und R3 eine Alkylthio- oder Cycloalkylgruppe ist, und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur erstellung der Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Aminopyrimidin der allgemeinen Formel (II) in der j?1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben mit 1-Acylimidazolidin-2-onen der allgemeinen formel (III) in der R4 eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe gemäß R4 in Anspruch 1 bedeutet, zu 1-Acylimidazolinylaminopyrimidinen nach Anspruch 1 umsetzt und die Acylgruppe zur Herstellung der Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, abspaltet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R4 ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen, in denen R4 ein Acylrest ist, mit anorganischen oder organischen Säuren, starken oder schwachen Basen oder aliphatischen Alkoholen zur Abspaltung des Acylrests behandelt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R4 ein Acylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, mit Acylierungsmitteln umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur erstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen mindestens einer der Substituenten R1, R2 oder R3 eine Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1, die mindestens einen Halogenrest besitzen, mit Alkoholen oder Alkalialkoholaten bei Temperaturen von OOC bis zur Siedetemperatur des Alkohols umsetzt und auf diese Weise einen oder mehrere der Halogensubstituenten durch Alkoxygruppen ersetzt.
  6. 6. Verfahren zur -ierstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen mindestens eier der Substituenten R oder R3 eine Alkylthiogruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch , die mindestens einen Halogenrest besitzen, mit Alkalisalzen von Alkylmercaptanen bei 0°C oder erhöhter Temperatur umsetzt und auf diese Weise einen oder mehrere der alogensubstituenten durch Alkylthiogruppen ersetzt.
  7. 7. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
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