DE1545978A1 - N-(4-Pyrimidinyl)-anthranilsaeuren und deren Derivate,sowie Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

N-(4-Pyrimidinyl)-anthranilsaeuren und deren Derivate,sowie Verfahren zur Herstellung derselben

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Description

Firma HAGQ AG., Gümligen "bei Bern (Schweiz)
N-(4-Pyrimidinyl)-anthranilsäuren und deren Derivate, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.
Die vorliegende Erfindung betrifft Anthranilsäurederivate nach Formel I
GOOH
in welcher IL Wasserstoff, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Rienylrest, einen Phenylalkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylamino-, einen niederen Dialkylamino- oder einen Phenylaminore3t,
IL, Vifasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederenAlkoxyrest, sowie ft, Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch annehmbare/L Salzeji bezüglich der Garbonsäuregruppe, fein Medikament, das als aktiven Bestandteil solche Anthranilsäurederivate zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält, und ein Verfahren zur Herstellung der neuen Anthranilsäurederivate.
Besonders hervorzuheben ist die überraschende Beobachtung, daß die neuen Anthranilsäurederivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und deshalb in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können. Sie sind insbesondere analgetischantiphlogistisch sehr wirksam und deshalb für die Bekämpfung
Neue Unterlagen (Art7 51 Ata.2 Nr. 1 Satz 3de«Ändttunow*v.4.9.19β7) - 2 *
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von Krankheiten, welche mit entzündlichen Prozessen einh.ergeh.en, τγΐβ rheumatische Affektionen und Thrombophlebitis, sehr geeignet. Anthranilsäurederivate nach der Erfindung sind beispielsweise folgende:
1. N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
2. N-(2-Methyl-6-chlor-^--p3rn*iiaidinyl)-anthranilsäiire
3. N-(2-Propyl-6-chlor-^-pyrimid inyl)-anthranilsäure
4. N-( 2-Benzyl-e-ehlor-^-pyrimidinyl) -anthranilsäure
5. N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
6. IT- ( 2 -Methoxy—ö-chlor-^-pyrimidinyl )enthranilsäure 7· N-(2-n-Butoxy-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
8. N-(2-Hethylamino-6-chlor-4·-pyrimidinyl)-anthranilsäure
9. N-(2-n-Butylami no-e-chlor-q—pyrimidinyl)-anthranilsäure
10. N-(5-Nitro-6-chlor-4~pyrimidinyl)-anthranilsäure
11. N-(5»6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
12. N-(2-Dimethylamino-6-chlor-/J—pyrimidinyl)-anthranilsäure 13 . N-(2-Diäthylamino-6-chlor-il·-pyrimidinyl)-anthranilsäure
14·. iM - ( 6-n-Butoxy-4-pyrimidinyl) -anthranilsäure
15· N-(2-n-Butylamino-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
16. N-(2,6-DimethO3qsr-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
17. N-(2-Phenyl-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure
18. N-(2-Anilino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilä|iure
Ί9· N-(2-Äthylami.no-6-chlor-4—pyrimidinyl)-anthranilsäure 20. N-(2-n-Propylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure.
Die neuen Anthranilsäurederivate der Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Anthranilsäure oder ein Salz davon mit einem Pyriiaidinderivat;
der allgemeinen Formel II
in welcher Hai für ein Halogenatom steht, kondensiert und in
jenen Fällen, in denen in der so erhaltenen Yerbindung der obigen Formel R-r und/oder IL, ein Halogenatom bedeuten, ge-
— 5 —
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BAD ORiGiNAL
wünschtenfalls die Reste R1 und/oder R^ in ein Wasserstoffatom und/oder in einen niederen Alkoxyrest bzw. den Rest R-, in einen niederen Alkylamino-, niederen Dalkylamino- oder Phenylaminorest überführt, und ferner in jenen Fällen, in denen die erhaltene Verbindung eine freie Säure ist, diese letztere gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder in jenen Fällen, in denen die erhaltene Verbindung in Salzform vorliegt, dieses Salz gewünschtenfalls in eine freie Säure umwandelt.
Bei der Kondensation der Anthranilsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II kann man dabei so vorgehen, daß man 1 Mol eines Alkalisalzes der Anthranilsäure, wie z.B. das iiatrium- oder Kaliumsalz, mit 1 Mol eines in 4-Stellung durch ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, substituierten Pyrimidine in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 - 150°C, vorwiegend unterhalb 1000C - bei besonders aktiven 4-iIalogenpyridinen unterhalb Raumtemperatur - reagieren läßt. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Alkohole, wie Methanol, ji.th.anol oder üethylcellosolve.
Die durch die beschriebene Kondensation gewonnenen Anthranilsäurederiväte der allgemeinen Formel I können gewünscht enf alls anschließend - durch Umwandlung weiterer,sich in 2- und/oder 6-Stellung des fyrimidi ηringes befindender Halogenatome in andere für R-, und R2 in der allgemeinen Formel I vorgesehene uruppen - in weitere, durch die vorliegende Erfindung beanspruchte K-Pyrimidinyl-anthranilsäuren der Formel I übergeführt werden.
vVie aus der Literatur bekannt ist, wird beim Ersatz der Halogenatome in 2,4-fliHlogenpyrimidinen im allgemeinen zuerst das 2- ständige Halogenatom substituiert. Dies trifft auch für die neuen U-(2,6-Bihalogen—4—pyrimidinyl)-anthranilsäuren zu. So kann mann -.B. bei den ii-(2,6-Dinalogen-4-pyrimidinyl)-anthraiiilsäuren der allgemeinen Formel III
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_ 4 BAD ORfGINAL
±54597_8__
σοοΗ
worin Hal für ein Halogenatom steht, zunächst nach an sich bekannter Methode durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen das 2-ständige Halogenatom ersetzen, wodurch auch die N-(6-Halogen-4-pyrimidinyl)-anthranilsäuren der allgemeinen Formel IV
COOH
Hai
in guter bis vorzüglicher Ausbeute gewonnen werden können. In den auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann dann gegebenenfalls auch das 6-ständige Halogenatom in andere, bei formel I für Rg erwähnte Reste übergeführt werden. Im Falle, daß R, und Rp die gleichen Reste darstellen,^ kann auch so vorgegangen werden* daß bei den Verbindungen der Formel III gleich beide Halogenatome in einem Schritt in die entsprechenden Reste übergeführt werden*
Ein Ersatz der 5-ständigen Halogenatome im ^rimidinkern der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I läßt sich in der Regel nicht durchführen, so daß die 5-ständigen Reste bereits vor der Kondensation mit der Anthranilsäure in den Pyrimidinen der allgemeinen Formel II vorliegen müssen.
für die Herstellung der erfindungsgemäßen N-Pyrimidinrlanthranilsäuren verwendeten Grundstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
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Je nach Ausführungsfοrm des Verfahrens erhält man die erfindungs gemäßen neuen Verbindungen in ^orm der freien Säuren oder ihrer Salze..Aus den Salzen-der neuen N-Pyrimidinyl-anthranilsäuren lassen sich in üblicher Weise die freien Säuren gewinnen; andererseits lassen sich die freien N-Pyrimidinyl-anthranilsäuren nach bekannten Methoden in'ihre Salze überführen. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen anorganische Basen, wie z.B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Ammoniak. Kaliumhydroxyd, Oalciumhydroxyd, oder organische Basen, wie z.B. Diäthylamin, Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Aethlyendiamin, oder therapeutisch wirksame Basen wie Tetraäthylammoniumhydroxyd
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, beispielsweise in fform pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wobei diese Präparate die erfindungsgemäß herstellbaren N-Pyrimidinyl- ! anthranilsäuren oder ihre Salze in Mischung mit einem für enterale, parenterale oder topikale Applikation geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Als Trägermaterialien kommen Stoffe wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline R, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger in Frage. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. in ^orm von Tabletten Dragees, Salben, Cremes oder in flüssiger EOrm als lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Sie können sterilisiert sein und bzw. oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, letz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer enthalten. Sie können auch noch zusätzliche, therapeutisch wertvolle Stoffe, wie beispielsweise Lokalanästhetica, enthalten, ^ίβ Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate erfolgt nach an sich üblichen Methoden.
Die Erfindung wird in nachstehenden, keinen einschränkenden Charakter aufweisenden Beispielen beschrieben; die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben.
BAD ~"
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MABMlB
- 6 Seispiel 1
13,7 g Anthranilsäure werden mit 1.00 ml 1-n. Natronlauge bei Raumtemperatur als Natriumsalz gelöst. Die klare Lösung wird mil 14» 9 g 4»6-Dichlorpyrimidin versetzt und das Gemisch, bei gutem Rühren im Oelbad langsam auf 85 - 90° erhitzt und verrührt. Bereits kurze Zeit nach eingetretener Verflüssigung des Dichlorpyrimidins beginnt isch die gewünschte li-(6-Chlor-4-pyrimidinyl) -anthranilsäure in kristalliner Form auszuscheiden. Zur Vervollständigung der Kondensation wird noch etwa 2 Std. bei obiger Temperatur weitergerührt. Dann wird noch in der Wärme ein allfälliger Überschuß an Alkali durch Zugabe von etwas verdünnter Essigsäure auf pH5- 6 abgestumpft. Das bereits in sehr reiner Form abgeschiedene Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten abgenutscht und mit 2 $iger Essigsäure und Wasser und zum Schluß mit Methanol gewaschen. Smp. 220° (Zers.). Zur weiteren Reinigung kann die Substanz in 1-n. Natronlauge gelöst, die wässerigq schwach alkalische Lösung mit Aktivkohle behandelt und falls nötig noch mit Aether gewaschen werden. Diese Behandlung kann natürlich auch direkt mit dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden, wenn dieses nach Beendigung der Kondensation durch Zusatz von Natronlauge in Lösung gebracht wird. Die erhaltene N-(6-Chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure wird schließlich eventuell nach Verdünnung mit etwas Methanol - wieder durch Zugabe von verdünnter Essigsäure zur Abscheidung gebracht und wie vorstehend beschrieben ausgewaschen.
Auf analoge Weise können folgende Substanzen gewonnen werden:
Beispiel Name Smp. 0O ]
2 N-(2-Methyl-6-chlor-4-pyrimidinyl)- 229 (Zers.) anthranilsäure
3 N-(2-Propyl-6-chlor-4-pyrimidinyl)- 195 (Zers.) anthranilsäure
15459.Za__
4 N^-Benzyl^-chlor-4-pyrimidinyl)- 212 (Zers.) anthranilsäure
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendete 2-Benzyl-4,6-dichlorpyrimidin (Smp. 60°) wurde durch Kondensation von 13,4 g Phenylacetamidin-acetat mit 24g Malonsäurediäthylester in Gegenwart einer Auflösung von 7i35 g Natrium in 100 ml absolutem Methanol durch fünfstündiges Kochen unter Rückfluß und zweistündiges Erhitzen des so erhaltenen 2-Benzyl-4,6-Dioxypyrimidin|s (Smp* 300°, Zers.) mit 59 g Phosphoroxychlorid und 11,7 g Dimethylanilin unter Bückfluß dargestellt.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 92 g 2,4,6-Trichlorpyrimidin in 200 ml Methylcellosolve wird unter Rühren bei 25-30° innerhalb 3Q--4-O Min. eine auf pH 7-8 eingestellte Lösung von 70 g Anthranilsäure in 2-n. Natronlauge zugetropft, wobei schwach gekühlt werden muß. Hierauf wird die Reaktionslösung unter ständigem Rühren im Ölbad erwärmt. Es empfiehlt sich,bereits beim Aufheizen, nach Erreichen von ca. 40° durch Impfen die Ausscheidung des Kondensationsproduktes einzuleiten, damit dasselbe in gut filtrierbarer Form erhalten wird. Nach einstündigem Verrühren bei 60° wird erkalten gelassen und zur Vervollständigung der Abscheidung mit 500 ml Wasser, angesäuert mit 10 ml Eisessig, versetzt, worauf nach mehreren Stunden bei ca. 10° abgenutscht, mit verdünntem Methanol ausgewaschen und anschließend getrocknet wird. Die erhaltene N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure stellt ein beigefarbenes Pulver dar. Sie ist praktisch rein, Sinterung unter Zersetzung bei ca. 173°·
Beispiel 6
Zu einer gut gerührten Mischung von 14,2 g fein pulverisierter N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) und 50 ml absolutem Methanol wird bei 25-30 innerhalb 45 Minuten eine Lösung von 2,35 g Natrium in 60 ml absolutem Methanol zugetropft. Anschließend wird unter ständigem Rühren langsam
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... 15.455.ZfiL.
zum Sieden erhitzt und fünf Stunden unter Bückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Wasser verdünnt und die nur leicht trübe, neutrale Reaktionslösung mit Aktivkohle geklärt, worauf das Kondensationsprodukt durch Einrühren von 25 ml 2-n. Salzsäure zur Abscheidung gebracht wird. Nach Abnutschen, Auswaschen mit Wasser und etwa Methanol werden 13»5 g N-(2-Methoxy2·· e-chlor-^-pyrimidinyl)-anthranilsäure erhalten. Die Substanz zeigt einen Zersetzungspunkt von ca. 175°· Sie kann, wenn nötig, aus Methanol umkristallisiert werden.
Beispiel 7
Zu einer Mischung von 5»7 g N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) und 20 ml absolutem Butanol wird eine Lösung von 0,95 g Natrium in 30 ml absolutem Butanol bei 25-30° in ca. 15 Min. eingetropft. Das anfänglich größtenteils suspendierte Ausgangsmaterial geht dabei laufend in Lösung. Nachdem noch 2 1/2 Stunden bei 75° verrührt worden war, wird mit 100 ml Wasser verdünnt und die erhaltene N-(2-n-Butoxy-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure durch Zugabe von 10 ml 50 %iger Essigsäure zur Ausscheidung gebracht. Nach längerem Verrühren bei ca. 10° wird abgenutscht und da-s in guter Ausbeute erhaltene Kondensationsprodukt mit Wasser und etwas Methanol ausgewaschen. Die Verbindung kann, wie im Beispiel 1 beschri ben, durch Unüöaen gereinigt werden und läßt sich aus Benzol Umkristallisieren, wobei sie als feinkristallines Pulver vom Smp. 178° erhalten wird.
Beispiel 8
11,4 g N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) werden, suspendiert in 80 ml absolutem Äthanol mit 7»9 g einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt und 8 Std. im Druckgefäß unter Rühren auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten auf 30° wird der gelbliche Reaktionsbrei abgenutscht und mit Methanol Wasser und Methanol ausgewaschen. Nach dem Trocknen wird die N-(2-Methylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure als hellbeiges, mikrokristallines Pulver erhalten. Die Substanz schmilzt unter Zersetzung bei ca. 225°. Wenn nötig, kann sie
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folgendermaßen noch weiter gereinigt werden: Lösen in 60 ml Methanol unter Zusatz von 1-n. Natronlauge bis pH 10 "bei 40° und Klären dieser Lösung mit Aktivkohle. Zur Wiederausscheidung wird bei 50-60° vorsichtig mit 50 %iger Essigsäure auf pH 5 gestellt. Nach längerem Abkühlen wird bei 10° abgenutscht und wiederum mit Methanol) Wasser und Methanol ausgewaschen.
Beispiel 9
14,2 g N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5 werden mit einer Lösung von 7»6 S n-Butylamin in 150 ml absolutem Äthanol im Druckgefäß unter Rühren 15 Std. auf 110° erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 300 ml Wasser verdünnt, mit 2-n-rNatronlauge auf pH 10 gestellt und die Lösung mit Aktivkohle durch Gelite filtriert, worauf nach dem Erwärmen auf mit Eisessig auf pH 5 gestellt und nach gutem Verrühren die in fein kristalliner Porm ausgeschieuene N-(2-n-Butylamino-6-chlor·· 4-pyrimidinyl)«anthranilsäure bei dieser Temperatur abgenutscht und mit Alkohol, Wasser und Methanol ausgewaschen wird. Die Substanz ist in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln schwer löslich und wird, falls erforderlich, am besten durch Umlösung, wie im Beispiel 8 beschrieben, gereinigt, Smp. ca. 214° (Zers.).
Beispiel 10
5,8 g 4,6-B.ichlor-5-nitro-pyrimidin werden in 30 ml Methylcellosolve bei 30° gelöst und hierauf durch Abkühlen auf 0° unter Hühren größtenteils in schön kristalliner Form wieder abgeschieden. Zu dieser Suspension wird nun in 35 Min. bei 0 - 5° eine Lösung von 4,1 g Anthranilsäure in ca. 15 ml 2-n. Natronlauge (pH 8) zugetropft und 5 Std. bei 0° nachgerührt. Dann wird auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die erhaltene H-(5-Nitro-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure durch Einrühren von verdünnter Essigsäure (30 ml Wasser und 2 ml Eisessig) zur Abscheidung gebracht. Nach kurzem Verrühren kann abgenutscht und mit Wasser und Methanol ausgeeefewaschen werden. Die Verbindung schmilzb bei ca. 180° unter Zersetzung.
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15453.Z8
Sie kann zur Reinigung, wenn nötig, aus. 30 Teilen Eisessig umfcristallisiert werden, wobei die Klarfiltrierte Lösung noch in der Wärme zwecks vollständigerer Abscheidung mit ca. 20 % Wasser verdünnt wird. Die Substanz wird<fenn in glasklaren Kristallenen von gelber Farbe erhalten.
j Beispiel 11
3j7 S 4,5»6-Trichlorpyrimidin werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 2,75 g Anthranilsäure in ca. 40 ml 0,5-n.Natronlauge (pH 7) eingetragen und das Gemisch unter Rühren 5 Std. auf 65° erwärmt. Es wird mit 50 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von 1 ml Eisessig auf pH 4 gestellt. Hierauf wird das Rohproduk1?abgenutscht und mit Wasser und Methanol gründlich ausgewaschen. Zur weiteren Reinigung wird es in 100 ml Wasser und 15 ml 2-n.Natronlauge gelöst, die Lösung mit Äther ausgeschüttelt, mit Aktivkohle geklärt und die Substanz mit verdünnter Essigsäure bei pH 4 wieder abgeschieden. Es werden 4,6 { N-(5j6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure erhalten. Die Substanz stellt ein farbloses Pulver dar. Sie schmilzt bei 240° unter Zersetzung nach vorangegangener Umwandlung in längliche
Prismen. ι
j Beispiel 12 i
5,7 g N-(2,e-Dichlor-^-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) werden mit 50 ml Ithanol übergössen und mit 5»7 g 33 tigern äthanolischen Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wird im Druckgefäß unter Rühren 8 Std. auf 100° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasaer, dem 5 ml Eisessig beigefügt wurden, verrührt. Nach guter Homenisierung der Ausscheidung wird abgenutscht, mit reichlicher Menge Wasser und zum Schluß mit etwas Methanol ausgewaschen und j trocken gesogen. Hierauf wird das Rohprodukt, wie z.B. in Beispiel 8 beschrieben, durch. Auflösen mit Natronlauge in Methanol und WMerabscheiden mit Essigsäure gereinigt, worauf die gewünschte N-(2-Dimeth.ylamino-6_chlor-4-pyrimidinyl)-anthra^ nilsäure in Form fadenartiger Kristalle, die bei 212° unter Zersetzung schmelzen, erhalten wird. Die Verbindung kann aus
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1545918 .^
Essigester oder Alkohol umkristallisiert werden. Beispiel 15
Auf ganz analoge Weise, wie im vorstehenden Beispiel 12 beschrieben, wird aus 5,7 g H-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthra nilsäure (Beispiel 5) und 3,1 g Diethylamin in 50 ml Äthanol N-(2-Diäthylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure vom Sup. 192° (leichte Zers.) erhalten.
Beispeil
In eine Lösung von 0,95 g Natrium in 40 ml n-Butanol werden bei Raumtemperatur 5»0 g N-(6Ghlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 1) eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren langsam zum Kochen erhitzt und 7 Std. im Sieden gehalten. Hierauf wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 25 ml 2-n. Salzsäure angesäuert, die erhaltene (N-(6-n-Butoxy-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure abgenutscht und mit Wasser und etwas Methanol ausgewaschen. Das auf diese Weise mit annähernd quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt ist bereits sehr rein. Zum Umkristal-j lisieren ist Essigester sehr geeignet, wobei die Verbindung in mikroskopischen, farblosen Nädelchen erhalten wird, die bei 169°(leichte Zers.) schmelzen.
Beispiel 15
Eine Lösung von 4,8 g N-(2-n-Butylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 9) in 16 ml 2-n.Natronlauge und 25 ml Äthanol wird mit 0,85 g Pt-Kohle (5 ><?) und 0,85 g Pd-Kohle (5 io) ±>ei Raumtemperatur der Hydrierung unterworfen. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff, was nach ca. 30 Min. der jfall ist, wird vom Katalysator abfiltriert und mit Alkohol, der eine Spur Natronlauge enthält, nachgewaschen. Die N-(2-n-Butylamino-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure wird hierauf durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure auf pH 4 abgeschieden. Die Verbindung ist in den gebräuchlichen Lösungsmitteln äußerst schwer löslich. Sie wird zur weiteren Reinigung z.B. in 25 ml Methanol und 15 ml 2-n. Natronlauge gelöst und die Lösung mit Kohle durch Gelite geklärt. Das klare, helle Filtrat wird nun
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_ ......_154SaZö.
mit 50 ml Dimethylformamid versetzt und die Verbindung durch Einrühren von 5 ml Eisessig, gelöst in 30 ml Dimethylformamid, bei ca. 40° wieder ausgeschieden, genutscht und mit Methanol gründlich ausgewaschen. Die feinen körnigen Kristalle wandeln j sich bei der Schmelzprobe ab ca. 240 unter Sublimation in glasi ge Blättchen um, die bei 287° unter Zersetzung schmelzen.
! Beispiel 16
j 2,84 g N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) [ werden mit einer Lösung von 0,7 g Natrium in 40 ml Methanol in einem Druckgefäß aus Glas unter Kühren 6 Std. auf 100° erhitz Die erhaltene Lösung (pH ca. 6) wird mit 200 ml Wasser versetzt und im Vakuum vom überschüssigen Methanol befreit, worauf die gewünschte N-(2,6-Dimethoxy-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure nach Klärung der Lösung mit Aktivkohle durch Zusatz von Essigsäure bis pH 4 zur Abscheidung gebracht wird. Die Verbindung scheidet sich zunächst in etwas harziger Form aus, erhärtet aber beim Stehen im Eisbad zu einem körnigen Produkt, das durch Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol oder Benzol als weißes Kristallpulver erhalten wird und bei 165° nicht ganz scharf schmilzt.
Beispiel 17
Zu einer auf 75° erhitzten Lösung von 9 g 2-Phenyl-4,6-dichlorpyrimidin in 200 ml Methylcellosolve, wird unter Rühren eine auf pH 8 eingestellte Lösung von 5,5 g Anthranilsäure in 2-n Natronlauge eingetropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der Kondensation noch einige Stunden bei leichtem Kochen unter Rückfluß verrührt. Dann wird, noch in der Wärme, vorsichtig mit 100 ml Wasser, dem 5 ml Eisessig zugesetzt sind, versetzt, worauf sich die gewünschte N-(2-Phenyl-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure in kristalliner Form abzuscheiden beginnt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die Verbindung abgenutscht, mit Wasser und Methanol gewaschen und kann, wenn nötig, durch Auflösen in der ca. 70-fachen wienge Alkohol bei 60°, Zwischenfiltration der Lösung mit Aktivkohle und Einleiten der Kistallisation durch Zugabe von einigen
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ml Wasser, gereinigt werden. Sie stellt eine weiße, mikrokristalline Substanz vom Smp. 225° (Zers.) dar.
Beispiel 18
5,7 g N-( 2, S-Dichlor^-pyrimidinyl)-anthranilsäure ^Beispiel 5) werden mit 3»8g Anilin + 60 ml absolutem Äthanol im Bombenrohr 8 h auf 100° erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die breiige, fast weiße Ausscheidung abgenutsoht und mit Methanol, Wasser und Methanol ausgewaschen. Zur weiteren Reinigung kann die erhaltene N-(2-Anilino-ö-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure in ca. 50 ml Methanol und 15 ml 2-n Natronlauge bei Raumtemperatur gelöst und nach Klärung der Lösung mit Aktivkohle, aus der auf 50° erwärmten Lösung durch Einrühren von 50 %iger Essigsäure bis pH 4,5 in guter Ausbeute als feinkristalline Substanz von Smp. 236° (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 19
5,7 g N-(2,6~Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) werden mit 1,8 g Athylamin und 40 ml absolutem Äthanol in einem Druckgefäß aus Glas 15 Stunden auf 110° erhitzt. Nach dem Erkalten wird die erhaltene N-(2-Äthylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)
wie -anthranilsäure auf ganz analoge Weise/in Beispiel 8 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt. Die Substanz stellt ein mirkokijrstallines, fast farbloses Pulver vom Smp. 217° (Zers.) dar.
Beispiel 20
2,85 g N-(2,6-Dichlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure (Beispiel 5) werden mit 1,8 g n-Propylamin und 20 ml absolutem Äthanol im Bombenrohr 15 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlung gegen Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure auf pH 4,5 gestellt und die erhaltene N-(2-n-Propylamino-6-chlor_ 4-pyrimidinyl)-anthranilsäure abgenutscht und mit Methanol, Wasser und Methanol ausgewaschen. Zur weiteren Reinigung kann die Substanz,wie in Beispiel 8 beschrieben, über das Natriumsalz umgelöst, oder durch Umkristallisieren aus DimethylformamidL wie folgt gereinigt werden: Die Verbindung wird in ca. 20 Teilen! Diiaethylformamid£ei 40° gelöst und aus der mit Aktivkohle be-
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handelten Lösung, durch Zugabe von 30 Teilen Methanol bei 40°, in feinkristalliner Form zur Ausscheidung gebracht. Nach Abkühlung im Eisbad wird abgenutscht und mit Methanol ausgewaschen. Smp. 228° (Zers.)
Pat ent anspruche
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Claims (1)

  1. - 15 Patentansprüche
    1. iT-(4-Pyrimidinyl)-antnranilsäuren und deren Derivate gemäß der Formel I
    JOOH
    in welcher
    Rx. Wasserstoff, ein Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Phenylrest, einen Phenylalkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylamino-, einen niederen Dialkylamino- oder Phenylaminorest,
    Ro Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest, sowie
    R, Wasserstoff, ein Halogenatom oder die ITitrogruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch annehmbare,]! Salze/i bezüglich der uarbonsäuregruppe.
    N-(6-Chlor-4-pyrinüinyl)-anthranilsäure. N~(2-Methyl-6-ch.lor-4~pyrimidinyl) -anthranilsäure. ii-(2-Propyl-6-clilor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure. K-(2-Benzyl-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure. N-(2,ö-Dichlor-A-pyrimidinyl)-anthranilsäure. N-(2-Methoxy-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure. H-(2-n-Butoxy-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure. Ii-C2-Methylamino-6-chlor-ii—pyriiaidinyl) -anthranilsäure · ii-(2-n-Butylamino-6-chlor-il—pyrimidinyl)-anthranilsäure. Ii-( 5-iiitro-G-chlor-^-pyrimidinyl)-anthranilsäure. H-(5,ö-Dichlor-^—pyrimidinyl)-antranilsäure. ii-(2-Dimethylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure. N-(2-Dxäthylamino-6-chlor-zl—pyrimidinyl)-anthranilsäure. N-Ce-n-Butoxy-^-pyrimidinyl)-anthranilsäure.
    Neue Unterlagen (Art. 7 % I Abs. Ζ Nr. l Satz 3 des Anderungage3. v. 4. 9.1967)
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    _ 16-
    BAD ORtGINAU
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    17· N-(2,6-Dimethoxy-4—pyrimidinyl)-anthranilsäure.
    18. N-(2-Phenyl-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure.
    19. N-(2-Anilino-6-chlor-4—pyrimidinyl)-anthranilsäure.
    20· N-(2-Äthylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilsäure. 21. N-(2-n-Propylamino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-anthranilägure·
    22** Medikamat, das als aktiven Bestandteil eine Anthranilsäure nach einem der Patentansprüche 1 bis 21 oder ein Derivjtfat derselben zusammen mit einem pharmazeutischen !Trägermaterial enthält.
    23· Verfahren zur Herstellung von N-(4--Fyrimidinyl)-anthranilsäuren oder deren Derivaten nach Formel I1 dadurch gekennzeichnet« daß man in an sich bekannter Weise Anthranilsäure oder ein Salz davon mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel II
    HaI^ ^v. ^s 1
    R,
    in welcher Hai für ein Halogenatom steht, kondensiert und in jenen Fällen, in denen in der so erhaltenen Verbindung der obigen Formel I R,. und/oder R~ ein Halogenatom bedeuten, gewünschtenfalls die Reste R^ und/oder Rp in ein Wasserstoffatom und/oder in einen niederen Alkoxyrest, bzw. den Rest R^ in einen niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- oder Phenylaminorest überführt und ferner in ! jenen Fällen, in denen die ^erhaltene Verbindung eine freie i Säure ist, diese letztere gewünschtenfalIs in ein Salz ' überführt, oder in jenen Fällen, in denen die erhaltene Ver-j bindung in Salzform vorliegt, dieses Salz gewünschtenfalls '■ in eine freie Säure umwandelt. I
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