DE2916588A1 - 1-substituierte cyclohexan-1-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-substituierte cyclohexan-1-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE2916588A1
DE2916588A1 DE19792916588 DE2916588A DE2916588A1 DE 2916588 A1 DE2916588 A1 DE 2916588A1 DE 19792916588 DE19792916588 DE 19792916588 DE 2916588 A DE2916588 A DE 2916588A DE 2916588 A1 DE2916588 A1 DE 2916588A1
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Pierre Eymard
Jean-Yves Lacolle
Charles Pigerol
Jacques Simiand
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Labaz SA
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Description

PATENTANWÄLTE
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 6 FRANKFURTAM MAIN
TELEFON (OCH) GR ESCHENHEIMER STHASSE 39
sk/sk
B.541, DBE 2092, Cas 5
LABAZ S.A.
39, Avenue Pierre 1er de Serbie
75 008 Paris, Seine / Frankreich
1-Substituierte Cyclohexan-1-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
909845/0816
■■;■·: ν-- ■"-■ 2916581 7"*'-" ' ' " i
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Cyclohexylcarbon-J säuren und ihre Derivate, auf das Verfahren zu ihrer Her- ! stellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. j
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf
neue chemische Verbindungen der allgemeinen Formel:
I H I \K (I) j
in welcher
Z für eine Hydroxylgruppe; eine Gruppe -OM, in welcher M
für ein Alkalimetallatom oder eine äquivalente Fraktion
eines Erdalkalimetalls stehtj oder eine Aminogruppe, wie
-NH2 steht, und
R für einen linearen oder verzweigten Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxyalkyl- oder Acylalkylrest mit 2 bis 9 C-Atomen, der
gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substi- j tuiert sein kannf /wobei ein Arylalkyl- oder Aryloxyalkylrestl mindestens einen aromatischen Kern, wie den Phenylrest, und eine Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen umfaßt.
Es wurde gefunden, daß sich diese Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen des/Nervensystems auf-
: grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere
ihrer anti-konvulsiven und anti-anoxischen Wirkung bei
auch
geringer Toxizität eignen und die/bei Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in welcher R u.a. für einen linearen odejjr verzweigten Alkylrest mit 1 bis 9 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
stehen kann, angetroffen wird.
Ziel der vorliegenden Erfindung sind daher neue Arzneimit- j tel, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung jler der allgemeinen Formel enthalten: j
0 9 8 4 5/0816
ORIGINAL INSPECTED
-ί- *"-■ ρ
CH^ C-Z
C C R * ...
2I I (D
H0C CH
CH2
die im folgenden der Einfachheit halber wie folgt darge-
. stellt wird: 0
-z
und in welcher Z für eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -OM, in welcher M für ein Alkalimetallatom oder eine äquivalente ; Fraktion eines Erdalkalimetalls steht, oder eine Aminogruppef is wie -NH2 steht und R für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 9 C-Atomen oder einen linearen oder verzweigten Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl-oder Acylalkylrest mit 2 bis 9 C-Atomen steht, der gegebenenfalls durch ;. ein oder mehrere Halogenatome, wie Fluor, Brom, Chlor, oder einen Aryl-, Arylalkyl- oder Aryloxyalkylrest mit • mindestens einem aromatischen Kern, z.B. dem Phenylrest und
einer Alkylkette mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein : kann.
Das Metall zur Salzbildung der Säure oder obigen Formel (1) ist vorzugsweise Na, K, Mg oder Ca, während R insbesondere eine der folgenden Bedeutungen haben kann: einen linearen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl; einen verzweigten Alkylrest, wie Isopropyl, Isobutyl,
30 tert.-Butyl;
einen Alkenylrest mit einer Doppelbindung in 1,2 oder 2,3 Stellung der Kohlenstoffkette entsprchend den Formeln
-C(R2J=CH-R1 (2) oder -CH2-CH=CH-R1 (3) in welchen R1 für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen steht; und R Wasserstoff oder einen linearen Alkylrest mit 1 bis C-Atomen bedeutet;
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ORIGINAL INSPECTED
■ einen Alkinylrest mit einer Dreifachbindung in 1,2 oder 2,3 1 Stellung der Kohlenstoffkette entsprechend den Formeln:
) -CSC-R1 (4)
1 5 oder -CH2-C^C-R1 (5) : in welchen R1 dieselbe Bedeutung hat wie in Formel (2)
und'(3);
einen Halogenalkylrest der Formel: ; -(CR^-CR·^ (6)
h°" in welcher
■ X für ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom steht;
j R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet;
q und r, die gleich oder verschieden sein können, einen 15 Wert von O, 1 oder 2 haben;
? s einen Wert von 1, 2 oder 3 hat; : und die Summe r + s = 3 ist;
insbesondere einen Rest der Formel (6), in welcher q = O ist \ und -CR'rXs für -CH2Br oder -CC1(CH3)2 steht; 20 einen Halogenalkenylrest der Formel: ! ■ ■ . -(CH2)t-C Y'«C Y»-R« (7)
I in welcher t einen Wert von Ö oder 1 hat, Y1 und YH für
Wasserstoff oder ein Halogenatom stehen, wobei mindestens ; einer derselben ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeu- ;25 tet, und R· die obige Bedeutung hat; I einen Alkinylrest der Formel:
-(CH2)t-C=CX (8)
in welcher t und X die obige Bedeutung haben; ; einen Alkoxymethylrest der Formel: 30 -CH2-O-R3 (9)
in welcher R3 für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit höchstens 7 C-Atomen, insbesondere einen Methyl- oder Igopropylrest, steht;
einen Acylmethylrest der Formel:
·* -CH9-C-R, (10)
in welcher R^ für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis k C-Atomen steht;
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ORlGiNAL INSPECTED
A2116588
einen Halogen-2-acylmethylrest der Formel:
-CH2-CO-CHX-R5 (11) in welcher
5 χ die obige Bedeutung hat;
Rc für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten ; Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht;
einen Aralkylrest der Formel:
i -(CH2) ,-Ar (12)
in welcher q1 einen Wert von 1 oder 2 hat vnd Ar für einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Restj, insbesondere einen Phenylrest steht; einen Aryloxyalkylrest der Formel:
: -(HCH2) ,-0-Ar (13)
1S in welcher Ar die für Formel (12) genannte Bedeutung hat ] und q1 für 1 oder 2 steht.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in allen galenischen Formen in Mischung mit den üblichen Streckmitteln, insbesondere in Form von Tabletten, harten oder weichen Kapseln, Lösungen, Sirupen, Suppositorien, trinkbaren oder in^izierbaren Ampullen oder Infusionen verwendet werden. Entsprechend der gewählten Form können sie oral, anal oder durch intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Injektion verabreicht werden. Bei Verwendung als Antikonvulsiva, Anti-anoxika oder in allgemeiner Weise bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Epilepsie und andere neuro-psychische Störungen werden sie beim Menschen zweckmäßig in "töglichen Dosen von 200 bis 3000 mg pro Tag, insbesondere von etwa durchschnittlich 1000 mg pro Tag, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Präparate können aus der Cyclohexylcarbonsäure oder deren Derivaten hergestellt werden.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Erbindungen der Formel (1), das sich insbesondere auf die Konstituierung aktiver Arzneimittelbestandteile richtet und im wesentlichen
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ORIGINAL INSPECTED
2116588
eine dadurch gekennzeichnet ist, daß man/Cyclohexylcarbonsäure
; oder ein Nitril oder einen Ester dieser Säure mit einer j starken Base unter Bildung eines organometallischen Deri- b vates umsetzt» das letztere mit einer Verbindung der Formel R-Y, in welcher Y für ein Halogen steht oder eine andere, funktioneile mit dem organometallischen Derivat reaktionsfähige Gruppe enthält, z.B. eine Säurehalogenid-, Aldehyd- oder Acetongruppe, um eine durch R ino(-Stellung substituierte Säure, ein Nitril oder einen Ester der Cyclohexylcarbonsäure zu erhalten, wobei R die obige Bedeutung hat oder für Acyl oder Hydroxyalkyl steht, und gegebenenfalls den bereits fixierten Rest R durch übliche Reaktion modifiziert und ihn gegebenenfalls in eine Säure, is ein Salz oder Amid umwandelt.
Die bevorzugte Herstellungsweise variiert entsprechend der Natur des Restes R, der in seiner definitiven Formel auf dem Cyclohexylkern fixiert oder nach Fixierung auf dem Kern modifiziert werden kann. Die ketonischen Reste R werden zweckmäßig aus den entsprechenden, auf dem Cyclohexylkern j fixierten Acetylenresten gebildet, während die A'thylenreste f aus entsprechenden Halogen- oder Hydroxylresten gebildet \ werden, d.h. insbesondere aus telqgeniertHi RestenR oder Alkyl- I
α resten R, die z.B. eine OH Gruppe in oi-Stellung des Cyclo- \ hexylkernes tragen. j
Im folgenden werden bestimmte Herstellungsweisen beschrieben}, zuerst für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Säuren, dann zur Bildung der Salze aus diesen Säuren sowie zur Bildung von Amiden oder Nitrilen der Säuren. Die Säuren j der Formel (1), in welcher R für eine lineare oder verzweig-j te Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe der Formel (3) oder für Alkinyl, Alkoxyalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl steht, werden insbesondere aus einem Cyclohexylcarbonitril der Formel
CSN
(17)
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ORIGINAL INSPECTED
oder der Cyclohexylcarbonsäure der Formel:
(18)
\ oder einem Ester, insbesondere dem Methyl- oder Äthylester, \ \ dieser Säure hergestellt.
Es gibt auch Zwischenprodukte, in welchen R in Formel (1) für einen Acyl- oder HydroxyalkyIrest steht.
: Im folgenden werden diese Säuren der Formel (1) als "Säuren vom Typ A" bezeichnet.
15 Die Säuren der Formel (1), in welchen der Rest R für einen
; Alkoxyalkylrest, einen gegebenenfalls halogenierten Acyl-
\ alkylrest, einen Alkenylrest der Formel (2) steht, werden im|
j folgenden als "Säuren vom Typ B" bezeichnet und aus Säuren
j vom Typ A oder ihren Derivaten, insbesonderen den Nitrilen
J 20 oder Estern, hergestellt.
) 1. Herstellung der Säuren vom Typ A
' 1*1 aus Cyclohexylcarbonitril
; Das Verfahren erfolgt vorzugsweise in drei Phasen, nämlich 125 - Herstellung eines Carbanions aus Cyclohexylcarbonitril (17 I unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumamid, j Lithiumdiäthylamid, Lithiumdiisopropylamid, was zur Bildung j eines in o<-Stellung mit Natrium oder Lithium substituierten j ! Cyclohexylcarbonitrils (19) führt; j
so - Reaktion der Verbindung von Formel (19) mit einem Derivat | j der Formel R-Y (20), in welcher R dieselbe Bedeutung wie in Formel (1) hat und Y für ein Halogen oder eine funktionelf Ie, mit dem Organonatrium- oder Organolithiumderivat (19) reaktionsfähige Gruppe steht (insbesondere Aldehyd- oder 35 Ketonfunktion), wodurch man ein substituiertes Cyclohexylcarbonitril der Formel (21) erhält; und
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- Hydrolyse des ©(-substituierten Cyclohexylcarbonitrils der Formel (21) in ^-substituierte Cyclohexylcarbonsäure durch Einwirkung einer verdünnten Mineralsäure (z.B. 50-%ige Schwefelsäure).
Dieses Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
10 InI starke Baae .[Hf m* RzI.
(17) · (19) (20) (21) (D
(M = Na öl. Li)
Wenn die Verbindung der Formel (19) eine Natriumverbindung ist, verwendet man zweckmäßig Natriumamid in flüssigem Ammoniak für die Natriumbehandlung des Cyclohexylcarbonitrils. Das für diese und die folgende Stufe (Reaktion der Derivate (19) und (20)) häufig verwendete Lösungsmittel ist Dimethoxy-1,2-äthan.
Ist die Verbindung der Formel (19) eine Lithiumverbindung, so werden zweckmäßig die Lithiumdialkylamide in einer Mischung aus Hexamethylphosphortriamid und Benzol unter Stickstoff aus Lithium und dem gewünschten Dialkylamin hergestellt.
. Gewöhnlich erfolgt das Einwirken der Base auf das Cyclohexyltcarbonitril bei etwa -40°C und die Reaktion zwischen den j Verbindungen (19) und (20) bei etwa -20°C. j
1.2 aus Cyclohexylcarbonsäure oder deren Estern Das Verfahren umfaßt zweckmäßig zwei Stufen, gegebenenfalls mit anschließender Säurehydrolyse des Esters: - Herstellung eines Carbanions aus Cyclohexylcarbonsäure unter Verwendung einer starken Base, wie Lithiumdialkylamid, insbesondere Lithiumdiisopropylamid, wodurch man eine in oQ-Stellung mi-1-, Lithium substituierte Cyclohexylcarbonsäure der Formel (22) erhält; und
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ORIGINALINSPECTED
- Einwirkung eines Derivates der Formel R-Y (20) gemäß obiger Definition auf die Verbindung der Formel (22) zur Bildung einer o(-substituierten Cyclohexylcarbonsäure der Formel (1).
starke Base/-^,C 1/R-Y >
0θ 2/H+
(18) (22) (20)
Zur Herstellung der Lithiumverbindung (22) verwendet man zweckmäßig die Lithiumdialkylamide, die in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran/Hexan bei -10°C unter einer Stickstoffatmosphäre aus Butyllithium und dem gewünschten Dialkylamin hergestellt wurden. Die Einwirkung dieser Base auf die Cyclohexylcarbonsäure erfolgt in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -10 und +500C. Die Reaktion zwischen den Derivaten (20) und (22) kann z.B.
20 bei -700C erfolgen.
2. Herstellung der Säuren vom Typ B Diese Herstellungweise» die auch mit entsprechender Änderung zur Herstellung der Säuren vom Typ A angewendet werden kann, besteht im wesentlichen in der Modifizierung eines vorher auf der Cyclohexylcarbonsäure, ihrem Nitril oder ihrem Ester, insbesondere dem Äthyl- oder Methylester, fixierten Rest R. Dieser Rest R kann dieselbe Bedeutung wie in Formel (1) der aktiven Verbindungen haben, nämlich Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Alkinyl oder Acylalkyl. Weiter kann er in den Zwischenverbindungen zur Herstellung der aktiven Verbindungen auch eine Bedeutungen haben, insbesondere die eines Hydroxyalkyl- oder Acylrestes der Formel -C(R2)^)H)-R" oder -CO.R", wobei R" für einen line aren oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen steht und R2 Wasserstoff oder einen linearen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet. Seine Fixierung erfolgt durch Bildung eines organometallischen Zwischenproduktes und Umsetzung desselben mit einer Verbindung R-Y, in welcher Y für ein
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: :291658a
- to -
Halogen steht, einem-üäureha&sgeaid Y-GO-R1** einem Keton oder einem Aldehyd der Formel R"-CO-R2. Die Herstellungsweis« wie zur Herstellung der Säuren vom Typ A ist auch hier anwendbar.
Entsprechend der Natur des Restes R in der endgültigen Verbindung werden die folgenden Arbeitsweisen bevorzugt: 2.1 R 1st ein Alkenylrest der Formel (2) Man geht aus vom Cyclohexylcarbonsäureester-zwlschenprodukt, das inQ^-Stellung einen Rest -CHOH-R1 trägt, wobei R1 die für Formel (2) genannte Bedeutung hat, gemäß dem folgenden Syntheseschema mit Methyl- oder Äthylcyclohexancarboxylat als Ausgangsmaterial
Od-C2H5 Βθ
R1-CII2-CO-R2
COOCH3 od- C2H5 .
P2°5 ., ThYcR2=Ch-R1 OH^ i HJ-CR2=CH-R1
Diese Herstellungsweise umfaßt somit 4 Stufen:
- Einwirkung eines Aldehyds oder Ketone in Anwesenheit einer Base auf das Methylcyclohexancarboxylat zur Bildung des Hydroxyesters durch analoge Reaktion wie bei der Herstellung der Säuren vom Typ A;
- Dehydratisierung des Hydroxyesters durch Phosphorsäureanhydrid zum Äthylenester;
- Verseifung des Äthylenesters in Äthylensäure.
2.2 R 1st ein Halogenalkvlrest
2.2.1 Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen R für einen Halgenalkylrest mit einem Halogenatom in o(-Stellung des Cyclohexylkernes steht, können durch Einwirkung einer Säure HX auf einen entsprechenden Säurealkohol erhalten werden, der selbst aus den Säuren vom Typ/durch Reaktion eines Aldehyds oder Ketone mit Cyclohexylcarbonsäure oder
ihrem Ester erhalten wurde. Geeignet ist z.B. das Verfahren j der FR-PS 1 231 163. Die Reaktion eines Ketons mit Cyclo- j hexylcarbonsäure in Anwesenheit einer starken Base führt zur Bildung eines verzweigten HydroxyIrestes, der dann nach dem folgenden Schema in einen Halogenrest umgewandelt wird:
>\CO0H ^ COOH
_ Γ H JCOH HX^
R COR, \^\ a t>K κ,
2.2.2 I
Wenn R für einen Rest -CH2X steht, kann man auch von Di- j (hydroxymethyl)-cyclohexan ausgehen und dieses mit einer ; Säure HX umsetzen, wobei eine der Alkoholfunktionen zeitweilig durch Bildung des entsprechenden Acetylderivates geschützt wird, worauf die verbleibende Alkoholfunktion zur Säure oxidiert wird.
2.3 R ist ein Halogenalkenylrest
Außer dem Herstellungsverfahren der Säuren vom Typ A, das insbesondere anwendbar ist, wenn R die Formel (7^ hat, in welcher t - 1 ist, Y1 für ein Halogen X und Y" für H stehen, kann man auch - insbesondere, wenn in Formel (7) t = ο ist, Y· ein Halogen X bedeutet und Y" für H steht - Phosphorpentachlorid in wasserfreiem Medium mit einem Zwischenprodukt umsetzen, in welchem R für einen Acylrest der Formel -CO-CH2R1 steht, das selbst durch Einwirkung des entsprechenden Säurechlorids auf einen Ester der Cyclohexylcarbonsäure erhalten wurde.
2.4 R ist ein Alkinylrest
Außer der Arbeitsweise von Typ A ist zu nennen die Dehydrohalogenierung halogenierter Äthylenreste der Formel (7), in Estern - der Cyclohexylcarbonsäure oder d?r ftejen Säure selbst, z.B. nach dem folgenden Schema:
0OCH3 0H- r HY-wuu B
I)=CH ~DMS
-JH
2.5 R ist ein,,
Die intrt-Stellung durch einen Halogenalkinylrest substituier·· ten Cydohexylcarbonsäuren der Forael (1) können aus den entsprechenden Alkinyl-»1 -cyclohexy 1-1 -carbonsäuren mit endständiger Dreifachbindtung durch Einwirkung eines alkalischen Hypohalogenid® der Formel- XOM, in welcher X und M die obige Bedeutung haben, oder von Benzolsulfonylchlorid auf das Natriumacetylenderivat (wobei im letztgenannten Fall X notwendigerweise" für Cl. steht) hergestellt werden. So erhält man nach dem folgenden «Schema Verbindungen," in welchen R die Formel (8) hats
t = ο oder 1
2.6 R ist ein Dihalogenalkenylrest
Wenn z.B. der Rest R gemäß Formel (7) für -CH2-CBzVdCHBr .-steht, kann man durch Reaktion von Brom in Tetrachlorkohlenstoff auf die Säure der Formel (1), in welcher R für -CH2-C^CH steht, vorgehen«,
2*7 R ist ein Acylalkylreat
Die Verbindungen können aus den Säuren der Forael (1) erhalten werden (oder"deren Estern), in-welchen R für einen Acetylenrest steht· - Zur Erzielung eines Restes R der Formel (10) kann z„Be nach den folgenden Reaktionsschema vorgegangen werden (wobei R^ = -XH2R1 ist und R1 die in Formel (5 genannte Bedeutung hat):
COOCH- " " /v^OOCH _ COOCH3
_ö Γ κ. ^ umnu r "R
ρ ν ti ·P^po -C=C-IFL " - —ι η cH -CO-
worauf der Ester hydrolysiert wird.
Dieselbe Umwandlung des Acetylenrestes R in einen Ketonrest \ kann auch an der Acetylensäure selbst durchgeüührt werden, j
5 2.8 R ist ein Halogenacylalkylrest j
Diese Verbindungen erhält man durch Einwirkung von Brom auf j den entsprechenden Acylalkylrest nach dem folgenden Schema: j
COOH
H TcH2-CO-CH3 —% I H Γ CH2-CO-CH2Br. (R5 = H)
\ 2.9 R ist ein tertiärer Alkylrest
; Das hier vorgeschlagene Verfahren besteht im wesentlichen
; in der Umsetzung einer Verbindung RX, in der R für einen
' 15 tertiären Alkylrest und X für ein Halogen steht, mit einem
x durch Reaktion von Trimethylsilylchlorid und einem Cyclo-
; hexylcarbonsäureeeter erhaltenen Zwischenprodukt, worauf
der erhaltene Ester hydrolysiert wird.
203. Herstellung der Alkali- und Erdalkalisalze
; 3.1 durch Zugabe der Säure zu einer wässrigen Lösung der
' Base, wobei das gebildete Salz durch Versprühen . der wässri-
: gen, dieses einschließenden Lösung gebildet wird;
; 3.2 durch Einwirkung einer Methanollösung der Base auf eine j ■25 Lösung der Säure in Toluol. Nach Neutralisation wird das j } Wassei]äurch azeotrope Wasser/Toluol-Destillation isoliert. I Das Salz ist so im Toluolmedium unlöslich gemacht und wird j I durch Trocknung abgetrennt; j
. 3.3 durch Einwirkung eines Me lallalkoholates auf die Säure in! f 30alkoholischem Medium, wobei das Salz durch Konzentration \
oder Trocknung isoliert wird. \
4. Herstellung der Amide
Die Amide können wie folgt erhalten werden:
354.1 aus den entsprechenden Säuren in zwei Stufen wie folgt: I ! - Umwandlung der Säure der Formel (1) in das Säurechlorid ί
i durch Einwirkung eines Chlorierungsmittels für die Sauren,
wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder
-pentachlorid usw., nach dem folgenden Schema:
909845/0818
z.B.
soci-
"-Cl
- anschließende Umwandlung des erhaltenen Säurechlorids in das gewünschte Amid durch Einwirkung von Ammoniak nach dem
folgenden Schema:
NIL
4.2 Aus den Nitrilen der Formel (21) z.B. durch Schwefelsäurehydrolyse nach dem folgenden Schemas
C=N
H3SO4 80 %
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Ally1-1-cyclohexy1-1-carbonsäure
In einen-1-l-Dreihalskolben, der mit einem durch Calciumchloridrohr verschlossenen Kühler, Tieftemperaturthermometer, mechanischem Rührer und Stickstoffeinlaß versehen war, wurden 300 ecm trockenes Tetrahydrofuran und 40 g erneut auf Calciumhydrid destilliertes Diisopropylamin eingeführt. Nach Kühlen der Lösung auf -20°C wurden 220 ecm einer 1,47M Lösung aus Butyllithium in Hexan zugefügt, und zwar innerhalb einer Stunde, wobei die Temperatur der Mischung auf -100C gehalten wurde. Dann wurden in 20 Minuten 25,5 g (0,2 Mol) Cyclohexy1-1-carbonsäure, in 50 ecm trockenem Tetrahydrofuran gelöst, eingeführt, worauf die Mischung allmählich auf 50°C gebracht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten wurde. Die gelbe Lösung wurde auf -700C abgekühlt, es wurden 15,3 g trockenes Allylchlorid zugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, wobei man sie auf Zimmertemperatur kommen ließ; danach wurde die Mischung
ORIGINAL INSPECTED
JO-;
12 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wurde unter Vakuum j konzentriert, in 100 ecm dest. Eiswasser und 100 ecm Hexan ί gegossen, der abgetrennte wässrige Anteil wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und die erhaltene Ally1-1-eyelohexy1-1-carbonsäure wurde mit Äther extrahiert, durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt und in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten; Kp.1^108-11O0C;
1 Gewicht: 18 g; Ausbeute 57 %»
io Beispiel 2
(Chlor-2'-propen-2'-yl)-1-cyclohexylcarbonsäure Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen j Verfahren unter Verwendung einer Kombination geeigneter " *: Reaktionsteilnehmer hergestellt; kP«q 8mm1^°°C' Aus~ beute 60 %.
J Beispiel 3
\ Propargyl-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
: In einen unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltenen 1-1-
"fc T1O C Ic θ Ώί^ fi
Dreihalskolben wurden 300 ccm/Tetranydrofuran und 267 ecm ΐ20 einer 1,47M Lösung aus Butyllithium in Hexan eingeführt. Zu der auf -20°C gekühlten Mischung wurden 40 g wasser- \ freies Diisopropylamin und dann 25,6 g (0,2 Mol) Cyclof hexylcarbonsäure, in 50 ecm Tetrahydrofuran gelöst, zuge- \ fügt. Die Mischung wurde während 2 Stunden auf 600C er- ;25 wärmt, es wurden 23,6 g Propargylbromid zu der auf -700C gekühlten Lösung zugefügt, und als die Mischung erneut auf ! Zimmertemperatur gekommen war, wurde sie unter vermindertem Druck konzentriert und das erhaltene Produkt erneut in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit Hexan gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt. Die in Form einer farblosen Flüssigkeit erhaltene Propargyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure wurde mit Äther extrahiert und unter Vakuum destilliert; Kp.Q 05mm110~112°C' ^sbeu-"** 37 #·
Beispiel 4
3i» Methoxymethyl-1 -cyclohexyl-1 -carbonsäure
Zu einer Lösung aus Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus 125 ecm 1,50M Butyllithium in Hexan, 18,9 g Diisopropylamin und 200 ecm Tetrahydrofuran, wurden 11,8 g (0,093 Mol) Cyclo hexylcarbonsäure zugefügt. Nach Erhitzen der Mischung auf
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ORIGINAL INSPECTED
6O0C innerhalb von 2 Stunden wurden bei einer Temperatur von -3O0C 8 g Methoxymethylchlorid zugefügt. Nach üblicher Behandlung wurde die in Form einer farblosen Flüssigkeit vorliegende Methoxymethylcyclohexylcarbonsäure destilliert; sie kristallisierte beim Abkühlen; Kp.Q 5^05-1060C; Ausbeute 40 %; F. 35°C
Beispiel 5
Isopropyloxymethy1-1-cyclohexyl-1-carbonsäure Gemäß Beispiel 4 erhielt man aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern Isopropyloxymethy1-1-cyclohexyl-1-carbonsäure mit einem Kp.Q 02mm110"112°Ci Αυδ*>βιιΐ© 30 %,
Beispiel 6
Benzy1-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
In üblicher Weise wurde eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid aus 266 ecm 1,50M Butyllithium in Hexan und 56 g Isopropylcyclohexylamin in 300 ecm Tetrahydrofuran hergestellt.
Nach Zugabe von 25,2 g (0,2 Mol) Cyclohexylcarbonsäure wurde : 2 Stunden auf 500C erhitzt, dann wurden bei -200C langsam ί20 23,3 g Benzylchlorid eingeführt.
: Die erhaltene Benzy1-1-cyclohexylcarbonsäure wurde durch erneute Destillation gereinigt und In Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten, die beim Abkühlen zu farblosen Kristal 25ien kristallisierte; Kp.0i05_0j06mm132-1350C; Ausbeute 60 %;
I F. 77-78°C
Beispiel 7
Äthy1-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
1) Äthyl-1-cyclohexyl-1-carbonitril j
In einem 2-1-Dreihalskolben wurde eine Suspension aus Natriumjamid in flüssigem Ammoniak (Org.React.Coll. Bd. Ill, Seite j
291) aus 27,6 g Natrium und 1 1 Ammoniak hergestellt. Zur j Amidlösung wurden 109 g (1 Mol) Cyclohexancarbonitril, in j 100 ecm trockenem Dimethoxyäthan gelöst, und dann 130 g j
35Äthylbromid, in 100 ecm Dimethoxyäthan gelöst, zugefügt. j
Die Halogenidzugabe erfolgte innnerhalb 15 Minuten und be- j wirkte eine lebhafte Freigesetzung von gasförmigem Ammoniak, j Dieser wurde durch Erwärmen mittels eines lauwarmen Wasser- }
bades abgedampft. Die verbleibende Mischung wurde mit 300 I
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ORIGINAL INSPECTED
\ ecm Äther und 200 ecm Wasser behandelt, die abgetrennte S wässrige Phase wurde erneut zwei Mal in je 100 ecm Äther auf J-genommen, die verätherten Anteile wurden konzentriert und I das erhaltene, in 500 ecm Hexan gelöste öl wurde zweimal mit} je 100 ecm 10-%iger Salzsäure und dann zweimal mit je 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen auf Magnesiumsulfat wurde die organische Lösung konzentriert, das gewünschte Äthy1-1-cyclohexyl-1-carboio nitril wurde destilliert und in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten; Kp.^,^810C; Ausbeute 83 %.
2) Äthy1-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
Unter heftigem Rühren wurde eine Mischung aus 12 g (0,0876 Mol) Äthy1-1-cyclohexyl-1-carbonitril aus der vorherigen Stufe und 200 ecm 50-%ige Schwefelsäure während 20 Stunden auf 1400C erhitzt. Der organische Anteil wurde in der Kälte mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Mischung erneut in 150 ecm Wasser und 20 ecm konzentrierter Natronlauge aufgenommen. Die wässrige basische Lösung wurde mit Äther gewaschen und angesäuert. Nach Extraktion mit Benzol und Trockenen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, das erhaltene öl wurde unter vermindertem Druck destilliert und die Äthy1-1-cyclohexy1-1-carbonsäure als farbloses Öl erhalten; Kp.Λ Km„100°C Ausbeute 80 %; F. 39°C
In derselben Weise wurde Methyl-1-cyclohexyl-1-carbonsäure hergestellt.
so Beispiel 8
Propyl-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
Gemäß Beispiel 7 wurde nacheinander aus den entsprechenden Reaktions teilnehmern Propyl-1-cyclohexyl-1-carbonitril ^Kp#13mm^°C^ und dann Propyl-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
35 (F. 58-59°C) hergestellt.
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ORIGINAL INSPECTED
B. -e i a- ρ i e .1 9 j
Isoprcp yl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure j
Gemäß Beispiel 7 erhielt man aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern Isopropy 1-1—cyclohexy 1-1 -carbon!tril (Kp. ,·=__." 100°C) und dann Isopropy1-1-cyclohexy1-1-carbonsäure (F. 1020C).
Beispiel 10 Isobutyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure
Gemäß Beispiel 7 erhielt man aus den entsprechenden Reaktionsteilnehmern nacheinander Isobutyl-1-cyclohexy1-1-carbonitril (Kp.-jK1111nI 12°C) und Isobutyl-1-cyclohexy 1-1-carbonsäure (Kp.0>1mm102-104°C).
B e i s ρ i'e 1 11
ig Äthinyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure
Mit 3,5 g Natrium wurde eine Natriumamidlösung in flüssigem Ammoniak hergestellt. Nach Abdampfen des Ammoniaks wurde das Natriumamid in 40 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst und die Mischung unter Stickstoff 3 Stunden gerührt, wobei langsam eine Lösung aus 6,6 g (0,035 Mol) (Chlor-1-vinyl)-1-cyclohexy1-1-carbonsäure (Beispiel 12)- in 30 ecm trockenem Dimethylsulfoxid zugefügt wurde. Die Mischung wurde während 6 Stunden auf 500C gebracht und dann über Nachjt bei Laboratoriumstemperatur gerührt. Nach Eingießen der Mischung in eine kalte Lösung 20-#iger Salzsäure wurde einige Male mit Äther extrahiert, und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man Äthinyl-1-cyclohexyl-1-carbonsäurj die durch Zugabe von Pentan zu farblosen Kristallen kristallisierte; F. 63°C; Ausbeute 66 %.
so Beispiel 12
(Chlor-1'-vinyl)-1-cyclohexy1-1-carbonsäure
1) Methylacety1-1-cyclohexy1-1-carboxylat
Diese Verbindung wurde nach dem neueren Verfahren zur Herstellung der Ketoester hergestellt (vgl. Tetrah.Letters
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ORIGINAL INSPECTED
- i9 - ■' 291658a
In einen 2-1-Dreihalskolben wurden 500 ecm einer 1,50M \ Lösung aus Butyllithium in Hexan eingeführt und zu der auf
-100C gekühlten Mischung unter Stickstoffatmosphäre 106 g N-Cyclohexylisopropylamin (wasserfrei; erneut auf Calcium- ; hydrid destilliert) und 300 ecm trookenes Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, dann wurden bei -400C 106,5 g (0,75 Mol) Methylcyclohexy!carboxylat zugefügt. Die Temperatur der Mischung wurde auf -700C gesenkt, \ io und langsam wurden 59 g Acetylchlorid eingeführt. Als die [ Mischung erneut auf Zimmertemperatur gekommen war, wurde sie : angesäuert und das Tetrahydrofuran unter Teilvakuum abge- : dampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, das \ gewünschte/acetyl-1-cyclohexy1-1-carboxylat wurde mit Äther : is extrahiert und durch zwei Destillationen gereinigt; so ! erhielt man eine farblose Flüssigkeit; Kp.5mm100-1010C; Ausbeute 27 %.
2) Methyl-(chlor-1'-vinyl)-1-cyclohexy1-1-carboxylat 23,5 g Methylacetyl-1-cyclohexy1-1-carboxylat, in 100 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst, wurden während 6 Stunden in Anwesenheit von 30 g Phosphorpentachlorid zum Rückfluß erhitzt, dann wurde die Mischung in Eis gegossen, die ΐ Methylenchloridlösung wurde abgetrennt, mit Wasser und dann mit Bicarbonat gewaschen, und nach Trocknen auf Magnesiumsulfat und Destillieren der konzentrierten Lösung erhielt man Methyl-(chlor-1'-vinyl)-1-eyelohexy1-1-carboxylat in Form einer farblosen Flüssigkeit; Kp#1 ., 71-72°C; Ausbeite 58 %.
3) (Chlor-1•-vinyl)-t-cyclohexy1-1-carbonsäure
so Während 6 Stunden wurden 13 g Methyl-(chlor-1'-vinyl)-Ιο yclohexy1-1-carboxylat mit 4 g Pottasche 20 ecm Isopropanol und 10 ecm Wasser zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Alkohols wurde der erhaltene Feststoff in Wasser gelöst, die wässaige basische Lösung wurde mit Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die gewünschte (Chlor-1'-vinylj-i-cyclohexyl-i-carbonsäure wurde mit Äther extrahiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels durch Umkristallisation in Pentan gereinigt und
909845/081$
y—
ORfGINAL INSPECTED
als farblose Kristalle erhalten; F. 6O0C; Ausbeute 57 %. Beispiel 13
Brommethy1-1-cyclohexy1-1-carbonsäure 51) Brommethy1-1-acetoxymethy1-1—cyclohexan Zu einer Lösung aus 65 ecm 48-%iger Bromwasserstoffsäure in
\ Wasser wurden langsam 55 ecm Essigsäureanhydrid zugefügt.
Die Mischung wurde^nit gasförmiger Bromwasser stoff säure durchgespült, dann wurden 74 g Dihydroxymethyl-1,1-cyclohexan ■]-1Qeingeführt. Die Lösung wurde während einer Stunde auf 700C gebracht, die Bromwasserstoffsäure-Einführung wurde unter-
\ brochen, und es wurde 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die obere Phase wurde kalt abgetrennt und erneut unter vermindertem Druck destilliert; so erhielt man 50 g BrommethyI-151 -acetoxymethy 1- 1-cyclohexan; Κρ.2]ηπι112οσ; Ausbeute 40 96.
? 2) Brommethyl-i-hydroxymethyl-i-cyclohexan
: 42 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenenAcetoxymethyl·} 1-brommethyl-i-cyclohexane, in 80 ecm Äthanol gelöst, wurden während 6 Stunden in Anwesenheit von 3 ecm 48-!&iger Bromwasserstoff säure zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des
] Äthanols wurde das erhaltene öl destilliert und lieferte das Brommethyl-1-hydroxymethyl-i-cyclohexan; Kp.Pnmi110°C;
\ Ausbeute 70 %.
3) Brommethy1-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
2Es wurde eine Mischung aus 16 ecm Salpetersäure (Dichte = 1,38) und 48 ecm Salpetersäure (Dichte = 1,43) hergestellt.
; Dann wurden 0,13 g Ammoniummetavanadat, einige Natriumnitritkristalle und dann langsam 22 g Brommethyl-i-hydroxymethyl-1- J cyclohexan zugefügt. Während der Zugabe wurde ein Sauerstoff-%trom in die Mischung eingeleitet. Die Reaktion wurde fortgesetzt, indem man die Reaktionsmisohung zum Rückfluß erhitzte!, bis die nitrosen Dämpfe verschwanden. Nach Verdünnen der Lösung mit 50 ecm Eiswasser kristallisierte die Brommethyl-1-cyclohexyn-1-carbonsäure und wurde durch Umkristallisation 3In Pentan gereinigt; F. 710C; Ausbeute 86 %.
909845/0816 ORIGINAL INSPECTED
- .21 -
291658a
Beispiel
Natriummethy1-1-cyclohexyl-1-carboxylat Zu einer Lösung aus Natriummethylat in trockenem Methanol, hergestellt aus 0,095 Mol Natrium und 40 ecm Methanol, j wurde 0,1 Mol Methyl-1-cyclohexyl-1-carbonsäure, in Methanol gelöst, zugefügt und die Mischung 10 Minuten auf 500C er- j hitzt; dann wurde das Methanol unter Vakuum abgedampft, und die farblosen Kristalle des Natriummethy1-1-cyclohexyl-1-carboxylates wurden mit Äther gewaschen, filtriert und getrocknet; F. >300°C. Beispiel 15 bis Die folgende Tabelle zeigt verschiedene, nach dem Verfahren von Beispiel 14 hergestellte Natriumsalze der Formel:
CO2Ma
Tabelle 1
Beispiel R F; > 270
15 -C2H5 > 270
16 -CH(CH )' > 270
17 -Cr-CH > 250
18 -C=CH2
ei		 > 250
19 -CH2-C-CH2
Cl
20 -CH0-CH(CII0)-
Λ 3 2
* Der angegebene Wert entspricht dem Schmelzbeginn, der häufig von einer gleichzeitigen Zersetzung begleitet ist.
909845/0818
ORIGINAL INSPECTED
j Beispiel 21 Natriumbenzyl-1-cyclohexyl-1-carboxylat In einen Reaktor wurden 129 g Methanol und dann
& Rühren 24,6 g Soda in Tablettenform eingeführt, worauf bis zum vollständigen Lösen gerührt und filtriert wurden«
Anschließend wurde eine Lösung aus 135 g Benzy1-1-cyclohexyl 1-carbonsäure in 300 g Toluol hergestellt. Dann wurden langsam unter Rühren die oben hergestellte, filtrierte
methanolische Sodalösung und 4 g WSL Kohle zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde 1/2 Stunde gerührt und dann ; filtriert.
; 15 Methanol und das gebildete Wasser wurden anschließend durch Destillation eliminiert, das Reaktionsmedium wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und 2 Stunden gerührt,worauf das Produkt luftgetrocknet und in einem Ofen unter Vakuum bei 5O-6O°C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet
;-° wurde. Gewicht des erhaltenen Natriumsalzes: 145»8 g; Aus·»
: beute 98 96; F. > 2500C. Beispiel 22 Natriumallyl-1-cyclohexyl-1-carboxylat Zu einer Lösung aus 40 g Soda in 500 g Wasser
wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur allmählich; 170 ge
: AHyl-i-cyclohexyl-i-carbonsäure in solcher WeiseyZBgefiigt, daß man nach Neutralisation eine wässrige Natriunük|L%yJ.-1-cyclohexyl-1-carboxylatlösung mit einem pH-Wert V9fe8: er-
I- hielt. Dann wurden 4 g CECA 2S Kohle zugefügt undät/Z Stund«
3O gerührt.
Nach dem Filtrieren wurde die Lösung versprüht un·!lieferte 184,3 g Natriumallyl-1-cyclohexyl-1-carboxylat.
909845/0818
ORIGINAL !NSPECTEO
Beispiel 23 j
a) Herstellung eines Calciumsalzes ! ; In einen Reaktor wurden 500 g gereinigtes Wasser und 28 g j (0,5 Mol) ungelöschter Kalk gegeben. Die Masse wurde unter j Rühren auf 700C gebracht, dann wurden bei dieser Temperatur j auf einmal 170 g (1 Mol) Isopropyl-i-cyclohexan-i-carbonsäure zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 70°C gehalten. Nach Peststellung einer Ausfällung des Calciumsalzes wurde ίο das Reaktionsmedium in einem Rotationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuum getrocknet. Das Produkt wurde in einem Ofen bei 650C auf ein konstantes Gewicht getrocknet, und mani erhielt das Calciumsalz in einer Ausbeute von 87 %.
b) Herstellung eines Magnesiumsalzes
is 192,3g (1,02MoI) (Chlor-1·-vinyl)-1-cyclohexan-1-carbonsäure, 29,15 g (0,5 Mol) Magnesium und 500 g gereinigtes Wasser wurden 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Man stellte die Ausfällung des Magnesiumsalzes in Form einer Paste fest.
Das Reaktionsmedium wurde in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck von 20 mm Hg (Badtemperatur 55 + 5°C) getrocknet. Das Trocknen wurde durch Acetonzugabe zum Produkt und Destillation dieses Lösungsmittels beendet; Ausbeute 78 %.
B e i s ρ i eil 24
(Chlor-2'-propen-2·-ylj-i-cyclohexyl-i-carboxamid 1.) (Chlor-2·-propen-2'-yl)-1-cyclohexy1-1-carbonylchlorid In einen Dreihalskolben wurden 6 g Thionylchlorid, 10 ecm trockenes Benzol und 0,1 ecm Dimethylformamid gegeben, dann wurden unter Rühren 8 g (0,04 Mol) (Chlor-21-propen-2*-yl)-1-cyclohexy1-1-carbonsäure, in Benzol gelöst, zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während der Säurezugabe auf einer Temperatur um 300C gehalten, dann wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Benzols wurde das Säurechlorid destilliert; Kp.Q 5^86-870C; Ausbeute 90 %.
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ORIGINAL INSPECTED
2.) (Chlor-2l-propen-2l-yl)-1-cyclohexyl-1-carboxamid Zu 7 g Säurechlorid, hergestellt im obigen Abschnitt und in 20 ecm Äther gelöst, wurden 50 ecm flüssiger Ammoniak zu-
s gefügt. Ammoniak und dann Äther wurden abgedämpft und das erhaltene Produkt wurde mit 50 ecm Wasser gerührt. Das unlösliche Amid wurde filtriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert und fiel in Form farbloser Kristalle an. F. 99-1000C; Ausbeute 70 %.
Beispiel 25
Äthyl-1-cyclohexyl-1-carboxamld
13,7 g (0,1 Mol) Äthyl-1-cyclohexy1-1-carbonitril und 100 ecm 8O-96ige Schwefelsäure wurden 5 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in 400 ecm
's Eiswasser gegossen, derjorganische Anteil wurde mit Benzol extrahiert, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum getrocknet. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Hexan erhielt man Äthyl-1-cyclohexyl-i-carboxamid in Form farbloser Kristalle; F. 73-740Cj Ausbeute 74 %.
B e 1 s p 1 e 1 26 bis 32
Die folgende Tabelle zeigt verschiedene Amide der Formel
die erfindungsgemäß hergestellt" wurden.
Tabelle II
physik. Daten
F : 1O8-1O9°C
F : 650C
isp. R hergestellt
gemäß Beisp.
26 -CU Br 24
27 -CH2CH=CH2 24
28 -CII3 25
29
30		 ' >CH3
-CII
CII3
-CH2-C-CH		 25
24
31 -CH2-O-CH3 24
32 ~CH2"O> 24
F : 88,5°C 'eil,
F : 35°C
n^° 1,492 F : 96°C
. , 909845/0818
ORIGINAL fNSPECTED
; Beispiel 33 )
Natriumisopropyloxymethyl-1-cyclohexyl-i-carboxylat j
: Ausgehend von der Isopropyloxymethyl-1-cyclohexyl-1-carbon- j säure von Beispiel 5 wurde gemäß Beispiel 14 zur Herstellung! von Natriumisopropyloxymethyl-1-cyclohexyl-1-carboxylat vor-l gegangen. Dieses wurde in Form eines weißen Pulvers erhal-i ten, das bei 26O°C sublimierte. [
Beispiel 2>4 - j
Isopropyloxymethyl-1-cyclohexyl-1-carboxamid j
10 g Isopropyloxymethyl-1-cyclohexylcarbonsäure in 50 ecm \ Benzol, 15 ecm Thionylchlorid wurden in Anwesenheit von j 0,3 ecm Dimethylformamid 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. \
Das Säurechlorid wurde durch Destillation gereinigt; Kp.
02mm^°°C' und dann mit flüssigem Ammoniak in Äther bedlt D A d ( 0^
handelt. Das Amid wurde destilliert (Kp.Q q^^^O0^ t dann
aus Pentan umkristallisiert und lieferte ein farbloses
Produkt; F. 59-600C; Ausbeute 40 %.
Beispiel 35
(Brom-3-propin-2-yl)-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
H V
+ BrONa ->
CH9-C=C-Br
Eine Natriumhypobromitlösung wurde aus 5 g Soda
38 ecm Eiswasser und 2,75 ecm Brom hergestellt. In der Kälte
wurde die Hypobromitlösung zu 50 ecm einer wässrigen Lösung
des Natriumsalzes der Acetylensäure (8,3 g, 0,05 Mol) zuge-
fügt. Die Mischung wurde 11/2 Stunden bei 0 bis 50C gerührt
Nach Waschen mit Hexan wurde die Lösung durch verdünnte HCl
auf pH 4 gebracht, der erhaltene Niederschlag wurde mit
Wasser gewaschen, getrocknet und aus Heptan umkristallisiert; so erhielt man farblose Kristalle; F. 980C; Aus-
beute 35 %.
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ORIGINAL INSPECTED
Beispiel 36 und 37
Vinyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure und Natriumsalz derselben Methyl- oder Äthyl-(hydroxy-1-äthyl)-1-eyclohexy1-1-carbioxylat wurde in Anwesenheit von P20= dehydratisiert, dann wurde der Äthylenester hydrolysiert.
CO2C2H5 , ν CO2C2H5 ν C().%H
(Π Y ' Vs/ H Y KCW,
V-/ CH-CH, ΦΗΔ \—/ CH=CH. IJ2Ü λ f CH=CH,
I 3 ί ■ <■-
10 Oil
1.) Äthyl-(hydroxy-1-äthyl)-1-cyclohexyl-1-carboxylat Zu einer Lösung aus Lithiumisopropylamid, hergestellt aus 300 ecm 1,5M Butyllithium in Hexan und 52 g Diisopropylamin wurden bei -400C 62,4 g (0,4 Mol) Äthylcyclohexylcarboxylat und dann bei -80°C 17,6 g Acetaldehyd zugefügt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Mischung in saures Eiswasser gegossen, mit Benzol extrahiert und der Äther destilliert; so erhielt man eine farblose Flüssigkeit; Kp.15mm128-i30°C; Ausbeute 30 Ji-.
Nach demselben Verfahren kann man Methyl-(hydroxy-1-äthyl)-1 ~cyclohexancarboxylat herstellen; Kp...»__120-1240C. 2.) Äthylviny1-1-cyclohexy1-1-carboxylat 12 g (0,06 Mol) Äthyl-ihydroxy-i-äthyD-i-cyclohexancarboxylat wurden in 3 Stunden in 100 ecm Benzol in Anwesenheit von 12 g P3O5 auf 90°C erhitzt. Die braune Benzollösung wurde kalt mit Wasser gewaschen und destilliert. So erhielt man 6 g (Ausbeute 55 %) Äthylvinyl-i-cyclohexancarboxylat;
3.) Vinyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure (Beispiel 36) 6 g (0,03 Mol) Vinylester wurden 16 Stunden mit 4,2 g KOH in 20 ecm Wasser und 40 ecm Äthylenglykol/erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, der wässrige Anteil wurd mit Hexan gewaschen und mit verdünnter Salzsäure behandelt. ; Die Säure wurde destilliert und lieferte eine farblose Flüssigkeit; Kp.12mm134-1350C; Ausbeute 55 %.
' /* auf 1700C
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4.) Natriumviny1-1-cyclohexyl-1-carboxylat (Beispiel 37) j Die Verbindung wurde durch Salzbildung der Säure hergestellt! und lieferte ein weißes Pulver mit einem F. von > 250°C. \ Beispiel 38 und 39 j
(Chlor-1-methy1-1-äthyl)-1-cyclohexyl-1-carbonsäure und j deren Amid
c IPr2-N-Li
\ / CH COCH
1.) (Hydroxy-1-methyl-1-äthyl)-1-cyclohexyl-1-carbonsäure Zu einer Lösung aus Lithiumisopropylamid, hergestellt aus 250 ecm 1,6M BuLi in Hexan und 40 g Diisopropylamin, und 500 ecm trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -400C 25f6 g (0,2 Mol) Cyclohexylcarbonsäure zugefügt.
Die Lösung wurde während 2 Stunden auf 500C erhitzt, dann wurden bei -400C 12 g trockenes Aceton zugefügt. Nach 12-stündigem Stehenlassen der Mischung bei Laboratoriumstempeatur wurde sie in Eis gegossen. Der wässrige Anteil wurde mit Äther gewaschen und mit 3N HCl behandelt. Die Säure wurde mit Äther extrahiert und aus einer 80/20-Mischung aus Cyclohexan/Benzol umkristallisiert und lieferte farblose Kristalle; Ausbeute 65 %; F. 1150C
2.) (Chlor-1-methyl-1-äthyl)-1-cyclohexyl-1-carbonsäure
Beispiel 38)
18,6 g des oben hergestellten Säurealkohols wurden in 100 ecm konzentrierter Salzsäure, d = 1,19 , suspendiert. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Laboratoriumstemperatur heftig! gerührt. > I
Das überstehende farblose Produkt wurde filtriert, mehrere J Male mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristalli- j siert; so erhielt man farblose Kristalle; F. 1400C; Ausbeutel
55 %.
3.) (Chlor-1-methyl-1-äthyl)-1-cyclohexyl-1-carboxamid (Beispiel 39)
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11g chlorierte Säure wurden während 5 Stunden in 150 ecm CH2Cl2, 5 ecm SOCl2 und 0,2 ecm Dimethylformamid zum Rückfluß erhitzt.
Das gebildete Säurechlorid wurde destilliert (Kp.Q gmm82°C, Ausbeute 70 %) und dann durch 2 1/2-stündiges Erhitzen auf 80°C in mit Ammoniak gesättigtem Dioxan in das Amid umgevendelt. Durch Abdampfen des Dioxane erhielt man farblose Kristalle, die aus Athylacetat umkristallisiert wurden; F. 127-1280C; Ausbeute 45%.
Beispiel 40 bis 42 ·
tert.-Butyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure, -salz und -amid
Vco c H t**l±-- / t-t £* -J \ W i 1 <-. / -v ».J -I V_»
_^ C(CI33>3 DMS0
1.)Äthyltrimethylsilyl-cyclohexylketenacetal Zu einer Lösung aus Lithiumisopropylamid, hergestellt aus 312 ecm 1,6M BuLi in Hexan, 50 g Disopropylamin und 500 ecm Tetrahydrofuran, wurden bei -100C 78 g (0,5 Mol) Äthylcyclohexancarboxylat und dann 62 g Trimethylsilylchlorid zugefügt;
Der Niederschlag wurde filtriert, die Lösung unter Vakuum destilliert, das Aceton erneut destilliert, und man erhielt eine farblose Flüssigkeit; Kp.Q 5^76-780C; Ausbeute 90 %. 2.) Äthyl-tert.-butyl-i-cyclohexyl-t-carboxylat 45,6 g (0,2 Mol) des oben hergestellten Ketenacetals, 200 ecm trockenes CH2Cl2, 1,5 g ZnCl2 und 28 g (0,3 Mol) tert.-Butylchlorid wurden 30 Stunden bei Laboratoriumstemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Mischung in 600 ecm einer kalten, 5-%igen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der organische Anteil wurde abgetrennt, die wässrigen Lösungen wurden zweimal mit 100 ecm Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet und destil-
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liert und lieferten 18 g Äthyl-tert.-butyl-i-cyclohexancarb-l oxylat als farblose Flüssigkeit; Kp.Q 2mm80~8^°Ci Ausbeute
45 %.
■ b 3.) tert.-Buty1-1-cyclohexy1-1-carbonsäure (Beispiel 40)
33,6 g tert.-BuOK in 300 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxid
und 15,5 g A'thyl-tert.-butyl-1-cyclohexancarboxylat wurden
7 Stunden auf 11O0C erhitzt, dann wurde die Mischung in Eis
gegossen, und nach Ansäuern mit verdünnter HCl fiel die
ίο tert.-Butylcyclohexancarbonsäure aus. Nach Umkristallisieren) aus Acetonitril erhielt man farblose Kristalle; F. 1320C I
Ausbeute 56 %, j
4.) Natrium-tert.-butyl-i-cyclohexyl-i-carboxylat j
(Beispiel 41) j
Weißes Pulver; F. > 2700C. {
5.) tert.-Butyl-i-cyclohexyl-i-carboxamid (Beispiel 42) \ Durch Einwirkung von SOCl2 auf tert.-Butyl-1-cyclohexyl-i- ! carbonsäure erhielt man das entsprechende Säurechlorid; \
j KP-0,1mm80°C; !
\ Nach Reaktion mit Ammoniak wurde das Amid in Heptan kristal-j lisiert; F 137-1380C. j
Beispiel 43 j
(d ibrom-2,3-propen-2-yl)-1-cyclohexyl-1-carbonsäure j
,25
Br2
Zu 8,3 g (0,05 Mol) Acetylensäure, in 20 ecm CCl^ gelöst,
wurden in 2 Stunden 8 g Brom zugefügt. Als die Lösung entfärbt war, wurde die bromierte Säure destilliert und lieferte eine farblose Flüssigkeit; Kp. Q 1mm158-i60°C
Sie wurde, in CH2Cl2 gelöst, durch Durchgang durch eine
Kieselsäuregelkolonne gereinigt, worauf das Natriumsalz
hergestellt wurde; Ausbeute 50 %.
Beispiel 44
Natrium- (dibrom-2', 3-propen-2-y 1) -1 -cyclohexancarboxylat
Herstellung aus der Säure von Beispiel 43;veißes Pulver;
F. >250°C.
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Beispiel 45
Acetony1-1-cyclohexyl—1-carbonsäure
CH9-C=CH T-O4IIg
Aus 25 ecm 85-%iger Ameisensäure und 250 mg Quecksilbersulfat wurde unter Vakuum und mit Rühren bei O0C eine Lösung
ίο hergestellt; in 30 Minuten wurden 8,3 g (0,05 Mol) Acetylensäure zugefügt. Die Mischung wurde auf Laboratoriumstemperatur kommen gelassen, dann wurde eine wässrige gesättigte Lösung aus 40 g Ammoniumsulfat zugefügt. Die Ketonsäure wurde mit Äther extrahiert und destilliert; farblose
is Flüssigkeit; Kp.0 514O-142°C; Ausbeute 40 %.
Die Säure kristallisierte in der Kälter und lieferte nach Umkristallisation aus Hexan farblose Kristalle; F. 66-670C.
Beispiel 46
Natriumacetonyl-1-cyclohexy1-1-carboxylat Herstellung aus der Säure von Beispiel 45; weißes Pulver; F. 224-225°C.
Beispiel 4£
Bromacetonyl-1-cyclohexy1-1-carbonsäure
0/X)0H Br / \ > CO H C 2 __2 > ( K 2 ClI2-COCH3 CH3OH7 \ / CH2-CO-CH2Br
Eine Mischung aus 9,2 g (0,05 Mol) Ketonsäure, 8 g Brom und 120 ecm Methanol wurde 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Methanol wurde unter Vakuum abgedampft und das erhaltene öl eine Stunde mit 20 ecm konz. Bromwasser stoffsäure gerührt. Der organische Anteil wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Bromacetonsäure wurde durch Zugabe von Pentan kristallisiert und lieferte nach umkristallisation aus Cyclohexan farblose Kristalle; F. 83-840C; Ausbeute 40 %,
9 0 9 8 4 5/ 08t B 0RiGiNÄL INSPECTED
Beispiel 48 |
(Phenoxy-2-äthy1)-1-cyclohexyl-1-carbonsäure \
Aus 0,4 Mol Butyllithium in Hexan, 0,4 Mol Diisopropylamin und 300 ecm Tetrahydrofuran wurde eine Lösung aus Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Bei -10°C wurde 0,2 Mol Cyclohexancarbonsäure zugefügt, dann wurde die Mischung während 2 Stunden auf 500C gebracht. Bei 400C wurden|o,2 Mol Brom-1- % phenoxy-r-2-ethan zugefügt. Nach Behandlung der Mischung mit verdünnter Salzsäure wurde die Säure mit Äther extrahiert
und lieferte nach Umkristallisation aus Cyclohexan farblose ; Kristalle; F. 110-1110C; Ausbeute 50 %.
Beispiel 49 bis 55 J
Aus den obigen Säuren wurden durch Salz- oder Amidbildung is die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 49: Isobutyl-1-cyclohexyl-1-carboxamid aus der
Säure von Beispiel 10
Beispiel 50: Natriumpropargyl-1-cyclohexyl-1-carboxylat aus
der Säure von Beispiel 3.
so Beispiel 51: Vinyl-1-cyclohexyl-1-carboxamid aus der Säure j von Beispiel 36; Kp.12mm87-88°C; F. 36-37°C
\ Beispiel 52: Äthiny1-1-cyclohexyl-1-carboxamid aus der \ Säure von Beispiel 11;
F. 78-79°C j
Beispiel 53: Natrium-(phenoxy-2-äthyl)-1-cyclohexy1-1-carb- j ! oxylat aus der Säure von Beispiel 48; weißes I.
ä Pulver; F 208-2090C j
; Beispiel 54: (Phenoxy-2-äthy1)-1-cyclohexyl-1-carboxamid \
aus der Säure von Beispiel 48 über das Säure- \ Chlorid (Kp.Q 05mm152°C)i weiße Kristalle; \
F. 117-1180C.' ·
Beispiel 55: Natriumsalz der Säure von Beispiel 4. j
Beispiel 56 bis 61 ί
Zur Herstellung der Säure wurde gemäß Beispiel 36 gearbeitet^ d»nn wurden wie oben die Salze oder Amide gebildet; so erhielt man: ί
1) aufeinander folgend: \
Methyl-(hydroxy-1-propyl)-1-cyclohexancarboxylat; farblose ! Flüssigkeit; Kp. Λ 2mm130-132°C; Ausbeute 80 % j
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ORIGINAL INSPECTED
"_ ■ - r 291658
Methyl-(propen-1-yl)-1-cyclohexancarboxylat; farblose
Flüssigkeit; Kp. 12mm1000C; Ausbeute 45 %',
(Propen-1-yl)-1-cyclohexancarbonsäure (Beispiel 56), durch Destillation gereinigt; Kp.12mmi46-i48°C; Ausbeute 75 %;
die Säure kristallisierte langsam; F. 56-570C;
Natrium-(propen-1-yl)-1-cyclohexancarboxylat (Beispiel 57)
F. >250°C;
(PrQpen-i-ylJ-i-cyclohexancarboxamid (Beispiel 58); ίο F. 61-620C (nach Umkristallisation aus Pentan)
2) weiterhin aufeinander folgend:
Methyl-(hydroxy-1-methy1-1-äthyl)-1-cyclohexancarboxylat; farblose Flüssigkeit; Kp.iZfmm124-126°C; Ausbeute 70 %} Methylisopropeny1-1-cyclohexancarboxylat; farblose Flüssigkeit; Kp.12mm98-100°C; Ausbeute 80 %', Isopropeny1-1-cyclohexancarbonsäure (Beispiel 59); Kp.12mm
146-1470C; Ausbeute 50 %;
Natriumisopropenyl-1-cyclohexancarboxylat (Beispiel 60);
F. >250°C;
Isopropeny1-1-cyclohexancarboxamid (Beispiel 61); F.<50°C;
Pharmakologische Untersuchungen
Die erfindungsgemäßen Produkte sind auf das zentrale Nervensystem aktiv und zeigen insbesondere anti-konvulsivische und/oder anti—anoxisehe und/oder anti-psychotische Eigenschaften.
Die pharmakologische Untersuchung erfolgte mit einer repräsentativen Auswahl der Verbindungen der Formel (1), für die die Nummer ihres Herstellungsbeispiels angegeben sind.
Die Verabreichung der Verbindungen erfolgte so:
Säuren: in LABRAFIL^gelöst (Handelsname für eine Mischung
π von polyoxy-äthylenierten Ölsäureglyceriden Natriumsalze: in wässriger Lösung
Amide: in j50~#iger Lösung in Propylenglykol. j
Die Verbindungen wurden den folgenden Tests unterworfen. j
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OBlQlNAL INSPECTED
Pentetrazol-Krise *
Dieser Test erfolgte mit Gruppen von 10 männlichen, am Vortag geborenen OFI Mäusen in Einzelkäfigen nach dem Ver-
i, fahren von Cheymol (J.), Acta Pharmacol., (1950), 2, 1-55. Die Behandlungen erfolgten auf oralem Weg 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion (i.p.) einer Pentetrazollösung (125 mg/kg). Die Sterblichkeit wurde 3 Stunden nach dieser Injektion festgestellt.
io Maximale Elektrokrise
Angewendet wurde das Verfahren von Goodman et al in Am.J. of Pharmacol, and Ther. (1953), 168-175: InnenohrelPktroden, die mit Leitpaste überzogen sind, Stimulation durch unterschiedliche Spannung von 10 bis 50 Volt, rechteckige Wellen von 0,2 see. Die Versuchtiere waren Gruppen von 10 männlichen Swiss-Mäusen. Zuerst wurde der Schwellenwert des normalen Elektroschocks für jedes Tier bestimmt, der eine Tonusspannung der Vorderpfoten bewirken konnte; dieser lag bei 20 bis 25 Volt für Mäuse. ;
Die Tiere wurden am Vorabend des Tests ausgewählt; am folgen· den Tag wurde nach Verdreifachung des Spannungsschwellenwertes die prozentuale Inhibierung der Tonuskrisen bei den \ vorher mit den Testprodukten behandelten Tieren festgestellte Ouabain-Krise
Ouabain wurde intraventrikulär in einer Dosis von 5 $- pro Maus bei einem Volumen von 0,02 ecm verabreicht. Die allgemeine Krise folgte gewöhnlich 2 bis 3 Minuten nach der Injektion.
3o Krise mit ß-Mercaptopropionsäure
ß-Mercaptopropionsäure ist ein Inhibitor der Glutamatdecarboxylase (GAD); dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Glutamat infi-Aminobuttersäure (GABA). Ihre Wirkung zeigt sich somit durch Senken des GABA Spiegels, und 3 bis Minuten nach seiner Verabreichung erfolgen allgemeine tonico-i klonische Krisen. Die ß-Mercaptopropionsäure wurde Mäusen intraperitoneal in einer Dosis von 40 mg/kg verabreicht.
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Anoxie durch Einsperren
Gruppen von 20 Mäusen wurden in einen hermetisch verschlossenen Glasbehälter von 200 ecm mit normiertem Druck und 0_ Gehalt 2 ;
5/gegeben. Alle Behandlungen erfolgten intraperitoneal unmitte.j bar vor Einführung in den Behälter. Das Tier wird in dem Moment als tot angesehen, wenn die Atmung aufhört.
Die gewählter Behälter waren sehr klein, so daß die motorisehe Aktivität der Tiere äußerst gering war, was im Prinzip die Möglichkeit eines positiven Ergebnisses durch sedative Wirkung ausschloß. Dann wurde pro Gruppe die prozentuale Überlebensdauer der behandelten Tiere festgestellt. Sedative Wirksamkeit
ι;. Rotarod-Test, Boissier (J.R.) Therapie (1958, 13, 1074.
Dieser Test wird angewendet, um die Fähigkeit der Tiere zur Koordinierung ihrer Bewegungen festzustellen. Verwendet wird ein Holzzylinder von 4,8 cm Durchmesser, der sich mit
so einer Geschwindigkeit von 4 Umdrehungen/min dreht. Der Test erfolgte mit männlichen Mäusen von etwa 22 g Gewicht. Die Produkte wurden Gruppen von Je 10 Tieren pro Dosis oral verabreicht, 15 Minuten nach Verabreichung des Produktes ~ wurden die Tiere in die Vorrichtung gegeben. Festgestellt
»wurde der Prozentsatz an Tieren, die ihre Gleichgewichtsreflexe verloren, d.h. die unfähig wurden, sich während einer Dauer von 2 Minuten auf dem Zylinder zu halten. Nach dem Regressionsgesetz
wurde eine neurotoxische Dosis 50 (DNT55O) berechnet, die das durchschnittliche Niveau der ersten neuromuskulären Manifestationen unter dem Einfluß des Testproduktes ausdrückt.
Akute Toxizität
Zur Feststellung einer Sicherheitsspanne, die die pharmako-
3b logische Wirkung von der Toxizität der Produkte trennt, erfolgte eine sehr angenäherte Toxizitätsuntersuchung bei Mäusen (Gruppen von 10 Tieren) nach Behandlung auf oralem Wege.
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γ—
ORIGINAL INSPECTED
Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen zu- \ sammengefaßt. Es wird darauf hingewiesen, daß die wirksamen Dosen (DE 50), falls bestimmt, nach dem Verfahren von Mood & (J.Am.Statist.Assoc. (1965), 60, 967-78) berechnet wurden.
Tabelle III
Antikonvuls ivis ehe Ve rgle i chs e igens chaften Test der Pentetrazolkrise 15 Minuten nach Verabreichung Verbindung DE 50; mg/kg
ίο "Depakine" -&Natriumdipropylacetat) 142 erfindungsgemäße Verbindungen von
Beispiel 15 120
16 110
41 131
37 95
50 120
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σ co co
Test
Tabelle IV (1) Testprodukt von Beispiel
22 18 17 50 19 55
antikonvuls.Aktiv.,
gem. 15 min nach
oraler Behandl.
Pentetrazolkrise,
1)DE 50 in mg/kg oder
% Schutz		 154 4096 bei
200 mg/kg		 3096 bei
170 mg/kg		 120 94 190
maxim.Elektrokrise,
2)DE 50 in mg/kg oder
% Schutz		 8096 bei
200 mg/kg		 1396 bei
170 mg/kg		 478 366 096 bei
190 mg/1
Ouabain-Krise
3)DE 50 in mg/kg oder
96 Schutz		 638 851 933 507 579 950
ß-Me rc aptoprop i on-
4)säurekrise, DE 50 in
mg/kg oder 96 Schutz		 — — 245 300 —
Anti-anoxische Aktiv., Behandlung auf i.p. Wege ^_
Anoxie d.Einsperren, 5)96 Erhöh.d.Überlebens-, zeit
59 % bei 4096 bei 2396 bei 4996 bei 4596 bei 2296 bei 240 mg/kg 260 mg/kg 210 mg/kg 235 mg/kg 2$0 mg/kg 240 mg/kg
I Sedative Aktiv., Be-L-\handl· oral, Rotarod^ r;test; DE 50 in mg/kg ä oder 96 d.Kontrollen
2096 bei 600 mg/kg
96 bei
mg/kg
96 bei
mg/kg
bei
mg/kg
bei O 96 bei
mg/kg 600 mg/kg
S7νakute Toxizität; K;96 Sterblichkeit
L.
bei
mg/kg
bei 11100 mg/kg
cnj oi cd
Test 21 Testprodut Tabelle IV (2) 28 42 37 24 31 32 _ I
116 27 von Beispiel 178 79 95 57 195 32
1 431 20 29 30 311 — —— 101 200 115
2 638 55 15 65 —— — — 96 250 200
3 257 66 70 91 100 95 64 —— 200
4 44% bei
170 mg/kg		 38 31 170 30% bei
70 mg/kg		 0% bei
50 mg/kg		 —— 0% bei
50 mg/kg
5 650 0% bei
50 mg/kg		 12 — _ 425 — 125 300 125
6 20% bei
100 mg/kg		 75 16% bei
25 mg/kg		 —— 50% bei
752 mg/kg		 20% bei
500 mg/kg		 0% bei
500 mg/kg		 ——
7 100% bei
500 mg/kg		 35 125
ίο
O
CÖ 		100% bei
500 mg/kg		 20% bei
500 mg/kg
ω Test 14 Tabelle IV (3) 2b 39
317 Testprodukt von Beispiel 75 66
1 563 — —
© 2 600 — —
3 118 46 63
m 4 29% bei -
160 mg/kg		 6% bei
50 mg/kg
5 1017 125
6 50% bei
1882 mg/kg		 0% bei
500 mg/kg
7
QO .OO
Tabelle IV (4)
Test 44 bei
mg/kg		 35 Testprodukt von Beispiel 46 47 54 > 86
25% bei
100 mg/kg
240 335 300 0% bei
395 mg/kg		 198 160
1 60%
600		 bei
mg/kg		 20%
735
2 >900 — bei
mg/kg		 >900
3 340
50%
190		 bei
mg/kg		 30%
400		 270 30% bei
400 mg/kg
24% bei
130 mg/kg
«ο
O
(£>
QS 		4
5		 280 245 bei
mg/kg		 0% bei
600 rag/kg		 0% bei
790 mg/kg
έΛ 6 0%
600		 30% bei
790 mg/kg
σ> 7 0% bei
735 mg/kg
■r<-Ji CD
CD CTi
Die obigen Versuchsergebnisse zeigen, daß die Testverbindungen in der Therapie als anti-epileptische, anti-anoxisehe und antipsychotische Mittel sowie bei der Behandlung verschiedener psychischer und neurologischer Erkrankungen bei Kindern, Erwachsenen und alten Menschen, z.B. bei Störungen der Wachsamkeit, des Gedächtnisses, der Aufmerksamkeit, bei Gemütsstörungen, Charakterstörungen, Sprachstörungen sowie motorischen und cerebralen Mangelerscheinungen verwendet werden können.
verschiedenen,
Die/oben genannten Reste R sind, soweit sie Alkylreste (mit verschieden langen C-Resten) darstellen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl,tIsopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl und Isooctyl. In den Acylalkyl-, Alkoxyalkyl-, Arylalkyl- bzw. Alkylarylresten sind die einzelnen Alkylgruppen - entsprechend der jeweiligen Länge - ebenso definiert. Alkenyl- bzw. Alkinylgruppen enthalten insbesondere 2, 3» 4, 5 oder 6 C-Atome, wobei die ungesättigten Bindungen insbesondere in 1,2 oder 2,3-Stellung stehen.
39 a
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ^j/ Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (1):
    U)
    in welcher Z für eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe -OM, in 1D welcher M für ein Alkalimetallatom oder eine äquivalente Fraktion eines Erdalkalimetalls steht, oder eine Aminogruppe wie -NH2 steht, und
    R für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 9 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenalkine substituiert ist, einen Alkenyl, Alkinyl-,
    ■ Alkoxyalkyl- oder Acylalkylrest mit 2 bis 9 C-Atomen, der gegenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, steht, wobei ein Arylalkyl- oder Aryloxyalkylrest mindestens einen aromatischen Kern, wie den
    so Phenylrest, und eine Alky!kette mit 1 bis 4 C-Atomen umfaßt, sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
    2.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Rest der Formel -(CH2)t-CYt=CY»-R· steht, in welchem t einen Wert von 0 oder 1 hat, Y1 und Y" für '·■ Wasserstoff oder ein Halogenatom stehen können, wobei minde stens eines für ein Halogenatom, wie Chlor oder. Brom steht, und R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet.
    3.- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Rest der folgenden Formeln steht:
    -C=CH-R1
    R2     , (2)     -CH2-CH=CH-R1 (3) -C=C-R1 (4) -CH0C=C-R (5) - (CH2)t-C=CX (8)
    oder
    909 84 5/0816 ORfGfNAL INSPECTED
    ; wobei FL für ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder * ■ verzweigten Alkylrest mit höchstens 6 C-Atomen steht, Rp \ ein Wasserstoffatom oder einen linearen Alkylrest mit 1 bis \ 3 C-Atomen bedeutet, X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, ist, und t einen Wert von 0 oder 1 haben kann.
    4,- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Rest der Formel:
    : -CH2-O-R3 (9)
    stehen kann, in welchem R, einen linearen oder verzweigten ; Alkylrest mit höchstens 7 C-Atomen, insbesondere einen Methyl- oder Isopropylrest, oder
    -CH5-C-Ra (10)
    in welcher R^+ für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht, oder
    -CH2-CO-CHX-R5 (11)
    in welcher R5 für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Wasserstoffatom steht und χ für ein Halogenatom steht,
    5·- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für einen Methylrest steht und Z -ONa bedeutet oder ; R für einen Brommethylrest steht und Z -NH2 bedeutet.
    6,- Derivate der Cyclohexylcarbonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z wie oben definiert ist und R
    für:
    einen linearen oder verzweigten Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxyalkyl- oder Acylalkylrest mit 2 bis 9 C-Atomen, der gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann,
    oder einen Arylalkyl- oder Aryloxyalkylrest mit mindestens einem aromatischen Kern und einer Alkylkette mit 1 bis 4 C-
    35 Atomen
    steht, wobei R weiterhin einen Isopropylrest bedeuten kann, wenn Z für -NH2 steht, einen tert.-Butylrest bedeuten kann, wenn Z für -ONa oder -NH2 steht, oder einen Chlorisopropylrest bedeuten kann.
    9098A5/0818 ORIGINAL INSPECTED
    291658a
    7.- Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (1) R fiva. für einen AcyIrest der Formel -CO-R", wobei R" einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, oder einen Hydroxyalkylrest der Formel -.C(R2)OH-R" steht, wobei R* die obige Bedeutung hat und R2 für ein Wasserstoffatom oder einen linearen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen steht.
    8.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexylcaxbohsäure oder deren Nitril oder Ester mit einer starken Base unter Bildung eines organometallischen Derivates umsetzt, letzteres mit einer Verbindung der Formel R-Y, in welcher Y für ein Halogen, wie Chlor oder Brom steht, oder T5 mit einer Verbindung der Formel Y-CO-R", in welcher Y die obige Bedeutung hat, oder mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R"-CO-R2, in welcher R, R" und R2 die obige Bedeutung haben, zur Bildung einer durch R -■■
    substituierten Cyclohexy!carbonsäure oder deren Nitril oder Ester umsetzt und gegebenenfalls den bereits fixierten Rest R durch Übliche Reaktionen modifiziert oder gegebenenfalls das Produkt in die Säure, das Salz oder Amid umwandelt
    9·- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in welcher R für einen Rest -CH2X steht, wobei X ein Halogenatom, wie Brom, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Di-(hydroxymethyl)-cyclohexan mit einer Säure HX unter zeitweiligem Schutz einer der Alkoholfunktionen durch Bildung des entsprechenden, acetylierten Derivates, umsetzt, anschließend die verbleibende Alkoholfunktion zur Säure oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein Salz oder Amid umwandelt·
    10.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), in welcer R für einen tertiären Alkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung RX, in welcher R für einen tertiären Alkylrest und X für ein Halogen stehen, mit einem durch Reaktion von Trimethylsilylchlorid
    ORIGINAL INSPECTED
    und einem Ester der Cyclohexylcarbonsäure gebildeten Zwischenprodukt umsetzt, den erhaltenen Ester anschließend hydrolysiert und die Säure gegebenenfalls anschließend in ein Salz oder Amid umwandelt.
    11.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbin- I düngen, in welcher R für einen halogenierten Alkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure HX mit einer Verbindung der Formel (1) umsetzt, in welcher R für ίο einen hydroxylierten Alkylrest in o<-Stellung des Kernes steht. ■
    . 12.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbin- ; düngen der Formel (1), in welcher R einen Rest der Formel 15 (7) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Phosphor-
    pentachlorid mit einer Verbindung der Formel (1) umsetzt, \ in welcher R für einen Acylrest der Formel -CO-CH2R1 steht.
    * 13.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von VeΓ20 bindungen, in welchen R die. Formel (7) hat, wobei Y1 » Y" = Br ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Brom mit einer Verbindung der Formel (1) umsetzt, in welcher R die Formel -C^CH hat.
    !25 14.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbin- ; düngen, in welchen R die Formel (8) hat, dadurch gekenn- ; zeichnet, daß man ein.Alkalihypohalogenid mit einer Ver- > bindung der Formel (1) umsetzt, in welcher R für i -(CH2)t-C^CH steht.
    15.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Ver- ; bindungen, in welchen R die Formel (10) hat, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der Formel (1) aus-• geht, in welcher R für -CH2-C^c-R1 steht und dieses durch 35 Einwirkung von Ameisensäure in Anwesenheit von Quecksilbersulfat in einen Ketonrest umwandelt.
    909845/08t6
    16.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen, in welchen R die Formel (11) hat, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogen, insbesondere Brom, mit einer Verbindung der Formel (1) umsetzt, in welcher R für -CH2-CO-CHR5 steht.
    17.- Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)« in welcher R für einen Alkenylrest der Formel (2) steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (1), in welcher R für einen hydroxylierten Alkylrest in p(-Stellung des Kernes steht, dehydratisiert.
    Der Patentanwalt?
    .15 .
    ■JO
    909845/0818
    ORIGINAL INSPECTED
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