DE2500808B2 - 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE2500808B2 DE19752500808 DE2500808A DE2500808B2 DE 2500808 B2 DE2500808 B2 DE 2500808B2 DE 19752500808 DE19752500808 DE 19752500808 DE 2500808 A DE2500808 A DE 2500808A DE 2500808 B2 DE2500808 B2 DE 2500808B2
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Description

Die Erfindung betrifft die neue 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure einschließlich ihrer Salze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Es sind bereits aus dem Schrifttum einige Phenylessigsäurederivate mit ähnlicher biologischer Wirkungsrichtung wie die von 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure bekannt. Demgegenüber wurde erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure und ihre Salze im Vergleich zu den bekannten Verbindungen neben einer bemerkenswerten Stabilität ihrer chemischen Struktur eine viel höhere biologische Wirksamkeit und einen stets höheren therapeutischen Index bei niedriger Toxizität haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure sowie ihre Salze.
Besonders vorteilhafte Salze der 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylcssigsäure sind ihre Alkali-, Erdalkalimetall- und Kupfersalze sowie ihre Salze mit organischen Basen, insbesondere basischen Aminosäuren.
Gegenstand der Erfindung sind femer Arzneimittel,
welche eine oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff, zusammen mit gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Träger- und beziehungsweise oder Hilfsstoffen, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere schmerzlindernde, entzündungshemmende und fiebersenkende Eigenschaften.
ίο Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Vergleichsversuche unter Verwendung der erfindungsgemäßen ^Cyclopropylmethylenoxy-S-chlorphenylessigsäure, des erfindungsgemäßen 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsauren Kupfers und des erfindungs- ■ gemäßen 4-cyclopΓopylmethylenoxy-3-chloΓphenylessigsauren D,L-Lysins sowie des Handelsproduktes 4-n-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin (Phenylbutazon), welches weltweit als entzündungshemmendes,
ao fiebersenkendes und schmerzlinderndes Mittel bekannt ist, und von 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure, welche den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Struktur die ähnlichste Verbindung des Standes der Technik ist, nachgewiesen.
1. Schmerzlindernde Wirksamkeit
Sie wurde nach den folgenden Verfahren ermittelt, a) Verfahren nach R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο:
Es wurde der auf vorher durch Injizieren von 0,1 cm3 einer 20%igen Hefesuspension in den Pfotensohlenbereich ödematös gemachte Rattenpfoten bis zum Auftreten einer Schmerzreaktion auszuübende Druck in mm Hg gemessen. Die Schmerzschwelle beziehungsweise -grenze wurde 30 Minuten vor und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen ermittelt.
Es wurden für jede Dosis 10 männliche Wistar-Ratten mit Gewichten von 170 bis 190 g verwendet und die entsprechenden Durchschnittswerte herangezogen.
Die prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle im Vergleich zu den Grundwerten stellt einen Index der schmerzstillenden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Dosis
in
mg/kg		 Verabreichungs
weg		 Prozentuale Erhöhung der Schmerzschwelle
4-Cyclopropyl- 4-CyCIoPrOPyI- 4-cyclopropyl-
methylenoxy- methylenoxy- methylenoxy-
3-chlorphenyl- 3-chlorphenyl- 3-chlorphenyl-
eusigsäure essigsaures Kupfer essigsaures
D,L-Lysin		 67 83 4-Allyloxy-3 -chlor-
phenylessigsäure
(Vergleichs
substanz)		 4-n-Butyl-l,2-diphe-
nyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin
(Vergleichs-
sübstanz)
25 intraperitoneal 27 121 103 7 3
50 intraperitoneal 105 30 42
100 intraperitoneal 176 62 30 93 105
25 peroral 44 116 1C4 15 33
50 peroral 120 57 94
100 oeroral 1:80 92 111
25 OO
b) Verfahren nach Siegmund:
Es wurde die Gegenwirkung beziehungsweise der Antagonismus gegen durch Phenylbenzochinon herbeigeführte Unterleibsdehnungen beziehungsweise -strekkungen ermittelt.
Es wurden die zu untersuchenden Verbindungen schweizerischen männlichen Mäusen mit Gewichten von 19 bis 21 g 30 Minuten vor der intraperitonealen Verabreichung von 0,25 cm3 einer 0,02%igen wäßri- ίο gen Phenylbenzochinonlösung peroral verabreicht. Die Tiere wurden 30 Minuten nach der Behandlung mit dem Phenylbenzochinon beobachtet, und es wurden die Unterleibsdehnungen bei jedem Tier gezählt. Es wurden für jede Dosis 10 Mäuse verwendet und die entsprechenden Durchschnittswerte herangezogen. Die prozentuale Verminderung der Zahl der Unterleibsdehnungen bei den mit den zu untersuchenden Substanzen behandelten Tieren im Vergleich zu den mit Wasser behandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren stellt einen Index der schmerzlindernden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
t
1		 Tabelle 2 Verabreichungs
weg		 Prozentuale Verminderung der Zahl
4-Cyclopropyl- 4-cyclopropyl-
methylenoxy- methylenoxy-
3-chlorphenyl- 3-chlorphenyl-
essigsäure essigsaures Kupfer		 50
81
99		 der Unterleibsdehnungen
4-cyclopropyl- 4-AHyIoXyO-ChIOr-
methylenoxy- phenylessigsäure
3-chlorphenyl-
essigsaures (Vergleichs-
D.L-Lysin substanz)		 27
58
96		 4-n-Butyl-l,2-diphe-
ny!-3,5-dioxo-
pyrazolidin
(Vergleichs
substanz)
t
a		 Dosis
in
mg/kg		 peroral
peroral
peroral		 51
77
98		 60
90
100		 3
65
98
-j
ι 		25
50
100
2. Entzündungshemmende Wirksamkeit
Sie wurde nach dem Verfahren von Winter, durch welches die Hemmwirkung auf das durch Carraghenin hervorgerufene Ödem bestimmt wird, ermittelt.
Es wurden männliche Ratten mit Gewichten von 170 bis 190 g mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt, und nach 60 Minuten wurde 0,05 cm3 einer l%igen wäßrigen Carragheninlösung in den Sohlenbereich einer Hinterpfote jedes Tieres injiziert. Das Volumen der behandelten Pfote wurde unmittelbar nach der Injektion und 3 Stunden später ermittelt. Es wurden 10 Tiere für jede Dosis verwendet. Der Unterschied der Erhöhung des Pfotenvolumens bei den behandelten Tieren zu der bei den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren stellt einen Index der entzündungshemmenden Wirksamkeit dar. Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Hemmung des Ödemvolumens, bezogen auf die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstiere, sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt, wobei für jede Dosis die Durchschnittswerte ermittelt wurden.
Tabelle 3 Prozentuale Ödemhemmung
4-Cyclopropyl- 4-cyclopropyl-
methylenoxy- methylenoxy-
3-chlorphenyl- 3-chlorphenyl-
essigsäure essigsaures Kupfer		 32 4-cyclopropyl-
methylenoxy-
3-chlorphenyl-
essigsaures
D,L-Lysin		 4-AlIyIoXy-S-ChIOr-
phenylessigsäure
(Vergleichs
substanz)		 4-n-Butyl-l,2-diphe-
nyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin
(Vergleichs
substanz)
Dosis
in
mg/kg		 Verabreichungs
weg		 15 51 0 0
2,5 intraperitoneal 37 61 38 10 3
5 intraperitoneal 55 38 64 25 22
25 intraperitoneal 61 71 57 55
50 intraperitoneal 31 41 18 0
10 peroral 65 81 34 28
50 peroral
3. Fiebersenkende Wirksamkeit
Sie wurde unter Heranziehung von 2 Arten von sehr hohem Fieber beziehungsweise Hyperpyrexie bestimmt:
a) Durch Bactopepton herbeigeführtes sehr hohes Es wurde 1 cm3 einer 5 %igen wäßrigen Lösung von 18 Stunden bei 37° C vorbebrütetem Bactopepton subkutan männlichen Wistar-Ratten mit Gewichten von 170 bis 190 g injiziert. 4 Stunden nach der Behandlung mit dein fiebererzeugenden Mittel wurden die Tiere in Gruppen von je 10 Tieren unterteilt, und die zu untersuchenden Substanzen wurden ihnen peroral verabreicht.
Die Rektaltemperatur beziehungsweise die Temperatur im After wurde zu Beginn des Versuches, 4 Stunden nach der Injizierung des fiebererzeugenden Mittels und darauffolgend 1, 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen gemessen. Der Unterschied zwischen den an den behandelten Tieren gemessensn Temperaturen und den an den Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren gemessenen Temperaturen stellt einen Index der fiebersenkenden Wirksamkeit dar.
b) Durch Hefe herbeigeführtes hohes Fieber.
Es wurde Albinokaninchen 1 cm3/kg einer 0,2 %igen wäßrigen Hefesuspension intravenös injiziert. Die Relctaltemperatur wurde zu Beginn des Versuches und
-r
60 Minuten nach der Behandlung mit dem fiebererzeugenden Mittel gemessen. Unmittelbar nach der Temperaturmessung wurden die zu untersuchenden Verbindungen den Tieren peroral verabreicht, und darauffolgend wurden die Rektaltemperaturen derselben nach 30, 60, 120 und 180 Minuten gemessen. Es wurden mit jeder Dosis 10 Tiere behandelt.
Der Unterschied zwischen den an den behandelten Tieren gemessenen Temperaturen und den an den
ίο Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollversuchstieren gemessenen Temperaturen stellt einen Index der fiebersenkenden Wirksamkeit dar. Die durch die obigen Verfahren zur Ermittlung der fiebersenkenden Wirksamkeit erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 4 und 5 zusammengestellt, wobei für jede Dosis die Durchschnittswerte angegeben sind.
Tabelle 4
Behandlung Perorale Rektaltempcratur in 0C 1 Stunde nach 2 Stunden nach 3 Stunden nach
Fiebermittel Dosis in Beginn 4 Stunden nach der Behandlung der Behandlung der Behandlung
der Verabrei mit dem mit dem mit dem
chung des Fiebermittel Fiebermittel Fiebermittel
mg/kg fiebererzeugen
den Mittels
Blind- beziehungsweise
Kontrollversuch
36,7
38,6 38,9
39,2
38,9
4-CyclopropyImethylenoxy-
3-chlorphenylessigsäure		 6
15
25		 36,2
36,4
36,5		 38,7
38,4
38,3		 38,7
37,7
37,3		 39,3
38,0
37,3		 39,1
37,6
37,1
4-cyclopropylmethylenoxy-
3-chlorphenylessigsaures
Kupfer		 15
25		 36,3
36,3		 38,9
38,8		 38,1
37,8		 37,7
37,2		 36,7
36,6
4-cycIopropylmethylenoxy-
3-chlorphenylessigsaures
D,L-Lysin		 15
25		 36,4
35,9		 38,8
38,8		 37,6
37,4		 38,0
37,0		 37,8
36,7
4-Allyloxy-3-chlorphenyl-
essigsäure
(Vergleichssubstanz)		 15
25
50		 36,5
36,6
37,4		 38,7
38,4
39,0		 38,2
37,6
37,7		 38,7
38,4
37,5		 38,4
38,5
37,7
4-n-Butyl-l,2-diphenyl-
3,5-dio'iopyrazolidin
(Vergleichssubstanz)		 15
25
100		 37,1
36,8
37,1		 38,6
38,7
39,2		 38,3
38,1
38,1		 38,8
38,9
37,6		 38,6
38,3
37,4
Tabelle 5
Behandlung
Fiebermittel
Peroralc
Dosis in
mg/kg
Rektaltcmperatur in "C
Beginn
60 Minuten nach der Verabreichung des liebererzeugenden Mittels
30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten 180 Minuten
nach der nach der nach der nach der
Behandlung Behandlung Behandlung Behandlung
mit dem mit dem mit dem mit dem
Fiebermittel Fiebermittel Fiebermittel Fiebermittel
Blind- beziehungsweise
Kontrollversuch
39,33
39,97 40,61
40,53
40,33
40,15
4-CyclopropylmcthyIen-
pxy-3-chIorphenyleäsig-
säure		 5
10
25		 38,81
39,17
39,55		 39,45
39,68
40,10		 40,17
40,05
40,65		 40,15
39,90
39,95		 40,55
39,48
39,20		 40,02
39,32
39,05
4-Allyloxy-3-chIorphenyl-
essigsäure
(VerRleichssubstanz'i		 10
25		 39,20
39,65		 40,16
40,00		 40,30
40,35		 40,13
39,85		 40,06
39,30		 40,03
39,25
25 OO 808
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindüngsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigmolekularen Alkylester von 3-Chlpr-4-hydroxyphenylessigsäüre in der Wärme unter wasserfreien Bedingungen mit einem Cyclöpröpylmethylenhalogenid umsetzt und den erhalterieri Ester verseift, worauf man gegebenenfalls die erhaltene «^-Cyclopropylmelhylenoxy-S-chlorphcnylessigsäure in an sich bekannter Weise in Salze überführt.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden hohe Ausbeuten erzielt, und die erhaltene 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure ist ein ehemisch beständiger kristalliner fester Stoff.
Unter der Bezeichnung »niedrigmolekulares Alkyl« ist ein gesättigter geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurde eine Mischung aus 10,6 g 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester, 13,5 g Cyclopropylmethylenbromid und 13,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 200 cm3 Aceton 20 Minuten unter Rühren beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Vakuumdestillation auf einem Wasserbad entfernt, und der Rückstand wurde in 60 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen und zweimal mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Auszüge wurden vereinigt, mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 12,7 g 4-CycloρropylmethyIenoxy-3-chlorphenylessigsäuremethylesler in Form eines strohfarbenen Öles erhalten. Die so erhaltene Verbindung wurde zu einer Mischung von 27,5 cm3 Äthanol und 27,5 cm3 einer 2 n-Natriumhydroxydlösung zugegeben und 2 Stunden · zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, gekühlt und mit 50%iger Schwefelsäure bis zur Kongorolrcaktion angesäuert.
Der so erhaltene weiße Niederschlag wurde zweimal mit Äther extrahiert, und die ätherischen Auszüge wurden vereinigt,, mit Wasser gewaschen und über - wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert. Die erhaltene Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert, wodurch 11,4 g 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure in Form eines weißen kristallinen festen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 1060C erhallen wurden.
Beispiel 2
Es wurden 7,2 g 4-Cycloproρylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure in 30 cm3 einer Natriumbicarbonatlösung gelöst. Dieser Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Kupferacetatlösung zugetropft. Die Mischung wurde 1J2 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt, und der feste Stoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit warmem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und auf einem Wasserbad bis zur Erreichung der Gewichtskonstanz getrocknet. So wurden 4,5 g 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaures Kupfer mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 2000C erhalten.
Beispiels
Es wurden 2,4 g 4-Cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsäure in 20 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 3 g einer 50%igen wäßrigen D,L-Lysinlösung zugegeben. Die Mischung wurde 1J2 Stunde stehengelassen, worauf der erhaltene gelatinöse weiße Niederschlag filtriert und unter Vakuum getrocknet wurde. So wurden 3,80 g 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaures D1L-Lysin erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 175 bis 1760C hatte.

Claims (1)

  1. 25 OO
    Patentansprüche:
    l.^Cyclopropylmethylenoxy-S-chlorphenylessig- ^saure sowie ihre Salze.
    " 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigmolekularen Alkylester von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure in der Wärme unter wasserfreien Bedingungen mit einem Cyclopropylmethylenhalogenid umsetzt und den erhaltenen Ester verseift, worauf man gegebenenfalls die erhaltene ^Cyclopropylmethylenoxy-S-chlorphenylessigsäure in an sich bekannter Weise in Salze überführt.
    3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Träger- und beziehungsweise oder Hilfsstoffen.
DE19752500808 1974-01-14 1975-01-10 4-cyclopropylmethylenoxy-3-chlorphenylessigsaeure und ihre salze, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel Granted DE2500808B2 (de)

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