DE2915949A1 - Neues n,n'-diphenylhydrazinderivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Neues n,n'-diphenylhydrazinderivat und verfahren zu seiner herstellung

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DE2915949A1 DE19792915949 DE2915949A DE2915949A1 DE 2915949 A1 DE2915949 A1 DE 2915949A1 DE 19792915949 DE19792915949 DE 19792915949 DE 2915949 A DE2915949 A DE 2915949A DE 2915949 A1 DE2915949 A1 DE 2915949A1
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung betrifft das 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-diphenylmalonomonohydrazid der Formel I
(I) dessen physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung in Arzneimitteln.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Alkali- und Erdalkalisalze der obenbezeichneten Carbonsäure der allgemeinen Formel I, insbesondere das Calciumsalz (in der Modifikation als Dihydrat). Dieses entspricht der Formel Ia
(Ia)
Die Verbindung der Formel I kann durch alkalische Hydrolyse der bekannten Verbindung 4-(3-Methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin der Formel II
(II) hergestellt werden.
Die Hydrolyse kann bevorzugt so ausgeführt werden, daß das Ausgangsmaterial der Formel II in verdünntem Alkalihydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid gelöst und die Lösung längere Zeit (z. B. 5 bis 40 Stunden) erhitzt wird. Die Zugabe anorganischer Natriumsalze z. B. Natriumchlorid, Di-Natriumhydrogenphosphat, Natriumacetat (vorzugsweise jedoch Dinatriumhydrogenphosphat) zum Hydrolysemedium ist besonders angezeigt, um die Ausbeute zu erhöhen. Das Reaktionsprodukt kann ausgefällt werden, indem man eine anorganische Säure zum Reaktionsmedium hinzufügt. Die ausgefällte Säure wird dann gewünschtenfalls auf übliche Weise in das entsprechende Salz überführt; z. B. kann man das Calciumsalz der allgemeinen Formel Ia erhalten, indem man das saure Monohydrazid der Formel I in Ammoniumhydroxid löst und die gewünschte Verbindung durch Hinzufügen eines Calciumsalzes (z. B. Calciumchlorid) ausfällt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I besteht in der alkalischen Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel III
(III) worin R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise Äthyl bedeutet. Die Verseifung des Esters wird so durchgeführt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Alkalihydroxidlösung (vorzugsweise Natriumhydroxidlösung) erhitzt, und die Monohydrazid-Säure durch Ansäuern mit anorganischen Säuren ausfällt. Die Umwandlung in die Salze, speziell das Calciumsalz, erfolgt auf übliche Weise, z. B. durch Lösen der Monohydrazidsäuren in einem Alkalihydroxid, z. B. Natriumhydroxid und Ausfällen des gewünschten Salzes. So kann das Calciumsalz der Formel Ia z. B. durch Zusatz eines anorganisch löslichen Calciumsalzes wie Calciumchlorid ausgefällt werden.
Die Verbindung der Formel I zeigt, insbesondere in der Form ihres Calciumsalzes der Formel Ia, hervorragende analgetisch-antiinflammatorische und antipyretische Wirkung. Sie ist dabei dem strukturell verwandten Bumadizon-Calcium (s. Arzneimittel-Forschung 23 (9), S. 1215-1225, 1973) noch überlegen. Die Verbindung zeichnet sich ferner durch geringe Toxizität und besonders magenschonende Wirkung aus und kann daher als Wirkstoff in Präparaten zur Behandlung rheumatischer und anderer entzündlicher Prozesse Verwendung finden.
Entsprechend einer weiteren Ausbildung der Erfindung werden daher pharmazeutische Präparate zur Verfügung gestellt, welche als Wirkstoff die Verbindung der Formel I oder ihrer Salze, vorzugsweise ihr Calciumsalz entsprechend der Formel Ia in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls mindestens eine weitere therapeutisch aktive Substanz enthalten.
Diese Präparate sind bevorzugt für orale oder rektale Gabe geeignet.
Für die orale Verordnung können die Zubereitungen in fester Form, z. B. als Tabletten oder Hartgelatinekapseln unter Verwendung konventioneller Hilfsstoffe formuliert werden.
Die Zubereitungen für die rektale Administration können als Zäpfchen mittels üblicher Suppositorienmasse, z. B. Kakaobutter oder Glyceride von Fettsäuren, formuliert werden.
Die Zubereitungen enthalten zweckmäßig Mengen von 20 - 1000 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis, vorzugsweise jedoch 50 - 500 mg.
Die Pharmakologie des erfindungsgemäßen Wirkstoffs der Formel Ia ist nachfolgend näher dargestellt:
Pharmakologie
Die Verbindung der Formel Ia (im folgenden als DA 3715 bezeichnet) zeigt antiinflammatorische (Tabelle I), analgetisch-antiinflammatorische (Tabelle IV) und antipyretische Wirkung (Tabelle V), welche höher ist als die des bekannten Bumadizon-Calciums. Es ist bemerkenswert, daß die antipyretische Wirkung bereits bei einer Dosis eintritt, die noch frei ist von einem statistisch signifikanten hyperthermischen Effekt. (Tabelle VI).
Die analgetische Wirkung des Da 3715, untersucht mit dem "hotplate"-Test, ist höher, beginnt früher und dauert länger als die des Bumadizon-Calciums.
Die Wirkung bei mittels Freunds-Adjuvans bei Ratten induzierter Arthritis ist für beide Wirkstoffe ähnlich.
Hinzu kommt, daß DA 3715 weniger toxisch (Tabelle VII) und weniger ulcerogen (Tabelle VIII) als der Referenz-Wirkstoff ist. Es ergibt sich, daß die Eigenschaften von DA 3715, verglichen mit dem von Bumadizon-Calcium, insgesamt gesehen, einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt darstellen. Die erwähnten Eigenschaften des neuen Salzes werden durch die nachfolgenden Testresultate beschrieben.
Methoden
In der vorliegenden Studie wurde DA 3715 mittels Schlundsonde als wäßrige Suspension in 5 % Akaziengummi in einem konstanten Volumen von 10 ml/kg an männliche Schweizer Mäuse sowie männliche Sprague-Dawley-Ratten verabreicht. Kontrollratten und Mäuse erhielten ein entsprechendes Volumen des wäßrigen Suspensions-Mediums. Bunadizon wurde als Bezugs-Wirkstoff verwendet. Die Resultate wurden statistisch nach dem Dunnett-Test ausgewertet (C.W. Dunnett: J. Am. Stat. Ass., 40, 1096, 1955).
Antiinflammatorische Wirkung
Die antiinflammatorische Wirkung wurde im Carrageenin-Oedem-Test entsprechend der von Winter et al. beschriebenen Methode bestimmt (s. C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Muss: J. Pharm. Exp. Ther., 141, 369, 1963). Das Oedem wurde bei den Ratten durch subplantere Injektion in die rechte Hinterpfote mit 1 % Carrageeninsuspension in steriler Salzlösung hervorgerufen. Die Ratten wurden 60 Minuten vor der Carrageenin-Injektion oral mit den Wirkstoffen (DA 3715 oder Bumadizon-Calcium) behandelt. Das Fußvolumen wurde mittels eines Quecksilber-Differentialvolumeters unmittelbar vor der Injektion des phlogogenen Agens sowie 3 und 5 Stunden danach gemessen. Die antiinflammatorische Wirkung wurde ausgewertet als prozentuale Oedem-Hemmung von behandelten Ratten in Vergleich zu den Kontrollratten, entsprechend der folgenden Formel:
Wirkung auf durch Freunds Adjuvans bei Ratten induzierte Arthritis
Die Arthritis wurde bei Ratten durch intradermale Injektion in die rechte Hinterpfotensohle von 0,1 ml Schweröl induziert, welches 5 mg/ml durch Erhitzen abgetöteten Mycobacterium tuberculosis enthielt. Die folgenden Mycobacteria-Stämme wurden benutzt: PN, DT und C. Die Schwere der Arthritis wurde durch Messen des Oedems an der linken Pfote (sekundäre Läsion) mittels eines Quecksilber-Differentialvolumeters gemessen. Tiere, die am 16. Tag mindestens 40 % Oedem der linken Hinterpfote zeigten, erhielten oral 40, 80 oder 160 mg/kg jedes Wirkstoffs (DA 3715 oder Bumadizon-Calcium) vom 16. bis zum 20. Tag.
Das Pfotenoedem wurde am Tage der Injektion von Freunds Adjuvans sowie am 10. und 20. Tag gemessen.
Die antiinflammatorische Wirkung wurde als prozentuale Hemmung des Oedems bei behandelten Ratten im Vergleich zu den Kontrollratten gemessen, entsprechend der folgenden Formel
Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde im Mäusen "hot-plate"-Test entsprechend Janssen u. Jageneau (J. Pharm. Pharmac., 9, 381, 1957) ausgewertet.
Die Plattentemperatur wurde konstant bei 55°C gehalten, die Reaktionszeit wurde vor und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der oralen Gabe der Wirkstoffe bestimmt. Die Durchschnittswerte nach Wirkstoffgabe wurden verglichen mit denen, die vor der Behandlung erhalten wurden.
Analgetisch-inflammatorische Wirkung
Die analgetisch-antiinflammatorische Wirkung wurde an Ratten entsprechend Randall u. Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409, 1957) bestimmt, wobei ein Analgesimeter benutzt wurde, um die Mindestmenge zu bestimmen, die bei einer Rattenhinterpfote angewendet werden muß um einen Schmerzreiz hervorzurufen.
Sowohl Kontroll- als Versuchsratten erhielten in die rechte Hinterpfote 0,1 ml einer 20%igen Brauhefe in steriler Salzlösung injiziert, unmittelbar vor der Wirkstoffgabe.
Das Volumen der entzündeten Hinterpfote wurde 1,2 und 4 Stunden nach Wirkstoffgabe gemessen.
Die analgetisch-antiinflammatorische Wirkung wurde ausgewertet durch Verwendung eines "analgetischen Index", der als Verhältnis zwischen der Summe des Durchschnittsgewichts (in Gramm), das einen Schmerzreiz zu verschiedenen Zeiten bei behandelten und Kontrolltieren bewirkt, ausgedrückt ist.
Antipyretische Wirkung
Die antipyretische Wirkung wurde bei Ratten entsprechend Niemegeers et al. untersucht (s. Arzneimittel-Forschung 25, 1519, 1975).
Die Rektaltemperatur wurde unmittelbar vor und 4 Stunden nach der subkutanen Injektion von 1 ml/100 g Körpergewicht einer 15 %igen Brauhefe-Suspension in 1%igem Akaziengummi gemessen.
DA 3715 und Bumadizon-Calcium wurden oral an Gruppen von 5 verschiedenen Ratten verabreicht, bei jeder Dosis 4 Stunden nach der Hefe-Injektion. Die Rektaltemperatur wurde 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 und 19 Stunden nach der Behandlung gemessen.
Mittelwerte der bei den behandelten Ratten erhaltenen Temperaturen wurden mit denen bei Kontrollratten erhaltenen verglichen.
Wirkung auf die Normaltemperatur von Ratten
Die Rektaltemperatur wurde in 30 Minuten-Intervallen vor und nach Wirkstoffgabe gemessen (d. h. bei -1,5, -1, -0,5, 1, 1,5 und 2 Stunden) Gruppen von je 10 Ratten wurden für jede Dosishöhe benutzt.
Durchschnittswerte der bei behandelten Ratten erhaltenen Temperaturen wurden mit denen bei Kontrollratten erhaltenen verglichen.
Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde bei Gruppen von je 10 Ratten gemessen, die 500, 1000, 1500 und 2000 mg/kg DA 3715 oder Bumadizon-Calcium per Schlundsonde erhielten.
Die Anzahl der Todesfälle wurde während 7 Tagen nach der Wirkstoffgabe registriert und die LD[tief]50 entsprechend Litchfield und Wilcoxon (J. Pharm. and Exp. Ther., 96, 99, 1949) berechnet.
Ulcerogene Wirkung
Der ulcerogene Effekt wurde an Ratten nach der Methode von Niemegeers et al. (Arzneimittel-Forschung 25, 1537, 1975) untersucht. DA 3715 und Bumadizon-Calcium wurden als Einzeldosis oral an Gruppen von je 15 Ratten verabreicht, die 9 Stunden vor der Behandlung gefastet hatten und während der gesamten Versuchsdauer nüchtern gehalten wurden.
Die Tiere wurden 16 Stunden nach der Behandlung getötet; die Schwere der Schädigungen wurde nach einer Beurteilungs-Skala geschätzt, welche von + bis ++++ reichte. Für jede Gruppe von Ratten wurde der ulcerogene Index nach Pauls et al. (Gastroenterology 8, 774, 1947) berechnet.
Die Resultate werden in den nachfolgenden Tabellen dargestellt:
Tabelle I
Antiinflammatorische Wirkung (Carragenin-induziertes Oedem)
gefülltes Dreieck 1 Ratte gestorben während des Tests
* p<0.05 "Dunnett"-Test
** p<0,01
() = in Parenthese die Anzahl Ratten
Tabelle II
Wirkung auf Arthritis, die durch Freunds Adjuvans induziert ist.
* p<0.05 "Dunnett"-Test
** p<0.01
() = in Parenthese die Anzahl Ratten
Tabelle III
Analgetische Wirkung (hot plate-Test): Reaktionszeit vor und nach Wirkstoffgabe
* p<0.05
** p<0.01 "Dunnett"-Test
() = in Parenthese die Anzahl Ratten
Tabelle IV
Analgetisch-antiinflammatorische Wirkung
Mittel der Gewichte (in Gramm), welche Schmerzreiz bei verschiedenen Zeiten hervorrufen, sowie analget. Index
() = in Paranthese die Anzahl Ratten
Tabelle V
Wirkung von DA-3715 und Bumadizon-Ca auf durch Brauhefe induziertes Fieber bei Ratten
* p<0.05
** p<0.01 "Dunnett"-Test
Tabelle VI
Wirkung von DA 3715 und BUMADIZON-Ca auf die Normaltemperatur von Ratten
* p<0.05
** p<0.01 "Dunnett"-Test
Tabelle VII
LD[tief]50 und Vertrauensgrenzen von DA 3715 und BUMADIZON-Ca von Litchfield und Wilcoxon.
Die Werte sind in mg/kg ausgedrückt.
n = Anzahl der Ratten
Tabelle VIII
Gastrische Läsionen, beobachtet bei Ratten nach Gabe von DA 3715 und BUMADIZON-Ca
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
A. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
64 g (0,2 Mol 4-(3-Methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden in einer Lösung von Natriumhydroxid, welche aus 16 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid-Pellets und 640 ml Wasser erhalten wurde, gelöst. Die Lösung wird 7 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zweimal mit Äther gewaschen. Der ätherische Rückstand enthält etwas Hydrazobenzol. Die alkalische Lösung wird dann mit 10 % HCl kongosauer gemacht und rasch mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft und hinterläßt einen öligen Rückstand, der in wäßrigem Ammoniumhydroxid (erhalten durch Verdünnen von 40 ml einer 32 %igen Ammonhydroxidlösung mit 600 ml Wasser) gelöst wird. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 11 g CaCl[tief]2 in 40 ml Wasser zugefügt. Das Calciumsalz des 2-(3-Methyl-2-Butenyl)-N,N´-diphenyl-malonomonohydrazid-Dihydrats, das beim Rühren ausfällt, wird unter Absaugen abfiltriert und 8 Stunden bei 50°C und 15 Torr getrocknet.
Die Verbindung wird als weißer fester Stoff erhalten (54.06 g = 72 % d.Th., Schmelzpunkt 166°C)
Analyse für C[tief]40H[tief]46 CaN[tief]4O[tief]8:
Beispiel 2
103,8 g (0,324 Mol) 4-(3-Methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in einer Lösung von 12,96 g (0,3244 Mol) Natriumhydroxid-Pellets und 57,3 g (0,16 Mol) Dinatriumhydrogenphosphat-dodekahydrat in 400 ml Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden in einer Stickstoffatomsphäre erhitzt, gekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 2N HCl neutralisiert (pH 7 - 7,5) und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Das rohe 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-diphenyl-malono-monohydrazid wird in 500 ml 10%igem Ammonhydroxid gelöst. Zu dieser Lösung wird 17,9 g (0,162 Mol) CaCl[tief]2, gelöst in 50 ml Wasser, unter Rühren zugegeben.
Das Calciumsalz des 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-diphenyl-malono-monohydrazids wird abfiltriert und 8 Stunden bei 50°C und 15 Torr getrocknet.
Dies Salz wurde als weißer Feststoff erhalten (98,5 g = 81 % d.Th.) und besitzt die analytischen und physikochemischen Charakteristika des gleichen Stoffes aus Beispiel 1.
Beispiel 3
Eine Suspension von 38,8 g (0,105 Mol) 2-(3-Methyl-3-butenyl)-malonsäure-N,N´-diphenylhydrazid-äthylester in 130 ml einer 3,5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird 22 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, zweimal mit Äthyläther gewaschen und mit entfärbender Tierkohle behandelt. Die Lösung wird mit 5 %iger
Essigsäure kongosauer gestellt und das sich abscheidende Öl mit Äthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, sie ergibt 23,1 g des 2-(3-Methyl-butenyl)-N,N´-diphenyl-malono-monohydrazids als farbloses Öl.
Dies Produkt wurde noch in das Calciumsalz umgewandelt, indem es in 300 ml 0,5 N Natriumhydroxid gelöst und zu dieser Lösung Calciumchlorid (3,78 g = 0,034 Mol in 30 ml Wasser) zugegeben wurde.
Das Calciumsalz des 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-diphenyl-malono-monohydrazids, das ausfiel, wurde abfiltriert und 8 Stunden bei 50°C und 15 Torr getrocknet. Es wurde als weißer Feststoff erhalten. (24 g = 61 % Gesamtausbeute) und besaß die analytisch und physikochemischen Charakteristika der gleichen Substanz aus Beispiel 1.
B. Formulierungsbeispiele
1. Tabletten
A B C
Wirkstoff (entsprechend Formel I a) 200 mg 300 mg 400 mg
mikrokristall. Cellulose 50 mg 50 mg 50 mg
Stärke 77 mg 115 mg 115 mg
Talkum + Magnesiumstearat 3 mg 5 mg 5 mg
2. Hartgelatinekapseln
Jede Kapsel enthält A B C
Wirkstoff (entspr. Formel Ia) 200 mg 300 mg 400 mg
Talkum 5 mg 5 mg 5 mg
3. Zäpfchen
A B
2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-
diphenylmalonsäure-monohydrazid,
Calciumsalz 300 mg 400 mg
Glyceride von Fettsäuren q.s.
Suppositorien Gesamtgewicht 2 g 2g

Claims (16)

1. 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-diphenylmalonon-monohydrazid der Formel
I sowie dessen physiologisch verträglichen Salze.
2. Calciumsalz des 2-(3-Methyl-2-butenyl)-N,N´-diphenyl-malono-monohydrazid der Formel
Ia
3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Substanz der Formel I in Verbindung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls mindestens einer weiteren therapeutisch aktiven Verbindung.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine Substanz der Formel Ia in Verbindung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls mindestens einer weiteren therapeutisch aktiven Verbindung.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(3-Methyl-2-butenyl)-1,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin der Formel II
II einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man mittels Alkalihydroxid hydrolysiert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mittels Natriumhydroxid hydrolysiert und anorganische Natriumsalze zufügt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Dinatriumhydrogenphosphat zufügt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I mit anorganischen löslichen Calciumsalzen umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I mit Calciumchlorid umsetzt.
11. Verfahren zur Herstellung der Präparate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls mindestens einer weiteren therapeutisch aktiven Substanz mischt und in übliche galenische Anwendungsformen bringt.
12. Verfahren zur Herstellung der Präparate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ia mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen sowie gewünschtenfalls mindestens einer weiteren therapeutisch aktiven Substanz mischt und in übliche galenische Anwendungsformen bringt.
13. Methode zur Bekämpfung rheumatischer oder entzündlicher Prozesse, dadurch gekennzeichnet, daß man Präparate gemäß Anspruch 3 verordnet.
14. Methode zur Bekämpfung rheumatischer oder entzündlicher Prozesse, dadurch gekennzeichnet, daß man Präparate gemäß Anspruch 4 verordnet.
15. Verwendung von Substanzen der Formel I in pharmazeutischen Präparaten.
16. Verwendung von Substanzen der Formel Ia in pharmazeutischen Präparaten.
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