DE2626388A1 - Alkoxy-substituierte thiophencarbonsaeure-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Alkoxy-substituierte thiophencarbonsaeure-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR. JUR. DtPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
OR. JUR. DtPL-CHtM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 F RA N XF U if T AM MAI N-HÖCHST
Unsere Nr. 20 501
Ka/be
Richardson Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsaure--Verbindungen
der allgemeinen Formel
R-O
C-O-
j
IX
worin R eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffkette
mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 10 bis
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20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen bedeutet, FL ein Wasserstoffätom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest, den Phenäthylrest, den Pyridylmethylrest, einen Alkan-polyylrest mit
bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen, den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest oder Z bedeutet, wobei Z
A·) den Rest der Formel , . ^z , worin η die Zahl 2 oder
? (CH)N^ >
3, Rp einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest , wobei der Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad-
oder verzweigtkettig sein kann, R, ein Wasserstoffatom oder einen
gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R, ein
Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt,
oder wenn Rp eine andere Bedeutung als Alkylcarbonyl besitzt,
Rp und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind^einen monocyclischen heterocyclischen Rest*wie einen Pyrrolidinorest,
Piperidinorest, Morpholinorest oder Piperazinorest bilden, oder
Bj den Rest der Formel f' ^ 2'm^s\ , worin die Summe-
-CH N-R4
der .Zahlen, die durch m und ρ dargestellt werden, gleich 3 bis
bedeutet/ R^ einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, und X eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R^
einen Alkan-poly-ylrest oder I,2,3j4,5s6-Cyclohexanhexaylrest darstellt,
X 2 bis 6 bedeutet und,wenn R1 eine andere Bedeutung als
den Alkan-Polyylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyelohexanhexaylrest besitzt,
X gleich 1 ist, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze
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_ "Z mm
der Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom oder
eine basische Gruppe bedeutet, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als hypolipidämisehe Mittel
nützlich.
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der Substituent
der Formel R-O- an irgendeine der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellungen
des Thiophenrings geknüpft sein und kann die Säurefunktion an die 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings gebunden sein, wobei nicht
beide Sübstituenten, das heißt der R-O-Rest und die Säurefunktion,
an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind.
In der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel kann der Rest R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff
rest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Substituent der Formel R-O- durch c z H2z+l°~ dargestellt werden
kann, wobei ζ eine Zahl von 10 bis 20 bedeutet und der Kohlenwasserstoffrest
gerad- oder verweigtkettig sein kann. Der Substituent R kann ebenfalls einen gerad- oder verweigtkettigen ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 4 Doppelbindungen bedeuten und kann durch die Formel c H2, M°~ dargestellt werden, wobei ζ eine Zahl von 10 bis 20
und w die Zahl 1,3,5 oder 7 bedeuten, wie die Zahl der Doppelbindungen von 1 bis 4 in der Kohlenwasserstoffkette, welche gerad-
oder verweigtkettig sein kann, zunimmt.
Beispiele für gerad- oder verweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste,
welche durch den Rest R dargestellt werden können, sind z. B. der Decyl-, Undecyl-, Dodecylr, Tridecyl-, Tetradecyl-,
3,7-Dimethyloctyl-, 2,4-Diäthylnonyl-, 1-Methylundecyl-,' Pentadecyl-,
Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, 3-Methyloctadecyl-,
Nonadecyl- und Didecylrest. Beispiele für gerad- oder verzweigt-,kettige
ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 4 Doppelbindungen
enthalten, welche durch R dargestellt werden, sind z.B.
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der 10-Undecenyl-, 9,12-Octadecadienyl-, 3,7»H-Trimethyl-2,6,1O-octatrienyl-,
3,7-Dimethyl-2-6-octadienyl-, 5,9-Dimethyl-2,ii ,8-decatrienyl-,
3,7-Dimethyloct-6-enyl-, 1,2,5,9-Tetramethyl-2,4,8-decatrienyl-
und der Il-Didecenyl-Rest. Von der vorliegenden
Erfindung sind die eis- und trans-Isomeren der ungesättigten
Alkylreste umfaßt.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, welche durch R1 dargestellt werden, sind z. B. der Methylrest,
Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, tert.-Butylrest,
Pentylrest und Hexylrest.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, welche durch R?J R_ und R^ dargestellt werden, sind z. B. der
Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, ri-Butylrest
und der tert.-Butylrest.
Der Ausdruck "Alkylcarbonylrest", welcher durch Rp in den erfindungsgemäßen
Verbindungen dargestellt werden kann, bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel 0 , worin der Alkylteil
-C-Alkyl
von 1 bis h Kohlenstoffatome enthält, wie der Methylrest, Äthylrest,
n-Butylrest und n-Propylrest.
Der Alkan-poly-ylrest enthält von 3 bis 6 Kohlenstoffatome und
2 bis 6 einwertige Bindungen. Beispiele für Alkan-p-oly-ylreste, welche durch R1 in den erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt
werden, sind z. B. der 1,3-Propandiyl-, 1,2,3-Propantriyl-, 1,2-Propandiyl-,
l^^s^sSjö-Hexanhexayl-, 1,5-Pentandiyl- oder
1,6-Hexandiyl-Rest.
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Der Ausdruck "1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexayl-Rest" bedeutet einen
Cyclohexanring mit einer einwertigen Bindung, die sich von jedem der 6 Kohlenstoffatome erstreckt.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I >worin R„ ein Wasserstoffatom dar-
igeeigneten
stellt, sind jene, die mit irgendeiner ^anorganischen oder organischen
Base^wie jener der Alkalimetalle, z.B. Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, z.B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle
der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen?wie primären, sekundären oder
tertiären Aminen, z.B. Cyclohexylamin, Äthylamin und Piperidin
Die
gebildet werden./Salze können durch übliche Verfahren, wie durch In-Berührung-Bringen und Neutralisieren einer Lösung, der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxylgruppe in einem polaren Lösungsmittel mit der stöchiometrischen Menge einer Base, z.B. Natriumhydroxid,hergestellt werden.
gebildet werden./Salze können durch übliche Verfahren, wie durch In-Berührung-Bringen und Neutralisieren einer Lösung, der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxylgruppe in einem polaren Lösungsmittel mit der stöchiometrischen Menge einer Base, z.B. Natriumhydroxid,hergestellt werden.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I, wobei der Rest R. eine basische Gruppe darstellt,
sind jene von irgendeiner geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder
Phosphorsäure; geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren,
wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Benzoesäure , Hydroxybenzoesäuren Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzaesäure oder Sulfonsäuren,
z.B. Methansulfonsäureund 2-Hydroxyäthansulfonsäure.
Wie aus der allgemeinen Formel I ersichtlich ist, sind die Verbindungen,
wenn der Rest R1 eine andere Bedeutung als einen
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Alkan-polyylrest oder den 1,2,3,^,5,6-Cyclohexanhexaylrest besitzt,
Alkoxythiophencarbonsäure oder-Monoester-Derivate, wie
sie durch die allgemeine Formel II dargestellt werden,oder wenn der Rest R1 einen Alkan-poly-ylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest
bedeutet, Polyester-Derivate von Alkoxythiophencarbonsäure, wie durch die allgemeine Formel II dargestellt wird.
In der allgemeinen Formel II
fi
R-O-E4—C-O-Rs
bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen
gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis U Doppelbindungen
und R1- ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,wie den Methylrest,
fithylrest, Propylrest, Isopropylrest, tert.-Butylrest oder
Pentylrest, den Benzylrest, den Phenäthylrest, den Pyridylmethylrest
oder den Rest Z, wobei Z
A) einen Rest der Formel d \
A) einen Rest der Formel d \
-(CH2) -N^1
worin η eine Zahl von 2 oder 3, Rp einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff-
und
atome aufweist,iR, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt,oder wenn R2
atome aufweist,iR, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt,oder wenn R2
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eine andere Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, Rp
und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest und Piperazinorest
darstellen,- oder
B) den Rest der Formel
B) den Rest der Formel
-CH
N-R4
wobei die Summe der Zahlen,die durch m und ρ dargestellt werden,
gleich 3 bis 5 bedeutet und R^, einen gerad- oder verzweigtkettigen
niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet.Von der vorliegenden Erfindung werden auch die
pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II umfaßt.
In der allgemeinen Formel III
I !
j ■ o
I R-o—^ jj—1C-O-
III
1
|q
bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen
gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen,
Rg einen Alkan-p olyylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 3
bis 6 einwertigen Bindungen oder einen I,2,3j4i5,6-Cyclohexan-
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hexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6.
Verbindungen der allgemeinen Formel II und III stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar, wobei die
Verbindungen der allgemeinen Formel II die besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung repräsentiert. Von den
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere jene
bevorzugt, bei denen der Rest R1- ein Wasserstoff atom, einen gerad-
oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
den Benzylrest oder den Phenäthylrest darstellt, wobei der Benzylester besonders bevorzugt ist. Verbindungen, bei denen der Rest
R-O- und die Säurefunktion an der 5- bzw. 2-Stellung angeordnet
sind, sind bevorzugt.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B. 5-Decyloxy-2-thiophencarbonsäure,
5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure, 5-(trans-9-Octadecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure, 5~Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure,
S-Tetradecyloxy^-thiophencarbonsäure-r
Octamethylester, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäureäthylester, 5>
/ decyloxy-2-thiophencarbonsäure, 4-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäurebutylester,
3~Tridecyloxy-2-thiophencarbonsäurebenzylester,
5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäuremethylester, 2-Heptadecyloxy-3-thiophencarbonsäure,
^-Undecyloxy^-thiophencarbonsäuremethylester,
5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäurediäthylaminoäthylester,
5-Pentadecyloxyr-2-thiophencarbonsäure - 3-pyridylmethylester,
5-Tetradecyloxy-2-th.iophencarbonsäurediester mit 1,3-Propandiol,
5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäurehexaester mit Inosit, 4-Decyl-2-thiophencarbonsäuretriester
mit Glycerin, 5~Undecyloxy-2-thiophencarbonsäureäthylester,
5-Nonadecyloxy-2-thiophencarbonsäurephenäthylester,
5-Didecyloxy-2-thiophencarbonsäurepropylester,
3-Didecyloxy-2-thiophencarbonsäure- 4-p yridylmethy!ester, 4-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäuredipropylaminopropylester,
5-Tetra-
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decyloxy-2-thiophenearbonsäurepiperidinoäthylester, 4-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäuremorpholinoäthylester,
5-Undecyloxy-3-thiophencarbonsäure - 4-(N-methyl)piperidylester, 5~Tetradecyl~
oxy-2-thiophencarbonsäure - 3-pyrrolidinylester, 5-(10-Undecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure,
4-(trans-trans-l,2,5,9-Tetramethyl)-2,4,8-decatrienyloxy)-2-thiophencarbonsäureäthylester,
5"(ciscis~9,12-Octadienyloxy)-3-thiophencarbonsäurebenzylester,
5~(3,7~ Dimethyloct-6-enyloxy)-2-thiophencarbonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als hypolipidämische
Mittel nützlich, insofern als sie Blutfette, besonders Cholesterin
und Triglyceride ohne gleichzeitigeAkkumulation von Desmosterol
reduzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Lebewesen, wie Säugetiere , Ratten, Katzen, Hunde, Schweine, Rindvieh,
Pferde, sowie Menschen verabreicht werden, und sind zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen, wie sie bei Patienten
mit cardiovasculären Erkrankungen, die zu Herzversagen und
Schlaganfall führen, auftreten, nützlich. Der hierin verwendete Ausdruck "Patient" bezieht sich auf die zu behandelnden Lebewesen
oder Säugetiere.
Zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden junge männliche Ratten vom Wistar-Typ, die
ursprünglich etwa 175 g wogen, einer Diät, welche 0,15 Gew.-# der Testverbindung, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel
I bis III enthielt, unterzogen. Diese Diät wurde durch Vermischen der Testverbindung mit handelsüblichem Purina-Chow
(Handelsprodukt von Ralston Purina Co., St. Louis, Missouri) hergestellt. Gruppen von Tieren wurde diese Diät entweder 4 oder
10 Tage verabreicht. An Kontrollgruppen von 6 Ratten wurde Purina Chow, dem keine Testverbindung zugesetzt wurde, verabreicht.
Am Ende der Behandlungsperiode wurde allen Ratten durch
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- ίο -
Herzpunktur Blut abgezapft und das Plasma wurde hinsichtlich des
Cholesterin- und Triglycerid-Gehaltes untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Testverbindung: 5~(Tetradecyloxy)-
2-thiophencarbonsäure
Dauer der Behandlung (Tage): 4
Tägliche Dosis, mg/kg (a): 150
Anzahl der Ratten: 6
Plasma-Cholesterin, ^-Reduktion (b): 54
Plasma-Triglyceride, ^-Reduktion (b): 83
a) Bestimmt durch Messen des Nahrungsmittelverbrauchs.
b) Verglichen mit den unbehandelten Kontroll-Ratten im gleichen Experiment.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral entweder allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparates
verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die geeignete pharmazeutische Träger und als Wirkstoff erfindungsgemäße Verbindungen
enthalten, können in Form von Dosierungseinheiten, wie als Feststoffe, z. B. Tabletten, Kapseln und Pillen,oder flüssige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen für orale und parenterale
Verabreichung angewandt werden. Die verabreichte Dosierungseinheit
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kann irgendeine Lipid-erniedrigende wirksame Menge sein. Die Menge der verabreichten Verbindung kann über einen weiten Bereich
variieren, um von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag und vorzugsweise von etwa 10 mg/kg bis
30 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zur Erzielung des gewünschten Effektes bereitzustellen. Dosierungseinheiten
können von etwa 50 mg bis 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthalten und können z.B. 1 bis Jimal täglich verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I,wobei
R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch aromatische nucleophile
Substitution .£ J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures, MacGraw-Hill, Seite 500
(1968)J gemäß dem Schema
R-OH +
Verbindung 1
-C
C-OH
Verbindung 2
1) Base
2) Säure
0 Il
R-o-HJ-C-
OIf
OH
Formel IV
hergestellt.
In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion bedeutet der Rest R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad-
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oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit
10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis H Doppelbindungen, L eine
Leaving-Gruppe, wie ein Nitrorest, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, wobei die bevorzugte Leaving-Gruppe
ein Chloratom ist. Der Substituent L der Verbindung 2 und R-O- in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und die Säurefunktion
können an der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung des Thiophenrings
gebunden sein, mit der Maßgabe, daß beide, L oder R-O- und die Säurefunktion nicht an das gleiche Kohlenstoffatom des
Thiophenrings gebunden sind. Die vorstehend aufgeführte Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete
Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol,
Äther j wie Bis (2-methoxy äthy 1) äther,. 1,2-Dimethoxyäthan oder
Anisol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, l-Methyl-2-pyrrolidon
oder Pyridin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Xylol und Dimethylacetamid. Kupfermetall oder ein Salz,wie Kupfer-(I)-Chlorid
können gegebenenfalls der Reaktion zugesetzt werden.
Geeignete Basen für die Reaktionen umfassen Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat
oder andere starke Basen,wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid und Natriumcarbonat. Die Reaktxonstemperatur variiert von etwa Raumtemperatur, d.h. etwa 25 C, bis Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels und die Reaktionszeit variiert von etwa 1 Stunde bis etwa 7 Tagen und nach Vervollständigung
der Reaktion wird das Carboxylat-Salzderivat zur Erzielung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Mineralsäure
oder einer organischen Säure behandelt.
Alkohole,wie sie durch die Verbindung 1 dargestellt werden, welche
in der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion Verwendung finden, sind handelsüblich verfügbar oder können durch Reduktion
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der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Aldehyds hergestellt werden. Die Thiophencarbonsäure-Derivate, wie sie
durch die Verbindung 2 dargestellt werden, können durch verschiedene Methoden, wie sie z.B. in Chemistry of Heterocyclic
Compounds, Thiophene and Its Derivatives von H. D. Hartough, Interscience Publishers, Inc., New York, Seiten 379 - 3δ1 (1952)
beschrieben werden, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest FL ein Wasserstoffatom bedeutet und der- Substituent R-O- in 5-Stellung
am Thiophenring und die Säurefunktion in 2-Stellung des Thiophenrings angeordnet sind, können ebenfalls aus den entsprechenden
R-O- substituierten Thiophen-carboxyaldehyden durch Cannizzaro-Reaktion, wie allgemein von E. Profit, Monatsber.
Deut. Acad. 1, 180 -188(1959) beschrieben, oder durch Oxidation des Aldehyds mit Silberoxid oder alkalischer Permanganat-Lösung^
wie allgemein von H. D. Hartough, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Interscience Publishers,
Inc., New York, Seite 369 (1952) beschrieben, hergestellt werden.
Die R-O- substituierten Thiophen-c-arboxyaldehyde, die in der vorstehend
beschriebenen alternativen Synthese verwendet werden, werden durch Behandlung eines entsprechenden R-O- substituierten
Thiophen-Derivates mit N-Methylformanilid und Phosphoroxychlorid,
gefolgt von wäßriger Hydrolyse, wie allgemein in Fieser and Fieser, Advanced Organic Chemistry, Reinhold Publishing Corporation,
New York, Seite 821 (I96I) beschrieben, erhalten.
Die R-O- substituierten Thiophen-Derivate können aus 3-Thiolen-2-on
CR. T. Hawkins, J. Heterocyclic Chem. 11, (3), 291 -.294
(197^)3 mit einem geeigneten Alkylhalogenid, Alkylmesylat oder
Alkyltosylat in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, Kalium-
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amid, Kalium-tert.-butylat, Natrium- oder Kalium-Metall, Kaliumcarbonat,
Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin zur Er-
des
zielung/2-Alkoxythiophen-Zwischenproduktes hergestellt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion
zielung/2-Alkoxythiophen-Zwischenproduktes hergestellt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion
sen
umfass Pyridin, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, Äther,wie Bis(2-methoxyäthyl)äther oder Anisol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamxd. Das Alkylhalogenid kann z.B. Alkylchlorid, Alkylbromid oder Alkyljodid sein. Der Alkylrest in dem Alkylhalogenid, dem Alkylmexylat und dem Alkyltosylat ist ein Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher gerad- oder verzweigtkettig und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei, wenn ein ungesättigter Rest vorliegt, dieser 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann.
umfass Pyridin, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, Äther,wie Bis(2-methoxyäthyl)äther oder Anisol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamxd. Das Alkylhalogenid kann z.B. Alkylchlorid, Alkylbromid oder Alkyljodid sein. Der Alkylrest in dem Alkylhalogenid, dem Alkylmexylat und dem Alkyltosylat ist ein Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher gerad- oder verzweigtkettig und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei, wenn ein ungesättigter Rest vorliegt, dieser 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, der Substituent R-O- in 5-Stellung
am Thiophenring und die Säurefunktion in 2-Stellung am Thiophenring
angeordnet ist, können ebenfalls durch Priedel-Crafts-Acylierung eines entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-Derivates
mit Acetylhalogenid, z.B. Acetylchlorid oder Acetylbromid, oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators,
z.B. Bortrifluorid-äfcherat, Zinn-(IV)-Chlorid, Zinkchlorid,
Jodwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Erzielung des
entsprechenden 5-R-0-2-Acetyl-substituierten Thiophen-Derivates hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion
umfassen z.B. Methylenchlorid, Nitromethan und Chlorbenzol. Die Haloformoxidation des 5-R-O-2-Acetyl-substituierten Thiophen-Derivates
mit Hypohalogenit-Lösung, z.B. Lithium- iiypochlorit
oder Natriumhypobromit und wäßriger Base, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und nachfolgendes Ansäuern des Reaktionsgemisches mit z.B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die 5-Alkoxy-2-thiophencarbonsäure.
Die Friedel-Crafts-Acylierung und die
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Haloform-Oxydation werden allgemein von H. D. Hartough in
Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., N.Y., Seite 321 bzw.
beschrieben.
Die Metallierung des 5-R-O-Thiophen-Derivates mit z.B. Butyllithium,
Natriummetall, Diäthy!quecksilber, Äthylmagnesiumchlorid
oder Natriumamalgam, gefolgt von der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Kohlendioxid (d.h. Trockeneis) und das
nachfolgende Ansäuern mit z.B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die
5-Alkoxy-2-thiophencarbonsäure. Diese Reaktion wird im allgemeinen von H. D. Hartough in Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Thiophen and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., N.Y., Seite 365 (1952) beschrieben.
Die Veresterung der Thiophencarbonsäure, wie sie durch die vorstehend
beschriebene allgemeine Formel IV dargestellt wird, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. eine andere
Bedeutung als Wasserstoff besitzt, kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden. Z.B. kann die Verbindung der allgemeinen
Formel IV in die Metallsalze,z.B. Natrium- oder Kaliumsalze
oder ein Aminsalz, z.B. Ammoniumsalz oder Triäthylammoniumsalz
überführt werden und nachfolgend mit einem Alkylhalogenid der Formel HaIo-R1 oder ein Alkylsulfat der Formel R.SOkR. oder
ein SuIfonat der Formel R1OSOR7, worin R1 die für die allgemeine
Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß R1 kein Wasserstoffatom bedeutet, und R7 einen niederen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Arylrest, z.B. den Tosylrest darstellt, umgesetzt werden. Die
Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann ebenfalls durch Alkoholyse de& substituierten Thiophencarbonsäure
chlorides, welches durch Umsetzen der Säure mitiThiönyl-
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Chlorid gebildet wird, oder des substituierten Thiophencarbonsäureimidazolides,
welches durch Umsetzen der Säure mit Ν,Ν1-Carbonyldiimidazol
gebildet wird, mit einem Alkohol der Formel R1-OH, worin R die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung
besitzt, mit der Ausnahme, daß R1 kein Wasserstoffatom
darstellt, durchgeführt werden. Die Veresterung kann ebenfalls durch Reaktion einer substituierten Thiophencarbonsäureverbindung
der allgemeinen Formel IV mit einem Alkohol der Formel R1-OH,
worin R1 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung
besitzt, mit der Ausnahme, daß R1 kein Wasserstoffatom darstellt,
und einem Dehydratxsierungsmittel, z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodibewirkt
werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden
Erfindung.
5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsaure
Ein Gemisch aus 21,4 g (0,100 Mol) 1-Tetradecanol, 5,9 g (0,146
Mol) Natriumhydrid (59,5 % in öl) und 300 ml trockenes Xylol
wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt und dann mit 7,5 g (0,046 Mol) 5~Chlor-2-thiophencarbonsäure
versetzt. Das Gemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach das Gemisch gekühlt wurde.und in ein
Wasser-Eis-Gemisch gegossen wurde, anschließend mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde abgedampft
und die wäßrige Schicht wurde 5 mal mit einem Gemisch aus Wasser und starker Ammoniaklösung (1 : 1) extrahiert. Der
vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde 2 mal aus Hexan kristallisiert, wobei
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5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure mit einem Schmelzpunkt
von 95 - 960C erhalten wurde.
5- (Hexadecyloxy )-2-thiophencarbons'äure
Ein Gemisch aus 20 g (0,2 Mol) 3-Thiolen-2-on [R.T. Hawkins,
Journal Heterocyclic Chemistry, 11, (3), 291" 294(1971O J*
61,1 g (0,2 Mol) 1-Bromhexadecan und 4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid
in trockenem Benzol wurde 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde und
das Produkt destilliert wurde, wobei 2-Hexadecyloxythiophen erhalten
wurde.
Einem gekühlten Gemisch aus 27 g N-Methylformanilid und 27 g
(0,176..MoI) PhosphoroxyChlorid wurden 32,5 g (0,1 Mol) 2-Hexadecyloxythiophen
zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum (10 mm Quecksilber) auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden
bei 60 - 7O0C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur
abgestellt, wonach das Gemisch in 100 g Eis gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen,über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 5~ Hexadecyloxy-2-thiophencarboxaldehyd erhalten wurde. Der Carboxaldehyd
(7,1 g, 0,02 Mol) wurde 24 Stunden kräftig mit 4 g Kaliumhydroxid in 2,6 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wurde mit
Wasser verdünnt und in Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Salzsäure angesäurert, wobei 5~(Hexadecyloxy
)-2-thiophencarbonsäure erhalten wurde.
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5-(Cis-9-Octadecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure
Wurde im Verfahren gemäß Beispiel 1 anstelle des 1-Tetradecanols
Oleylalkohol eingesetzt, so wurde 5-(cis-9-°ctadeeenyloxy)-2-thiophencarbonsäure
erhalten.
5-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das 1-Bromhexadecan durch 1-Bromdodecan ersetzt wurde. Es
wurde 5~Dodecyloxy-2-thiophencarboxaldehyd erhalten. 5,9 g (0,02 Mol) Carboxaldehyd wurde zu braunem Silberoxid, das aus
7,5 g Silbernitrat und 3,5 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gebildet wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt und das Silber wurde entfernt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert,
wobei 5-Dodecyloxy-2*-thiophencarbonsäure erhalten wurde.
Beispiel 5 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-methylester
Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure,
200 ml Aceton und 4,3 g (0,031 Mol) Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 3>9 g (0,031 Mol) Dimethylsulfat
zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde etwa 2,5 Stunden unter Erhitzen gerührt, während 10 ml Methanol zugesetzt wurde
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Das Gemisch wurde anschließend mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei
5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-methylester erhalten wurde.
Beispiel 6 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-äthylester
Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure,
4,3 g (0,034 Mol) Kaliumcarbonat und Dimethylformamid
wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15>6 g (0,10 Mol) Äthyljodid versetzt. Das Gemisch wurde unter
Rühren über Nacht auf 50 C erhitzt^in.Wasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und der Äther wurde abdestilliert, wobei 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-äthylester
erhalten wurde.
Beispiel 7 5-Octadecyloxy-2-thiophencarbonsäure
Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei anstelle des 1-Bromhexadecans 1-Bromoctadecan eingesetzt wurde. Es wurde
2-Octadecyloxythiophen erhalten. Ein Gemisch aus 35.,3 g (0,1 Mol)
2-Octadecyloxythiophen und 12,3 g (0,12 Mol) Essigsäureanhydrid wurde in einem Eisbad gekühlt. Unter schnellem Rühren dieses
Gemisches wurden 1,4 g Bortrifluoridätherat zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren auf 1000C erhitzt. Anschließend
wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform
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extrahiert. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 2-Acetyl-5-octadecyloxythiophen
erhalten wurde. In 500 ml 10 tigern wäßrigem Kaliumhydroxid wurde
2-Acetyl-5-octadecyloxythiophen mit 35,0 g (0,6 Mol) Lithiumhypochlori:t vereinigt. Das Gemisch wurde am Dampfbad über Nacht
kräftig gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure
angesäuert, wobei 5-Octadecyloxy-2-thiophencarbonsäure ausfiel.
5~ ( 3 » 7 y 11,15~Tetramethylhexadecyloxy) -2-thiophencarbonsäure..
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei anstelle des 1-Bromhexadecans l-Brom-3,7,ll}15-tetramethylhexadecan eingesetzt
wurde. Gemäß diesem Verfahren wurde 2-(3»7sHs15-Tetramethylhexadecyloxy)thiophen
erhalten. Eine Lösung von 38,1 g (0,1 Mol) 2-(3,7,ll,15-Tetramethylhexadecyloxy)-thiophen in
50 ml wasserfreiem Äther wurde innerhalb einer Zeitspanne von 4 Stunden bei Rückflußtemperatur (36 - 39°C) unter leichtem
Stickstoffdruck zu 6,0 g Natriumamalgam in 100 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von frisch gemahlenem Trockeneis carbonisiert, wonach
20 ml Äthanol tropfenweise und anschließend 50 ml Wasser zugesetzt
wurden. Die wäßrige Lösung wurde von der Ätherschicht abgetrennt, filtriert und mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-(3»7,-11,15-Tetramethylhexadecyloxy)-2-thiophenearbonsäure
ausfiel.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten 1-Tetradecanols ein nachfolgend aufgeführter
Alkohol und anstelle der dort verwendeten Säure eine der nachfolgend aufgeführten Thiophencarbonsäuren eingesetzt wurde.
Bei diesem Verfahren wurden auch die ebenfalls zusammengestellten Verbindungen erhalten.
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Beispiel Nr.
Produkt
Alkohol
Thiophencarbonsäure
2-Didecyloxy-3-thiophencarbonsäure Didecanol
2-Brom-3-thiophencarbonsäure
10
11
12
5-Heptadecyloxy-3-thiophencarbonsäure
5-DecyIoxy-2-thiophencarbonsäure
^-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäure
5-(10-Undecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure
Heptadecanol
Decanol
Hexadecanol
10-Undecan-l-ol
5-Chlor-3-thiophencarbonsäure
5-Nitro-2-thiophencarbonsäure
4-Fluor-2-thiophencarbonsäure
5-Chlor-2-thiophencarbonsäure
5-(trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadienyloxy
)-3-thiophen-carbonsäure trans-3,7-Dimethyl·
2,6-octadien-l-ol
2,6-octadien-l-ol
5-Chlor-3-thiophencarbonsäure
15
5-(cis-cis-9jl2-Octadecadienyloxy)-2-thiophencarbonsäure
cis-cis-9112-Octadecadien-1-ol
5-Chlor-2-thiophencarbonsäure
Portsetzung der Tabelle von Seite 21
Beispiel Nr.
Produkt Alkohol
Thiophencarbonsäure
16
OT O CO
17
5-(trans-trans-3,7>ll-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy)-2-thiophencarbonsäure
5-(trans-3,7~Diipethyl-2,6-octadienyloxy)-2-thiophencarbonsäure
trans-trans-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienl-ol
trans-3,7-Dimethyl·
2,6-octadien-l-ol
2,6-octadien-l-ol
5-Chlor-2-thiophencarbonsäure
5-Chlor-2-thiophen~ carbonsäure
Beispiel 18 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-benzylester
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten Äthyljodids Benzylchlorid eingesetzt wurde.
Es wurde S-Tetradecyloxy-S-thiophencarbonsäure-benzylester erhalten.
Beispiel 19 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-phenäthy!ester
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei anstelle
des Äthyljodids ß-Phenäthylchlorid eingesetzt wurde. Es wurde
5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-phenäthylester erhalten.
5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-triester mit 1,2,3,-propantriol
Ein Gemisch aus 3 Äquivalenten 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure,
1 Äquivalent 1,2,3-Propantriol und 3 Äquivalenten N,Nf-Dicyclohexylcarbodiimid
in Äther wurde etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch filtriert wurde. Das Piltrat
wurde mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft, wobei 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-triester
mit 1,2,3-Propantriol erhalten wurde.
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Beispiel 21
S-Dodecyloxy-Z-thiophencarbonsäure-hexaester mit Inosit
Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wurde wiederholt, mit der Ausnahme,
daß 6 Äquivalente 5~Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure anstelle
von 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure,l Äquivalent Inosit anstelle
von 1,2,3-Propantriol und 6 Äquivalente Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
verwendet wurden. Es wurde 5~Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure-hexaester
mit Inosit erhalten.
Beispiel 22
5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-natriumsalz
20,4 g (0,06 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure in 500 ml
Methanol wurden mit 5,^ S (0,10 Mol) Natriummethoxid versetzt.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und das Methanol wurde abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Die wäßrige Lösung wurde
gekühlt, der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-natriumsälz erhalten wurde.
Die nachfolgende Zusammensetzung ist illustrativ für eine Tablettenzusammensetzung:
pro Tablette
(a) 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure
(b) Weizenstärke
(c) Lactose
(d) Magnesiumstearat
100,0 | mg |
15,0 | mg |
33,5 | mg |
1,5 | mg |
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Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen mit dem Rest der
Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat gemischt wurde. Das Gemisch
wurde in Tabletten, die jeweils 150 mg wogen, gepreßt.
Ein beispielhaftes Gemisch für eine parenterale Injektion ist das folgende, wobei sich die Mengen auf Gewicht bzw. auf Volumen beziehen:
(a) 5~(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure, Natriumsalz 100,0 g
(b) Natriumchlorid q.s.
(c) Wasser zur Injektion zur Herstellung von 20 ml
Das Gemisch wurde durch Auflösen des Wirkstoffes (a) und ausreichend
Natriumchlorid in Wasser zur Injektion,um die Lösung isotonisch zu machen, hergestellt. Das Gemisch kann in Einzelampullen,
die 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung enthalten, oder in 20 Ampullen für Einfachdosierung abgefüllt werden.
Ein illustratives Gemisch für eine Hartgelatinekapsel ist das
folgende:
Menge
(a) S-CTetradecyloxy^-thiophencarbonsäure 200,0 mg
(b) Talk 35,0 mg
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Das Gemisch wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver der
Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb trieb und sie gut vermischte. Die Pulver wurden anschließend in Hartgelatinekapseln
der Nr. 0 bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel eingefüllt.
Ein illustratives Gemisch für Pillen besitzt die folgende Zusammensetzung:
Pro Pille
(a) 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure 200 mg
(b) Maisstärke 130 mg
(c) flüssige Glucose 20 ml
Die Pillen wurden durch Mischen des Wirkstoffes (a) und der Maisstärke und anschließendes Zusetzen der flüssigen Glycose
durch Kneten unter Bildung einer plastischen Masse, aus welcher die Pillen geschnitten und geformt wurden, hergestellt.
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Claims (12)
- Patentansprüche/ 1.1Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsäure-Verbindungen der all· —' gemeinen FormelI Γι \-RiIXworin R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatonen und 1 bis 4 Doppelbindungen,R1 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenäthylrest, einen Pyridylmethylrest, einen Alkanpoly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 'bis 6 einwertigen Bindungen, einen 1,2,3,1J,5»6-Cyclohexanhexaylrest oder den Rest Z,A) den Rest der Formel-(CH2) n",worin η die Zahl 2 oder3, R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest.mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen und gerad- oder verzweigtkettig sein kannjR, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, wobei, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 einen Alkylcarbonylrest darstellt, oder wenn R2 eine andere609853/108 1Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, R„ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest^wie einen Pyrrolidinorest, einen Piperidinorest, einen Morpholinorest oder einen Piperazinorest darstellen, bedeuten, oderden Rest der Formel -CH . N-R^ wobei die Summeder Zahlen, wie sie durch mund ρ dargestellt werden, gleich 3 bis 5 ist, Rj. einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,und X eine Zahl von 1 bis 6 bedeuten, wobei, wenn R1 einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5S6-Cyclohexanhexaylrestbedeutet, X gleich 2-6 bedeutet und.wenn R1 eine andere Been > r deutung als ein'Alkan-poly-yl-Rest oder den l,2,3,H,5,o-Cyclohexanhexaylrest besitzt, X gleich 1 ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel 1 ist.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet.
- k. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R. der Formel den Benzylrest bedeutet. ·
- 5. Verbindung nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß R der Forjnel einen gerad- oder verzweigtkettigen ; gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.609853/1081
- 6. Verbindung- nach Anspruch 1I, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen -bedeutet.
- 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel gleich 2 bis 6 ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelL.ι Xworin R, R-. und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
- 9. Verbindung nach Anspruch 8 der allgemeinen FormelR-O0
tiLC-O-R5worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R1-ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest, den Phenäthylrest, den Pyridylmethylrest oder den Rest Z bedeutet und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.609853/ 1 08 1 - 10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
Rj- der allgemeinen Formel einen Benzylrest bedeutet. - 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R der allgemeinen Formel einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 12. 5~(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 11.13· Verbindung nach Anspruch 8 der allgemeinen Formelι 1ins lR.oJ JLc-O-L-ReL ___ J qworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Rg einen Alkan-poly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten.Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel0
;-ΌΗ609853/ 1081worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die in Anspruch i angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Kupferkatalysators bei einer Temperatur von 25 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels eine Stunde bis 7 Tage mit einem Thiophen-Derivat der allgemeinen Formel!-0Hworin L eine Leaving-Gruppe ist, umsetzt.Für: Richardson-Merrell Ine, Wilton, Conn., V.St.A.Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt609853/1081
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NICHTS-ERMITTELT * |
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