DE2626388A1

DE2626388A1 - Alkoxy-substituierte thiophencarbonsaeure-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2626388A1
Application number: DE19762626388
Authority: DE
Inventors: Roger Alan Parker
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1975-06-16
Filing date: 1976-06-12
Publication date: 1976-12-30
Also published as: ZA762788B; FR2314713A1; IE42995B1; SE430416B; IE42995L; PH11352A; FR2314713B1; AU497832B2; BE842968A; DE2626388C2; CH627176A5; PT65089A; AU1368476A; ES448112A1; JPS61342B2; PT65089B; NL7606060A; JPS52257A; CA1078852A; SE7606355L

Description

DR. JUR. DtPL-CHEM. WALTER BEIL

ALFRED HOEPPENER

OR. JUR. DtPL-CHtM. H.-J. WOLFF

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 F RA N XF U if T AM MAI N-HÖCHST

ALIt LUNSl K Asitäü

Unsere Nr. 20 501

Ka/be

Richardson Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsaure--Verbindungen der allgemeinen Formel

R-O

C-O-

j

IX

worin R eine gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 10 bis

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20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen bedeutet, FL ein Wasserstoffätom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest, den Phenäthylrest, den Pyridylmethylrest, einen Alkan-polyylrest mit bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen, den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest oder Z bedeutet, wobei Z

A·) den Rest der Formel , . ^z , worin η die Zahl 2 oder ^? (CH)N^ >

3, Rp einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest , wobei der Alkylrest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig sein kann, R, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ einen Alkylcarbonylrest darstellt, oder wenn Rp eine andere Bedeutung als Alkylcarbonyl besitzt, Rp und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind^einen monocyclischen heterocyclischen Rest*wie einen Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest oder Piperazinorest bilden, oder

Bj den Rest der Formel f' ^ ²'m^^s\ , worin die Summe-

-CH N-R₄

der .Zahlen, die durch m und ρ dargestellt werden, gleich 3 bis bedeutet/ R^ einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet, und X eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ einen Alkan-poly-ylrest oder I,2,3j4,5_s6-Cyclohexanhexaylrest darstellt, X 2 bis 6 bedeutet und,wenn R₁ eine andere Bedeutung als den Alkan-Polyylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyelohexanhexaylrest besitzt, X gleich 1 ist, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze

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_ "Z mm

der Verbindungen der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine basische Gruppe bedeutet, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als hypolipidämisehe Mittel nützlich.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der Substituent der Formel R-O- an irgendeine der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellungen des Thiophenrings geknüpft sein und kann die Säurefunktion an die 2- oder 3-Stellung des Thiophenrings gebunden sein, wobei nicht beide Sübstituenten, das heißt der R-O-Rest und die Säurefunktion, an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind.

In der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel kann der Rest R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei der Substituent der Formel R-O- durch ^c _z ^H2z+l°~ dargestellt werden kann, wobei ζ eine Zahl von 10 bis 20 bedeutet und der Kohlenwasserstoffrest gerad- oder verweigtkettig sein kann. Der Substituent R kann ebenfalls einen gerad- oder verweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen bedeuten und kann durch die Formel ^{c H}2, _M°~ dargestellt werden, wobei ζ eine Zahl von 10 bis 20 und w die Zahl 1,3,5 oder 7 bedeuten, wie die Zahl der Doppelbindungen von 1 bis 4 in der Kohlenwasserstoffkette, welche gerad- oder verweigtkettig sein kann, zunimmt.

Beispiele für gerad- oder verweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche durch den Rest R dargestellt werden können, sind z. B. der Decyl-, Undecyl-, Dodecylr, Tridecyl-, Tetradecyl-, 3,7-Dimethyloctyl-, 2,4-Diäthylnonyl-, 1-Methylundecyl-,' Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, 3-Methyloctadecyl-, Nonadecyl- und Didecylrest. Beispiele für gerad- oder verzweigt-,kettige ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten, welche durch R dargestellt werden, sind z.B.

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der 10-Undecenyl-, 9,12-Octadecadienyl-, 3,7»H-Trimethyl-2,6,1O-octatrienyl-, 3,7-Dimethyl-2-6-octadienyl-, 5,9-Dimethyl-2,ⁱi ,8-decatrienyl-, 3,7-Dimethyloct-6-enyl-, 1,2,5,9-Tetramethyl-2,4,8-decatrienyl- und der Il-Didecenyl-Rest. Von der vorliegenden Erfindung sind die eis- und trans-Isomeren der ungesättigten Alkylreste umfaßt.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, welche durch R₁ dargestellt werden, sind z. B. der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, tert.-Butylrest, Pentylrest und Hexylrest.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylreste, welche durch R_?J R_ und R^ dargestellt werden, sind z. B. der Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, ri-Butylrest und der tert.-Butylrest.

Der Ausdruck "Alkylcarbonylrest", welcher durch Rp in den erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt werden kann, bedeutet einen Rest der allgemeinen Formel 0 , worin der Alkylteil

-C-Alkyl

von 1 bis h Kohlenstoffatome enthält, wie der Methylrest, Äthylrest, n-Butylrest und n-Propylrest.

Der Alkan-poly-ylrest enthält von 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 6 einwertige Bindungen. Beispiele für Alkan-p-oly-ylreste, welche durch R₁ in den erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt werden, sind z. B. der 1,3-Propandiyl-, 1,2,3-Propantriyl-, 1,2-Propandiyl-, l^^s^sSjö-Hexanhexayl-, 1,5-Pentandiyl- oder 1,6-Hexandiyl-Rest.

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Der Ausdruck "1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexayl-Rest" bedeutet einen Cyclohexanring mit einer einwertigen Bindung, die sich von jedem der 6 Kohlenstoffatome erstreckt.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I >worin R„ ein Wasserstoffatom dar-

igeeigneten

stellt, sind jene, die mit irgendeiner ^anorganischen oder organischen Base^wie jener der Alkalimetalle, z.B. Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle, z.B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen_?wie primären, sekundären oder tertiären Aminen, z.B. Cyclohexylamin, Äthylamin und Piperidin

Die
gebildet werden./Salze können durch übliche Verfahren, wie durch In-Berührung-Bringen und Neutralisieren einer Lösung, der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxylgruppe in einem polaren Lösungsmittel mit der stöchiometrischen Menge einer Base, z.B. Natriumhydroxid,hergestellt werden.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wobei der Rest R. eine basische Gruppe darstellt, sind jene von irgendeiner geeigneten anorganischen oder organischen Säure. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure , Hydroxybenzoesäuren Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzaesäure oder Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäureund 2-Hydroxyäthansulfonsäure.

Wie aus der allgemeinen Formel I ersichtlich ist, sind die Verbindungen, wenn der Rest R₁ eine andere Bedeutung als einen

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Alkan-polyylrest oder den 1,2,3,^,5,6-Cyclohexanhexaylrest besitzt, Alkoxythiophencarbonsäure oder-Monoester-Derivate, wie sie durch die allgemeine Formel II dargestellt werden,oder wenn der Rest R₁ einen Alkan-poly-ylrest oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest bedeutet, Polyester-Derivate von Alkoxythiophencarbonsäure, wie durch die allgemeine Formel II dargestellt wird.

In der allgemeinen Formel II

fi

R-O-E4—C-O-Rs

bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis U Doppelbindungen und R₁- ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,wie den Methylrest, fithylrest, Propylrest, Isopropylrest, tert.-Butylrest oder Pentylrest, den Benzylrest, den Phenäthylrest, den Pyridylmethylrest oder den Rest Z, wobei Z
A) einen Rest der Formel d \

-(CH₂) -N^¹

worin η eine Zahl von 2 oder 3, Rp einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff-

und
atome aufweist,iR, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ einen Alkylcarbonylrest darstellt,oder wenn R₂

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eine andere Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, Rp und R-, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidinorest, Piperidinorest, Morpholinorest und Piperazinorest darstellen,- oder
B) den Rest der Formel

-CH

N-R₄

wobei die Summe der Zahlen,die durch m und ρ dargestellt werden, gleich 3 bis 5 bedeutet und R^, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet.Von der vorliegenden Erfindung werden auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II umfaßt.

In der allgemeinen Formel III

I !

j ■ o

I R-o—^ jj—¹C-O-

III

1

|q

bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Doppelbindungen, Rg einen Alkan-p olyylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 3 bis 6 einwertigen Bindungen oder einen I,2,3j4i5,6-Cyclohexan-

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hexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6.

Verbindungen der allgemeinen Formel II und III stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel II die besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung repräsentiert. Von den Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere jene bevorzugt, bei denen der Rest R₁- ein Wasserstoff atom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den Phenäthylrest darstellt, wobei der Benzylester besonders bevorzugt ist. Verbindungen, bei denen der Rest R-O- und die Säurefunktion an der 5- bzw. 2-Stellung angeordnet sind, sind bevorzugt.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind z.B. 5-Decyloxy-2-thiophencarbonsäure, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure, 5-(trans-9-Octadecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure, 5~Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure, S-Tetradecyloxy^-thiophencarbonsäure-r

Octamethylester, 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäureäthylester, 5> / decyloxy-2-thiophencarbonsäure, 4-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäurebutylester, 3~Tridecyloxy-2-thiophencarbonsäurebenzylester, 5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäuremethylester, 2-Heptadecyloxy-3-thiophencarbonsäure, ^-Undecyloxy^-thiophencarbonsäuremethylester, 5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäurediäthylaminoäthylester, 5-Pentadecyloxyr-2-thiophencarbonsäure - 3-pyridylmethylester, 5-Tetradecyloxy-2-th.iophencarbonsäurediester mit 1,3-Propandiol, 5-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäurehexaester mit Inosit, 4-Decyl-2-thiophencarbonsäuretriester mit Glycerin, 5~Undecyloxy-2-thiophencarbonsäureäthylester, 5-Nonadecyloxy-2-thiophencarbonsäurephenäthylester, 5-Didecyloxy-2-thiophencarbonsäurepropylester, 3-Didecyloxy-2-thiophencarbonsäure- 4-p yridylmethy!ester, 4-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäuredipropylaminopropylester, 5-Tetra-

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decyloxy-2-thiophenearbonsäurepiperidinoäthylester, 4-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäuremorpholinoäthylester, 5-Undecyloxy-3-thiophencarbonsäure - 4-(N-methyl)piperidylester, 5~Tetradecyl~ oxy-2-thiophencarbonsäure - 3-pyrrolidinylester, 5-(10-Undecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure, 4-(trans-trans-l,2,5,9-Tetramethyl)-2,4,8-decatrienyloxy)-2-thiophencarbonsäureäthylester, 5"(ciscis~9,12-Octadienyloxy)-3-thiophencarbonsäurebenzylester, 5~(3,7~ Dimethyloct-6-enyloxy)-2-thiophencarbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als hypolipidämische Mittel nützlich, insofern als sie Blutfette, besonders Cholesterin und Triglyceride ohne gleichzeitigeAkkumulation ^von Desmosterol reduzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Lebewesen, wie Säugetiere , Ratten, Katzen, Hunde, Schweine, Rindvieh, Pferde, sowie Menschen verabreicht werden, und sind zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen, wie sie bei Patienten mit cardiovasculären Erkrankungen, die zu Herzversagen und Schlaganfall führen, auftreten, nützlich. Der hierin verwendete Ausdruck "Patient" bezieht sich auf die zu behandelnden Lebewesen oder Säugetiere.

Zur Veranschaulichung der Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden junge männliche Ratten vom Wistar-Typ, die ursprünglich etwa 175 g wogen, einer Diät, welche 0,15 Gew.-# der Testverbindung, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I bis III enthielt, unterzogen. Diese Diät wurde durch Vermischen der Testverbindung mit handelsüblichem Purina-Chow (Handelsprodukt von Ralston Purina Co., St. Louis, Missouri) hergestellt. Gruppen von Tieren wurde diese Diät entweder 4 oder 10 Tage verabreicht. An Kontrollgruppen von 6 Ratten wurde Purina Chow, dem keine Testverbindung zugesetzt wurde, verabreicht. Am Ende der Behandlungsperiode wurde allen Ratten durch

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- ίο -

Herzpunktur Blut abgezapft und das Plasma wurde hinsichtlich des Cholesterin- und Triglycerid-Gehaltes untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Testverbindung: 5~(Tetradecyloxy)-

2-thiophencarbonsäure

Dauer der Behandlung (Tage): 4

Tägliche Dosis, mg/kg (a): 150

Anzahl der Ratten: 6

Plasma-Cholesterin, ^-Reduktion (b): 54

Plasma-Triglyceride, ^-Reduktion (b): 83

a) Bestimmt durch Messen des Nahrungsmittelverbrauchs.

b) Verglichen mit den unbehandelten Kontroll-Ratten im gleichen Experiment.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral entweder allein oder in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die geeignete pharmazeutische Träger und als Wirkstoff erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, können in Form von Dosierungseinheiten, wie als Feststoffe, z. B. Tabletten, Kapseln und Pillen,oder flüssige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen für orale und parenterale Verabreichung angewandt werden. Die verabreichte Dosierungseinheit

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kann irgendeine Lipid-erniedrigende wirksame Menge sein. Die Menge der verabreichten Verbindung kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag und vorzugsweise von etwa 10 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zur Erzielung des gewünschten Effektes bereitzustellen. Dosierungseinheiten können von etwa 50 mg bis 1 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten und können z.B. 1 bis Jimal täglich verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I,wobei R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, werden durch aromatische nucleophile Substitution .£ J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures, MacGraw-Hill, Seite 500 (1968)J gemäß dem Schema

R-OH +

Verbindung 1

-C

C-OH

Verbindung 2

1) Base

2) Säure

0 Il

R-o-HJ-C-

OIf

OH

Formel IV

hergestellt.

In der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion bedeutet der Rest R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad-

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oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis H Doppelbindungen, L eine Leaving-Gruppe, wie ein Nitrorest, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, wobei die bevorzugte Leaving-Gruppe ein Chloratom ist. Der Substituent L der Verbindung 2 und R-O- in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und die Säurefunktion können an der 2-, 3-, 4- oder 5-Stellung des Thiophenrings gebunden sein, mit der Maßgabe, daß beide, L oder R-O- und die Säurefunktion nicht an das gleiche Kohlenstoffatom des Thiophenrings gebunden sind. Die vorstehend aufgeführte Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Äther j wie Bis (2-methoxy äthy 1) äther,. 1,2-Dimethoxyäthan oder Anisol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, l-Methyl-2-pyrrolidon oder Pyridin. Bevorzugte Lösungsmittel sind Xylol und Dimethylacetamid. Kupfermetall oder ein Salz,wie Kupfer-(I)-Chlorid können gegebenenfalls der Reaktion zugesetzt werden.

Geeignete Basen für die Reaktionen umfassen Natrium- oder Kaliummetall, Natriumhydrid, Kaliumamid, Kalium-tert.-butylat oder andere starke Basen,wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat. Die Reaktxonstemperatur variiert von etwa Raumtemperatur, d.h. etwa 25 C, bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit variiert von etwa 1 Stunde bis etwa 7 Tagen und nach Vervollständigung der Reaktion wird das Carboxylat-Salzderivat zur Erzielung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure behandelt.

Alkohole,wie sie durch die Verbindung 1 dargestellt werden, welche in der vorstehend beschriebenen allgemeinen Reaktion Verwendung finden, sind handelsüblich verfügbar oder können durch Reduktion

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der entsprechenden Carbonsäure oder des entsprechenden Aldehyds hergestellt werden. Die Thiophencarbonsäure-Derivate, wie sie durch die Verbindung 2 dargestellt werden, können durch verschiedene Methoden, wie sie z.B. in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives von H. D. Hartough, Interscience Publishers, Inc., New York, Seiten 379 - 3δ1 (1952) beschrieben werden, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest FL ein Wasserstoffatom bedeutet und der- Substituent R-O- in 5-Stellung am Thiophenring und die Säurefunktion in 2-Stellung des Thiophenrings angeordnet sind, können ebenfalls aus den entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-carboxyaldehyden durch Cannizzaro-Reaktion, wie allgemein von E. Profit, Monatsber. Deut. Acad. 1, 180 -188(1959) beschrieben, oder durch Oxidation des Aldehyds mit Silberoxid oder alkalischer Permanganat-Lösung^ wie allgemein von H. D. Hartough, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., New York, Seite 369 (1952) beschrieben, hergestellt werden.

Die R-O- substituierten Thiophen-c-arboxyaldehyde, die in der vorstehend beschriebenen alternativen Synthese verwendet werden, werden durch Behandlung eines entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-Derivates mit N-Methylformanilid und Phosphoroxychlorid, gefolgt von wäßriger Hydrolyse, wie allgemein in Fieser and Fieser, Advanced Organic Chemistry, Reinhold Publishing Corporation, New York, Seite 821 (I96I) beschrieben, erhalten.

Die R-O- substituierten Thiophen-Derivate können aus 3-Thiolen-2-on CR. T. Hawkins, J. Heterocyclic Chem. 11, (3), 291 -.294 (197^)3 mit einem geeigneten Alkylhalogenid, Alkylmesylat oder Alkyltosylat in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid, Kalium-

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amid, Kalium-tert.-butylat, Natrium- oder Kalium-Metall, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triäthylamin oder Pyridin zur Er-

des
zielung/2-Alkoxythiophen-Zwischenproduktes hergestellt wird. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion

sen
umfass Pyridin, Benzol, Xylol, Chlorbenzol, Äther,wie Bis(2-methoxyäthyl)äther oder Anisol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamxd. Das Alkylhalogenid kann z.B. Alkylchlorid, Alkylbromid oder Alkyljodid sein. Der Alkylrest in dem Alkylhalogenid, dem Alkylmexylat und dem Alkyltosylat ist ein Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, welcher gerad- oder verzweigtkettig und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei, wenn ein ungesättigter Rest vorliegt, dieser 1 bis 4 Doppelbindungen enthalten kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, der Substituent R-O- in 5-Stellung am Thiophenring und die Säurefunktion in 2-Stellung am Thiophenring angeordnet ist, können ebenfalls durch Priedel-Crafts-Acylierung eines entsprechenden R-O- substituierten Thiophen-Derivates mit Acetylhalogenid, z.B. Acetylchlorid oder Acetylbromid, oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Bortrifluorid-äfcherat, Zinn-(IV)-Chlorid, Zinkchlorid, Jodwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Erzielung des entsprechenden 5-R-0-2-Acetyl-substituierten Thiophen-Derivates hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen z.B. Methylenchlorid, Nitromethan und Chlorbenzol. Die Haloformoxidation des 5-R-O-2-Acetyl-substituierten Thiophen-Derivates mit Hypohalogenit-Lösung, z.B. Lithium- iiypochlorit oder Natriumhypobromit und wäßriger Base, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und nachfolgendes Ansäuern des Reaktionsgemisches mit z.B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die 5-Alkoxy-2-thiophencarbonsäure. Die Friedel-Crafts-Acylierung und die

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Haloform-Oxydation werden allgemein von H. D. Hartough in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophene and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., N.Y., Seite 321 bzw. beschrieben.

Die Metallierung des 5-R-O-Thiophen-Derivates mit z.B. Butyllithium, Natriummetall, Diäthy!quecksilber, Äthylmagnesiumchlorid oder Natriumamalgam, gefolgt von der Behandlung des Reaktionsgemisches mit Kohlendioxid (d.h. Trockeneis) und das nachfolgende Ansäuern mit z.B. Chlorwasserstoffsäure ergibt die 5-Alkoxy-2-thiophencarbonsäure. Diese Reaktion wird im allgemeinen von H. D. Hartough in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Thiophen and Its Derivatives, Interscience Publishers, Inc., N.Y., Seite 365 (1952) beschrieben.

Die Veresterung der Thiophencarbonsäure, wie sie durch die vorstehend beschriebene allgemeine Formel IV dargestellt wird, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden. Z.B. kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV in die Metallsalze,z.B. Natrium- oder Kaliumsalze oder ein Aminsalz, z.B. Ammoniumsalz oder Triäthylammoniumsalz überführt werden und nachfolgend mit einem Alkylhalogenid der Formel HaIo-R₁ oder ein Alkylsulfat der Formel R.SOkR. oder ein SuIfonat der Formel R₁OSOR₇, worin R₁ die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß R₁ kein Wasserstoffatom bedeutet, und R₇ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen substituierten Arylrest, z.B. den Tosylrest darstellt, umgesetzt werden. Die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann ebenfalls durch Alkoholyse de& substituierten Thiophencarbonsäure chlorides, welches durch Umsetzen der Säure mitiThiönyl-

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Chlorid gebildet wird, oder des substituierten Thiophencarbonsäureimidazolides, welches durch Umsetzen der Säure mit Ν,Ν¹-Carbonyldiimidazol gebildet wird, mit einem Alkohol der Formel R₁-OH, worin R die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß R₁ kein Wasserstoffatom darstellt, durchgeführt werden. Die Veresterung kann ebenfalls durch Reaktion einer substituierten Thiophencarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkohol der Formel R₁-OH, worin R₁ die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Ausnahme, daß R₁ kein Wasserstoffatom darstellt, und einem Dehydratxsierungsmittel, z.B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodibewirkt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsaure

Ein Gemisch aus 21,4 g (0,100 Mol) 1-Tetradecanol, 5,9 g (0,146 Mol) Natriumhydrid (59,5 % in öl) und 300 ml trockenes Xylol wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt und dann mit 7,5 g (0,046 Mol) 5~Chlor-2-thiophencarbonsäure versetzt. Das Gemisch wurde 64 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach das Gemisch gekühlt wurde.und in ein Wasser-Eis-Gemisch gegossen wurde, anschließend mit Essigsäure angesäuert und mit Äther extrahiert wurde. Der Äther wurde abgedampft und die wäßrige Schicht wurde 5 mal mit einem Gemisch aus Wasser und starker Ammoniaklösung (1 : 1) extrahiert. Der vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde 2 mal aus Hexan kristallisiert, wobei

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5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 95 - 96⁰C erhalten wurde.

Beispiel 2

5- (Hexadecyloxy )-2-thiophencarbons'äure

Ein Gemisch aus 20 g (0,2 Mol) 3-Thiolen-2-on [R.T. Hawkins, Journal Heterocyclic Chemistry, 11, (3), 291" 294(197¹O J* 61,1 g (0,2 Mol) 1-Bromhexadecan und 4,8 g (0,2 Mol) Natriumhydrid in trockenem Benzol wurde 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde und das Produkt destilliert wurde, wobei 2-Hexadecyloxythiophen erhalten wurde.

Einem gekühlten Gemisch aus 27 g N-Methylformanilid und 27 g (0,176..MoI) PhosphoroxyChlorid wurden 32,5 g (0,1 Mol) 2-Hexadecyloxythiophen zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum (10 mm Quecksilber) auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei 60 - 7O⁰C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur abgestellt, wonach das Gemisch in 100 g Eis gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wobei 5~ Hexadecyloxy-2-thiophencarboxaldehyd erhalten wurde. Der Carboxaldehyd (7,1 g, 0,02 Mol) wurde 24 Stunden kräftig mit 4 g Kaliumhydroxid in 2,6 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und in Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Salzsäure angesäurert, wobei 5~(Hexadecyloxy )-2-thiophencarbonsäure erhalten wurde.

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Beispiel 3

5-(Cis-9-Octadecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure

Wurde im Verfahren gemäß Beispiel 1 anstelle des 1-Tetradecanols Oleylalkohol eingesetzt, so wurde 5-(cis-9-°ctadeeenyloxy)-2-thiophencarbonsäure erhalten.

Beispiel H

5-Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das 1-Bromhexadecan durch 1-Bromdodecan ersetzt wurde. Es wurde 5~Dodecyloxy-2-thiophencarboxaldehyd erhalten. 5,9 g (0,02 Mol) Carboxaldehyd wurde zu braunem Silberoxid, das aus 7,5 g Silbernitrat und 3,5 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gebildet wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Silber wurde entfernt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-Dodecyloxy-2*-thiophencarbonsäure erhalten wurde.

Beispiel 5 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-methylester

Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure, 200 ml Aceton und 4,3 g (0,031 Mol) Kaliumcarbonat wurde bei Raumtemperatur gerührt, wonach 3>9 g (0,031 Mol) Dimethylsulfat zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde etwa 2,5 Stunden unter Erhitzen gerührt, während 10 ml Methanol zugesetzt wurde

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Das Gemisch wurde anschließend mit 100 ml Aceton verdünnt und filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-methylester erhalten wurde.

Beispiel 6 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-äthylester

Ein Gemisch aus 10,6 g (0,031 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure, 4,3 g (0,034 Mol) Kaliumcarbonat und Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 15>6 g (0,10 Mol) Äthyljodid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 50 C erhitzt^in.Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wurde abdestilliert, wobei 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-äthylester erhalten wurde.

Beispiel 7 5-Octadecyloxy-2-thiophencarbonsäure

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde wiederholt, wobei anstelle des 1-Bromhexadecans 1-Bromoctadecan eingesetzt wurde. Es wurde 2-Octadecyloxythiophen erhalten. Ein Gemisch aus 35.,3 g (0,1 Mol) 2-Octadecyloxythiophen und 12,3 g (0,12 Mol) Essigsäureanhydrid wurde in einem Eisbad gekühlt. Unter schnellem Rühren dieses Gemisches wurden 1,4 g Bortrifluoridätherat zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chloroform

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extrahiert. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 2-Acetyl-5-octadecyloxythiophen erhalten wurde. In 500 ml 10 tigern wäßrigem Kaliumhydroxid wurde 2-Acetyl-5-octadecyloxythiophen mit 35,0 g (0,6 Mol) Lithiumhypochlori:t vereinigt. Das Gemisch wurde am Dampfbad über Nacht kräftig gerührt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-Octadecyloxy-2-thiophencarbonsäure ausfiel.

Beispiel 8

5~ ( 3 » 7 y 11,15~Tetramethylhexadecyloxy) -2-thiophencarbonsäure..

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei anstelle des 1-Bromhexadecans l-Brom-3,7,ll_}15-tetramethylhexadecan eingesetzt wurde. Gemäß diesem Verfahren wurde 2-(3»7sH_s15-Tetramethylhexadecyloxy)thiophen erhalten. Eine Lösung von 38,1 g (0,1 Mol) 2-(3,7,ll,15-Tetramethylhexadecyloxy)-thiophen in 50 ml wasserfreiem Äther wurde innerhalb einer Zeitspanne von 4 Stunden bei Rückflußtemperatur (36 - 39°C) unter leichtem Stickstoffdruck zu 6,0 g Natriumamalgam in 100 ml wasserfreiem Äther zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von frisch gemahlenem Trockeneis carbonisiert, wonach 20 ml Äthanol tropfenweise und anschließend 50 ml Wasser zugesetzt wurden. Die wäßrige Lösung wurde von der Ätherschicht abgetrennt, filtriert und mit Salzsäure angesäuert, wobei 5-(3»7,-11,15-Tetramethylhexadecyloxy)-2-thiophenearbonsäure ausfiel.

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten 1-Tetradecanols ein nachfolgend aufgeführter Alkohol und anstelle der dort verwendeten Säure eine der nachfolgend aufgeführten Thiophencarbonsäuren eingesetzt wurde. Bei diesem Verfahren wurden auch die ebenfalls zusammengestellten Verbindungen erhalten.

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Beispiel Nr.

Produkt

Alkohol

Thiophencarbonsäure

2-Didecyloxy-3-thiophencarbonsäure Didecanol

2-Brom-3-thiophencarbonsäure

10

11

12

5-Heptadecyloxy-3-thiophencarbonsäure

5-DecyIoxy-2-thiophencarbonsäure

^-Hexadecyloxy-2-thiophencarbonsäure

5-(10-Undecenyloxy)-2-thiophencarbonsäure Heptadecanol

Decanol

Hexadecanol

10-Undecan-l-ol

5-Chlor-3-thiophencarbonsäure

5-Nitro-2-thiophencarbonsäure

4-Fluor-2-thiophencarbonsäure

5-Chlor-2-thiophencarbonsäure

5-(trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadienyloxy )-3-thiophen-carbonsäure trans-3,7-Dimethyl·
2,6-octadien-l-ol

5-Chlor-3-thiophencarbonsäure

15

5-(cis-cis-9jl2-Octadecadienyloxy)-2-thiophencarbonsäure cis-cis-9112-Octadecadien-1-ol

5-Chlor-2-thiophencarbonsäure

Portsetzung der Tabelle von Seite 21

Beispiel Nr.

Produkt Alkohol

Thiophencarbonsäure

16

OT O CO

17

5-(trans-trans-3,7>ll-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienyloxy)-2-thiophencarbonsäure

5-(trans-3,7~Diipethyl-2,6-octadienyloxy)-2-thiophencarbonsäure trans-trans-3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienl-ol

trans-3,7-Dimethyl·
2,6-octadien-l-ol

5-Chlor-2-thiophencarbonsäure

5-Chlor-2-thiophen~ carbonsäure

Beispiel 18 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-benzylester

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei anstelle des dort verwendeten Äthyljodids Benzylchlorid eingesetzt wurde. Es wurde S-Tetradecyloxy-S-thiophencarbonsäure-benzylester erhalten.

Beispiel 19 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-phenäthy!ester

Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei anstelle des Äthyljodids ß-Phenäthylchlorid eingesetzt wurde. Es wurde 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-phenäthylester erhalten.

Beispiel 20

5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-triester mit 1,2,3,-propantriol

Ein Gemisch aus 3 Äquivalenten 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure, 1 Äquivalent 1,2,3-Propantriol und 3 Äquivalenten N,N^f-Dicyclohexylcarbodiimid in Äther wurde etwa 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Gemisch filtriert wurde. Das Piltrat wurde mit Wasser gewaschen,über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 5~Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-triester mit 1,2,3-Propantriol erhalten wurde.

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Beispiel 21 S-Dodecyloxy-Z-thiophencarbonsäure-hexaester mit Inosit

Das Verfahren gemäß Beispiel 20 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 6 Äquivalente 5~Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure anstelle von 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure,l Äquivalent Inosit anstelle von 1,2,3-Propantriol und 6 Äquivalente Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wurden. Es wurde 5~Dodecyloxy-2-thiophencarbonsäure-hexaester mit Inosit erhalten.

Beispiel 22 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-natriumsalz

20,4 g (0,06 Mol) 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure in 500 ml Methanol wurden mit 5,^ S (0,10 Mol) Natriummethoxid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und das Methanol wurde abdestilliert und durch Wasser ersetzt. Die wäßrige Lösung wurde gekühlt, der Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wobei 5-Tetradecyloxy-2-thiophencarbonsäure-natriumsälz erhalten wurde.

Beispiel 23

Die nachfolgende Zusammensetzung ist illustrativ für eine Tablettenzusammensetzung:

pro Tablette

(a) 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure

(b) Weizenstärke

(c) Lactose

(d) Magnesiumstearat

100,0	mg
15,0	mg
33,5	mg
1,5	mg

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Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen mit dem Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat gemischt wurde. Das Gemisch wurde in Tabletten, die jeweils 150 mg wogen, gepreßt.

Beispiel 24

Ein beispielhaftes Gemisch für eine parenterale Injektion ist das folgende, wobei sich die Mengen auf Gewicht bzw. auf Volumen beziehen:

(a) 5~(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure, Natriumsalz 100,0 g

(b) Natriumchlorid q.s.

(c) Wasser zur Injektion zur Herstellung von 20 ml

Das Gemisch wurde durch Auflösen des Wirkstoffes (a) und ausreichend Natriumchlorid in Wasser zur Injektion,um die Lösung isotonisch zu machen, hergestellt. Das Gemisch kann in Einzelampullen, die 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung enthalten, oder in 20 Ampullen für Einfachdosierung abgefüllt werden.

Beispiel 25

Ein illustratives Gemisch für eine Hartgelatinekapsel ist das

folgende:

Menge

(a) S-CTetradecyloxy^-thiophencarbonsäure 200,0 mg

(b) Talk 35,0 mg

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Das Gemisch wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb trieb und sie gut vermischte. Die Pulver wurden anschließend in Hartgelatinekapseln der Nr. 0 bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel eingefüllt.

Beispiel 26

Ein illustratives Gemisch für Pillen besitzt die folgende Zusammensetzung:

Pro Pille

(a) 5-(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure 200 mg

(b) Maisstärke 130 mg

(c) flüssige Glucose 20 ml

Die Pillen wurden durch Mischen des Wirkstoffes (a) und der Maisstärke und anschließendes Zusetzen der flüssigen Glycose durch Kneten unter Bildung einer plastischen Masse, aus welcher die Pillen geschnitten und geformt w^urden, hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

/ 1.1Alkoxy-substituierte Thiophencarbonsäure-Verbindungen der all· —' gemeinen Formel

I Γι \

-Ri

IX

worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatonen und 1 bis 4 Doppelbindungen,

R₁ ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenäthylrest, einen Pyridylmethylrest, einen Alkanpoly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 'bis 6 einwertigen Bindungen, einen 1,2,3,¹J,5»6-Cyclohexanhexaylrest oder den Rest Z,

A) den Rest der Formel-(CH₂) _n"

,worin η die Zahl 2 oder

3, R₂ einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest.mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen und gerad- oder verzweigtkettig sein kannjR, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, wobei, wenn R, ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ einen Alkylcarbonylrest darstellt, oder wenn R₂ eine andere

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Bedeutung als den Alkylcarbonylrest besitzt, R„ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen heterocyclischen Rest^wie einen Pyrrolidinorest, einen Piperidinorest, einen Morpholinorest oder einen Piperazinorest darstellen, bedeuten, oder

den Rest der Formel -CH . N-R^ wobei die Summe

der Zahlen, wie sie durch mund ρ dargestellt werden, gleich 3 bis 5 ist, Rj. einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

und X eine Zahl von 1 bis 6 bedeuten, wobei, wenn R₁ einen Alkan-poly-yl-Rest oder den 1,2,3,4,5_S6-Cyclohexanhexaylrest

bedeutet, X gleich 2-6 bedeutet und.wenn R₁ eine andere Been > r deutung als ein'Alkan-poly-yl-Rest oder den l,2,3,H,5,o-Cyclohexanhexaylrest besitzt, X gleich 1 ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeutet.
k. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R. der Formel den Benzylrest bedeutet. ·
5. Verbindung nach Anspruch h, dadurch gekennzeichnet, daß R der Forjnel einen gerad- oder verzweigtkettigen ; gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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6. Verbindung- nach Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel einen gerad- oder verzweigtkettigen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen -bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel gleich 2 bis 6 ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

L.

ι X

worin R, R_-. und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
9. Verbindung nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel

R-O

0
ti

LC-O-R₅

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R₁-ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest, den Phenäthylrest, den Pyridylmethylrest oder den Rest Z bedeutet und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.

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10. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß
Rj- der allgemeinen Formel einen Benzylrest bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R der allgemeinen Formel einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt.
12. 5~(Tetradecyloxy)-2-thiophencarbonsäure, als Verbindung nach Anspruch 11.

13· Verbindung nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel

ι 1

ins ^l

R.oJ JLc-O-L-R_e

L ___ J _q

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, Rg einen Alkan-poly-yl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 einwertigen Bindungen oder den 1,2,3,4,5,6-Cyclohexanhexaylrest und q eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

0
;-ΌΗ

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worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die in Anspruch i angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Kupferkatalysators bei einer Temperatur von 25 C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels eine Stunde bis 7 Tage mit einem Thiophen-Derivat der allgemeinen Formel

!-0H

worin L eine Leaving-Gruppe ist, umsetzt.

Für: Richardson-Merrell Ine, Wilton, Conn., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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