DE2854725A1

DE2854725A1 - Polyfluorisopropyl-substituierte tricyclische carbostyrile, verfahren zu ihrer herstellung undd sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2854725A1
Application number: DE19782854725
Authority: DE
Inventors: Paul Edward Aldrich; Gilbert Harvey Berezin
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1978-12-19
Publication date: 1979-06-28
Also published as: JPS54132584A; GB2010817A; GB2010817B; US4322417A; IT7831169A0; FR2412555B1; LU80712A1; BE872955A; NL7812423A; FR2412555A1; IT1102418B; DK574878A; CA1101415A

Description

Die Erfindung betrifft polyfluorisopropy!-substituierte tricycliache Carbostyrile, die als Antihypertonika wertvoll sind..

Die GB-PS 1 029 048 beschreibt Hexahalogenhydroxyisopropylarylderivate als Zwischenprodukte für die Herstellung von aromatischen Carbonsäuren.

Die US-PSen 3 405 177 und 3 541 152 beschreiben hexahalogenhydroxyisopropyl-substituierte aromatische Amine, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von Azofarbstoffen, Polyestern, Polyamiden, Insektiziden, Weichmachern und Pharmazeutika vorteilhaft sind.

Die US-PS 3 532 753 beschreibt aromatische Aminoderivate von Hexahalogenaceton, die als Insektizide geeignet sind.

Die DT-OS 2 552 99 3 beschreibt Verbindungen, die eine Ureido- oder Isoureidofunktion enthalten und als antihypertonische Mittel geeignet sind.

Die US-PS 3 907 807 beschreibt antihypertonische Mittel auf Basis von Benzochinolizin. Die folgende Verbindung ist hierfür repräsentativ:

H₅C₂OOC

Viele der heutigen antihypertonischen Mittel bringen auf Grund ihres unerwünschten Wirkungsmechanismus unerwünsch-

909826/0838

ORIGINAL INSPECTED

te Nebenwirkungen hervor. Beispielsweise ist ein Guanethidin ein adrenergischer Neuronenblocker; Mecamylamin ist ein Ganglienblocker, Phenoxybenzamin ein α-adrenergischer Rezeptorblocker und Reserpin ein Verarmung an Katecholaminen bewirkendes Mittel. Jeder dieser Wirkungsmechanismen ist auf Grund der hervorgebrachten ernsten Nebenwirkungen unerwünscht. Die Verbindungen gemäß der Erfindung senken den Blutdruck durch einen erwünschten Wirkungsmechanismus, nämlich eine direkte Erweiterung der peripheren Gefäße, und weisen daher einen entschiedenen Vorteil gegenüber den vorstehend genannten, unerwünscht wirkenden antihypertonischen Mitteln auf.

Ferner haben diese Verbindungen keine Wirkungen auf das Zentralnervensystem, wie es bei Verabreichung von Clonidin und a-Methyldopa der Fall ist.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung für die Behandlung der Hypertonie bei Warmblütern.

(D

'Ii 1 I

Hierin stehen

R₁ für CF₃ oder CF₃H,

R₂ für CF₃, CF₂H oder CF₃Cl,

R- für H, Acyl oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, R, für Methyl oder Äthyl,

X für -CH-CH₂- oder -CH-CH₂-CH₂- und

R₅ R₅

R₅ für H, Methyl oder Äthyl.

Die Erfindung umfasst ferner pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei R₃ in der Formel für H steht.

909826/0838

Bevorzugt wegen ihrer hohen Wirksamkeit werden Verbindungen der Formel (1), in der unabhängig voneinander

a) R₁ für CF₃ oder CHF₂ und R₃ für CF₃ oder

b) R₃ für H oder

c) R₄ für Methyl oder

d) X für -CH-CH₀- oder

^R5

e) R_g für H oder Methyl stehen.

Wenn R₃ ein Alkylrest ist, enthält dieser vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome, insbesondere 1 C-Atom.

Besonders bevorzugt wird die Verbindung 2,3-Dihydro-7-methy1-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethy1)-äthyl7-5H-/T,47tniazino/2,3,4-ij7chinolin-5-on.

Acylderivate

Die Acylderivate der Hydroxyfunktion der Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ausgezeichnete Wirksamkeit als Antihypertonika. Die Acylderivate (d.h. die Verbindungen, in denen R₃ kein Wasserstoff oder Alkyl ist) lassen sich leicht zur ursprünglichen Hydroxyverbindung (R₃ = H) hydrolysieren. Es wird angenommen, daß ihre antihypertonische Wirkung auf einer leichten Hydrolyse in vivo beruht. Die Acylierung kann angewandt werden, um Derivate mit den verschiedensten physikalischen Eigenschaften, jedoch mit geringem Unterschied in den biologischen Eigenschaften von der ursprünglichen Hydroxyverbindung zu bilden. Es wird daher gefolgert, daß der Bereich der Acylreste praktisch unbegrenzt und nicht entscheidend wichtig für die antihypertonische Wirksamkeit ist. Unter den geeigneten Acylgruppen befinden sich Alkanoyl, Alkenoyl und Aroyl.

Synthese

Polyfluorhydroxyisopropylamine werden wie folgt hergestellt:

909826/0838

Wenn R₁ und R~ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, verläuft die Reaktion wie folgt:

(2)

(3)

Verbindungen des vorstehenden Typs, worin R.. = R₀ = CF.,, wurden bereits von E.E. Gilbert (J. Het.Chem. 6 (1969) 483)hergestellt. Bei dem beschriebenen Verfahren wird 2-Aminomercaptobenzol (2) mit einem Hydrat von Hexafluoraceton (3) zu einem Addukt, z.B. (4), umgesetzt. Dieses Verfahren wird für die Addition der meisten Pluoracetone in dieser Reihe bevorzugt. In gewissen Fällen kann es jedoch zweckmäßiger sein, 2-Aminomercaptobenzol mit einem Fluoraceton in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Aluminiumchlorid, umzusetzen.

1,4-Benzothiazine

1,4-Benzothiazinvorstufen, die in 2- oder 3-Stellung unsubstituiert oder in 2-Stellung mit einem Methylrest oder Äthylrest substituiert sind, v/erden wie folgt hergestellt:

K 0

ι ic

R--C-C-X Br

(7)

oder

(5)

H 0 R-C-C-OR, Br

Pyridin (6)

909826/0838

Im vorstehenden Schema haben R₁, R₂ und R_ die vorstehend genannten Bedeutungen, und R, ist ein Methylrest oder Äthylrest. Falls gewünscht, kann die Verbindung (8) durch Umsetzung eines a-Halogenacylhalogenids (7) mit der Verbindung (5) in einem Lösungsmittel, z.B. Toluol, in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindung (8), worin R- = R_? = CFg und R₁- = H wurde von E.E. Gilbert in J. Het. Chem. 6 (1969) 483 beschrieben. Reduktion der Verbindung (8) mit einem Reduktionsmittel wie Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Diboran führt zur Vorstufe (9):

Diboran

(3)

(9)

Zwischenprodukte wie (5) werden zur Herstellung von Vorstufen verwendet, wie durch die folgenden Reaktionsschemas veranschaulicht.

1,4-Benzothiazine

1,4-Benzothiazinvorstufen, die in 3-Stellung mit Methyl oder Äthyl substituiert sind, werden wie folgt hergestellt:

HO

(5)

R_-CH—CH_n

⁵ \ / ²

(10)

Spur

Natrium-

äthoxyd

(11)

Ein Alkylenoxyd, z.B. (10), kann zur Verbindung (5) in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, das eine Spur Natriumäthoxyd enthält, gegeben werden. Hierbei findet eine

909826/0838

exotherme Reaktion statt. Das Produkt kann isoliert und destilliert werden, wobei die Vorstufe (11) erhalten wird.

1,5-Benzothiazepine

1,5-Benzothiazepinvorstufen, die in 2-Stellung unsubstituiert oder in 2-Stellung mit Methyl oder Äthyl substituiert sind, werden wie folgt hergestellt:

(5)

Re-CH=CHCOOR.
-> 6

(12)

(13)

Eine substituierte Acrylsäure oder ein Ester (12) (Rj- = H, Methyl oder Äthyl; R, = H, Methyl oder Äthyl) kann mit der Verbindung <5) bei 100 bis 140⁰C erhitzt werden, wobei die Verbindung (13) gebildet wird. Durch Reduktion der Verbindung (13) mit einem Reduktionsmittel wie Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Diboran wird die Vorstufe (14) erhalten.

Diboran

CU)

Amide als Zwischenprodukte

Die als Zwischenprodukte dienenden Amide werden hergestellt, wie in der folgenden Reaktionsgleichung dargestellt:

909826/0838

X + Ε4C-CH -C-O-R

(15)

(16)

Hierin haben R- und IL, die bereits genannten Bedeutungen; R. = Methyl oder Äthyl; R, = Methyl oder Äthyl, und X hat die bereits genannte Bedeutung.

Das Amid (17) wird durch Erhitzen äquimolarer Mengen des Amins (15) und des Ketoesters (16) in einem Ölbad hergestellt. Bevorzugt wird eine Temperatur im Bereich von etwa 180 bis 22O°C. Es ist auch möglich, die Reaktionsteilnehmer in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Xylol, am Rückfluß zu erhitzen.

Die Reaktion kann zweckmäßig überwacht werden, indem periodisch eine Probe genommen und der Analyse durch Dünnschichtchromatographie unterworfen wird. Wenn keine weitere Reaktion mehr festgestellt wird, kann das Amid · (17) durch Kristallisation und/oder Chromatographie isoliert werden. Gelegentlich ist die Reinigung schwierig, so daß die Cyclisierung des rohen Amids einfacher und zweckmäßiger ist.

Wenn R. für CH₃ steht, werden die Amide (17) einfacher und in besserer Ausbeute unter Verwendung des Diketens an Stelle des Ketoesters (16) hergestellt. Das Diketen wird im leichten Überschuß dem in einem inerten Lösungsmittel (z.B wasserfreiem Tetrahydrofuran oder Toluol) gelösten Amid (15) zugesetzt und bei Raumtemperatur gehalten. Wenn die Reaktion langsam verläuft (erkennbar durch Dünnschichtchromatographie), wird das Gemisch erhitzt, bis keine weitere Reaktion mehr beobachtet wird. Das rohe Produkt ist häufig für die Cyclisierung in einer Säure geeignet, kann jedoch durch Umkristallisation

909826/0838

und/oder Chromatographie gereinigt werden.

Die Cyclisierungsprodxikte werden hergestellt, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt:

oder
PPA
G-CH C-R₁. ■

0 0
(17) (18)

Die Cyclisierung wird durchgeführt/ indem das Amid (17) in einem Kondensationsmittel, z.B. Schwefelsäure oder Polyphosphonsäure, erhitzt wird. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen in konzentrierter Schwefelsäure bei 70 bis 100⁰C, vorzugsweise 85 bis 90⁰C, für 1 bis 18 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden vollendet. Die Vollendung der Reaktion kann zweckmäßig durch Analyse durch Dünnschichtchromatographie überprüft werden. Das Produkt (18) wird isoliert, indem die Säurelösung in überschüssiges Eiswasser gegossen, das ausgefällte Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Eine weitere Reinigung kann, falls erforderlich, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie erfolgen.

Ester (worin R₃ ein Acylrest ist) werden aus der Verbindung (18) durch Umsetzung mit Säurechloriden oder -anhydriden mit oder ohne Lösungsmittel hergestellt. Wegen der tertiären Natur und der hohen Acidität der Alkoholgruppe verläuft die Veresterung bei Raumtemperatur ziemlich langsam, jedoch kann sie durch Verwendung hochsiedender Lösungsmittel (mit oder ohne Zusatz einer Base) oder durch Verwendung von am Rückfluß erhitztem Pyridin als Lösungsmittel und Base stark beschleunigt werden.

909826/0838

Y..

Äther werden aus der Verbindung (18) hergestellt, indem sie durch Behandlung mit einer geeigneten Base (z.B. Kalium-t-butoxyd) in ein Salz umgewandelt und das Salz dann durch Erhitzen mit einem Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid der 0-Alkylierung unterworfen wird.

Beispiel 1

4-Amino-3-mercapto/!" ,2,2-trifluor-T-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7~benzol

Zu 193 g (1,0 Mol) Hexafluoracetonsesquihydrat werden 62,5g (0,5 Mol) 2-Aminomercaptobenzol gegeben. Die Lösung wird 60 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und zu 1 Liter Wasser gegeben. Der hierbei gebildete Feststoff wird abfiltriert und aus Chlorbutan umkristallisiert, wobei 92,5 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 121 bis 123°C erhalten werden.

Beispiele 2 und 3

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden Fluorketon und 2-Aminomercaptob enzol die nachstehend gekannten Produkte erhalten werden.

Beispiel	Fluorketon	Beispiel 4	Produkt
2	HCF₂-C-CF₃ 0	4-Amino-3-mercapto/2,	HCF₂ SH KO -—f-^,-^=^-- CF₃Ji
3	CF₂Cl-C-CF₃	methyl) äthyl7-benzol	CF₂Cl *"""""/-- /Λ\ ort
	0

, 2-difluor-1-hydroxy-1-(difluor-

Ein Gemisch von 2-Aminomercaptobenzol, Toluol und sym-Tetrafluoraceton wird in einer Hastelloy-Bombe erhitzt.

909826/0838

Das Lösungsmittel wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende Material durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 5

7-/2,2,2-Trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl/-2H-1,4-benzothiazin-3(4H)-on

Zu 140 ml Äthylenglykol werden 24 g (0,08 Mol) 4-Amino-3-mercapto/72,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)-äthyl/-benzol, 14 g (0,08 Mol) Äthylbromacetat und 6,4 g (0,08 Mol) Pyridin gegeben. Die Lösung wird 8 Stunden bei 105 bis 11O⁰C erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung gekühlt und in 800 ml Eiswasser gegossen. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Die Fällung wird an der Luft getrocknet und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisert, wobei 14 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 2 30 bis 232°C erhalten v/erden.

Beispiele 6 bis 11

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise können aus den entsprechenden'-^-Halogenestern und 4-Amino-3-mercaptobenzol die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Beispiel 4-Amino-3- -X-Halogen-Nr. mercaptobenzol ester

Produkt

HO. /^CF3

GF

HO CF

SH

NH,

HCF

H 0

I Il

CH₃-C-C-OCH-;

Br

H 0

I Il

C₂H₅-C-C-OC₂H₅

Br

BrCH₂C-OC₂Ii_n

HO. ,^HCF2

909826/0838

Bei- 4-Amino-3-spiel mercaptobenzol Wr.

-Halogenester

Produkt

HCFo

H 0

I Il

CH₃-C-C-OC₂H₅

Br

tiCF·

,hCF

HCr

NH-

HO .^CF2^C1

I!

BrCH₀C —

O BrCH₂C — OC₂H₅

Beispiel 12

2,3-Dihydro-3-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthyl/1,5-benzothiazepin-4(5H)-on

Zu 4-Amino-3-mercapto/2~,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl/benzol wird Acrylsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, bis die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Das Ruckstandsmaterial wird chromatographiert und umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiele 13 bis 17

Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden 4-Amino-3-mercaptobenzol und der entsprechenden olefinischen Säure die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/0838

/κ

Bei- 4-Amino-3- Olefinische Säure spiel mercaptobenzol

CH CH = CHCOOH

Prodiakt

13 CF'₃

CH₃CH CH = CHCOOH CF₃

KCF,

"Λ

SH CH = CH-COOH

Beispiel 18

3,4-Dihydr0-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthy3.7-2H-1 ,4-benzothiazin

Zu 300 ml 1-M-Boran-Tetrahydrofuran-Komplex wird eine Lösung von 66 g (0,2 Mol) 7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trif luormethyl) äthyl7-2H-1,4-benzothiazin-3 (4H) -on in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur langsam auf 4O°C steigt. Nach erfolgter Zugabe wird die Lösung 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser

909826/0838

Zeit wird die Lösung gekühlt und vorsichtig mit 19 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl wird mit 300 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 5%iger Natrxumbicarbonatlösung extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung v/ird filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird aus Hexan umkristallisert, wobei 40 g der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 9 9 bis 100⁰C erhalten werden.

Beispiele 19 bis 28

Auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise können mit den entsprechenden Lactamen die genannten Produkte erhalten werden.

Beispiel Nr.

19.

20.

Lactam

Produkt

HCF,

21.

22.

909826/0838

Beispiel

23.

-γ

Lactam

HO ^HC/2

Produkt

HO . ^E?^F3 HCF

24.

25.

26.

27.

C₂H₅

28.

HO ^C1/^CF2

Beispiel 29

3,4-Dihydro-3-methyl-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trif luormethyl) äthy_l7-2H-1 ,4-benzothiazin

Einer kalten Lösung von 4-Amino-3-mercapto_/2 ,2,2-trif luor-1-hydroxy-1 - (tr if luormethyl) äthyjL7-benzol in Äthanol, das eine Spur Natriumäthoxyd enthält, wird

909826/0838

Propylenoxyd zugesetzt. Eine exotherme Reaktion findet statt. Wenn die Reaktion abklingt, wird die Lösung auf dem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird isoliert und destilliert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiele 30 bis 32

Auf die in Beispiel 29 beschriebene Weise können aus dem entsprechenden 4-Amino-3-mercaptobenzol und dem entsprechenden Alkylenoxyd die nachstehend genannten Produkte erhalten werden.

Beispiel Nr.	4-Amino-3- mercaptobenzol	Alkylen- oxyd	33	Produkt	H0J3	^>sN A C₇H₅
	CV ^H0%^\v-^SH			H
30.	\^^ΛΝΗ₉	CH₃CH₂CHCH₂ ^vo		S ^N ^ CH₃
				H H ^{C 3}
31.	HCF₀ ^H0>C^N/^SH \^>^NH„ Z	CH₀CH-CH₀ 3 _N / Z 0	HCf₂ Μ
32.	HCF₂ HCF₂I\| [ \^ SH₂	CH₃CH-CH₂ 0
	Beispiel

2,3-Dihydro-7-methyl-9-[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-I-(trifluormethyl)äthyl]-5H-1,4-thiazino[2,3,4-ij ] -chinolin-5-on

Zu einer Lösung von 10 g (0,032 Hol) 3,4-Dihydro-7-[2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl]-2H-1,4-benzothiazin in 150 ml wasserfreiem Toluol werden 3 g (0,035 Mol) Diketen gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit werden weitere

909826/0838

2 g Diketen zugesetzt, worauf weitere 24 Stunden erhitzt und gerührt wird. Nach dieser Zeit v/ird die Lösung gekühlt, wobei 3,4-Dihydro-i-(1,3-dioxobutyl)-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-2H-1,4-benzothiazin vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C ausgefällt werden.

Zu 9 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 4,5 g (0,01 Mol) 3,4-Dihydro-1-(1,3-dioxobutyl)-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-2H-1,4-benzothiazin gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden bei 90⁰C gerührt. Wach dieser Zeit wird die Lösung in Wasser gegeben. Die hierbei gebildete Fällung v/ird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Feststoff wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 2,1 g 2 ,S-Dihydro-T-methyl-g-Zl'^^ fluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-1,4-thiazino/2,3,4-ij7~chinolin-5-on ^vom Schmelzpunkt 227 bis 229°C erhalten werden.

Beispiele 34 bis 41

Auf die in Beispiel 33 beschriebene Weise können aus dem Diketen und der entsprechenden Vorstufe die nachstehend genannten Produkte erhalten werden.

Beispiel Mr.

34.

35.

Vorstufe

Produkt

HO . 9^F3

H0^CF3

909826/0838

Beispiel Wr.

Vorstufe Produkt

36. 37.

CF

CF₃ CH₃

38.

39.

HCF₂

ClCF₇ HO ' CH₃ HO.

HCF₂

CF

40.

CF

41.

HCF₉

HO '

909826/0838

Beispiel 42

2,3-Dihydro-7-äthy1-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthyl_7-5H-1 ,4-thiazino-/|, 3 ,4-ij7-chinolin-5-on.

Ein Gemisch von 3,4-Dihydro-7-/2',2 ,2-trif luor-1 hydroxy-1-(trifluormethyl) äthy_l/-2H-1, 4-benzothiazin und Äthylpropionylacetat wird im Ölbad unter Rühren erhitzt, wobei 3,4-Dihydro-1-(1,3-dioxopentyl)-7-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthyl7-2H-1,4-benzothiazin erhalten wird.

Eine Lösung von 3 ,4-Dihydro-1- (1,3-dioxopentyl) -/2~,2,2-trifluor-1 -hydroxy-1- (trifluormethyl) äthyJL7-2H-1,4-benzothiazin in konzentrierter Schwefelsäure wird erhitzt, bis die Analyse durch DünnschichtChromatographie zeigt, daß die Reaktion beendet ist. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen und das Produkt isoliert und gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiele 43 bis 47

Auf die in Beispiel 42 beschriebene Weise können aus den entsprechenden Vorstufen und Äthylpropionylacetat die nachstehend genannten Produkte erhalten werden.

Beispiel Nr.

4 4.

Vorstufe

Produkt

HO , CF₃

45-

CF

909826/0838

Beispiel Nr.

46,

Vorstufe

Produkt

HCF-HO... ·· ²

HCF

Beispiel 43

2,3-Dihydro-7-methy1-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7~5H-1,4-thiazino-/!,3,4-ij/-chinolin-5-on-acetat

Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-methy1-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-1,4- thiazino/2^, 3,4-ij7"-^chinolin-5-on in trockenem Pyridin • wird Acetylchlorid gegeben. Die Lösung wird am Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung in kalte 1n-Salzsäurelösung gegossen, extrahiert, isoliert und gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.

Beispiele 49 bis 52

Auf die in Beispiel 48 beschriebene Weise können aus den entsprechenden Acylhalogeniden die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

909826/0838

Beispiel Nr.

49.

/ία

Acy!halogenid

CH₃CH₃C-Cl

Produkt

CH₃CH₂C-O^/

/CF-, CH. / 3 ι 3

50-

CH.

51.

52.

CH₃(CH₀J₄C-Cl

H H CH,-C=C-C-C1

CH₃(CH₂J₄-C-O.

CH₃-C=C-C

Beispiel

2,3-Dihydro-7-methy 1-9-/2", 2 ,2-trif luor-1 -methoxy-1 (trif luormethyl) äthy_l7-5H-1 ,4-thiazino/2,3,4-ij/-chinolin-5-on

Zu einer Lösung von 2 ,3-Dihydro-7-methy 1-9-/2:,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)äthyl7-5H-1,4-thiazino/^2,3,4-ij[7-chinolin-5-on in Dimethylformamid werden Natriumhydrid und Dimethylsulfat gegeben. Das Gemisch v/ird in einer Stickstoffatomsophäre gerührt und erhitzt, bis die Reaktion beendet ist, mit Äthanol

909826/0838

behandelt und gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.

Beispiele 54 und 55

Auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise können aus den entsprechenden Alkylsulfaten bzw. -halogeniden und einer Base, z.B. Natriumhydrid, Kalium-t-butoxyd oder Kaliumcarbonat, die nachstehend genannten Produkte hergestellt werden.

Beispiel Nr.

Alkylsulfat bzw.
Alky!halogenid

Produkt

CH.

55

CH₃(CH,

τ CH_(CH_) .-I 3 2

CF

In den vorstehenden Beispielen verstehen sich alle Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Arzneiformen

ELe Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Behandlung von Hypertonie oder Bluthochdruck in jeder Weise so angewendet werden, daß Kontakt der Verbindung mit dem Wirkungsort beim Patienten gewährleistet ist. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung oral erfolgen.

Im Rahmen dieser Beschreibung gelten als Warmblüter

909826/0838

die Mitglieder des Tierreichs, die einen homöostatischen Mechanismus aufweisen. Hierzu gehören Säugetiere und Vögel.

Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die Tagesdosis der aktiven Verbindung etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,5 bis 40 mg, vorzugsweise 1,0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Für die stärkeren Verbindungen gemäß der Erfindung, z.B. 2,3-Dihydro-7-methyl-9-/3T,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl) äthyl7-5H-/T,J47thiazino/2 ,3 , 4-i_j7-chinolin-5-on, liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,1 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 5 mg/kg.

Die Arzneiformen (Zubereitungen), die sich für die innere Verabreichung eignen, enthalten etv/a 0,1 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zubereichungen ist das aktive Ingrediens gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.

Der Wirkstoff kann oral in festen Arzneiformen wie Kapseln, Tabletten und Pulvern oder in flüssigen Arzneimitteln wie Elixieren, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Arzneiformen verabreicht werden,

Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure u.dgl.

909826/0838

Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung gepreßter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit Freigabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hergestellt werden, bei denen der Wirkstoff stetig über einen Zeitraum von Stunden abgegeben wird. Gepreßte Tabletten können mit Zucker oder einer Folie umhüllt v/erden, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette gegen die Atmosphäre zu schützen, oder sie können für einen selektiven Zerfall im Magendarmtrakt mit einem enterischen überzug versehen werden.

Flüssige Arzneimittelformen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten, um dem Patienten die Einnahme angenehmer zu gestalten.

Im allgemeinen sind Wasser, geeignete öle, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder PoIyäthylenglykole, als Träger für parenterale Lösungen geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxydantien, z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure entweder allein oder kombiniert sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ferner werden Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Geeignete pharmazeutische Träger werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin, einem Standard-Nachschlagewerk für dieses Gebiet, beschrieben.

Geeignete Arzneimittelformen für die Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben.

909826/0838

Kapseln

Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit je 50 mg des pulverförmigen aktiven Ingrediens, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat hergestellt.

Kapseln

Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine gespritzt, wobei Weichgelatinekapseln, die je 50 mg des aktiven Ingrediens enthalten, gebildet werden. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

Tabletten

Eine große Zahl von Tabletten wird nach üblichen Verfahren so hergestellt, daß eine Tablette 50 mg aktives Ingrediens, 7 mg Äthylcellulose, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxyd, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,3 mg Lactose enthält. Zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Resorption können geeignete überzüge aufgebracht werden.

Injektionslösung

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Verrühren von 1,5 Gew.-% des aktiven Ingrediens in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Suspension

Eine wäßrige Suspension für die orale Einnahme wird so hergestellt, daß je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten: 10 mg feinteiliges aktives Ingrediens, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0g Sorbitlösung U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanillentinktur.

909826/0838

Injektionslösung

Eine für die Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zubereitung wird durch Auflösen von 1 Gew.-% des aktiven Ingrediens in Kochsalzlösung für Injektion (U.S.P. XV) und Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert zwischen 6 und 7 hergestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.

Die antihypertonische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch Versuche, die an hypertensiven Ratten durchgeführt wurden, nachgewiesen. Bei diesen Versuchen werden Ratten hypertensiv gemacht durch subkutane Implantation von Pellets von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und durch Verabreichung von Kochsalzlösung zum Trinken im wesentlichen nach der von Sturtevant in Annals of Internal Medicine 49 (1958) 1281 beschriebenen Methode. Abgestufte Dosen jeder Verbindung werden Gruppen von 3 hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wäßrigen Polyvinylalkohol/Gummiarabicum-Träger vorbereitet und in einem Verhältnis von VoIumen zu Körpergewicht von 5,0 ml/kg verabreicht.

16 hypertensive Ratten, die den wäßrigen Träger in der gleichen Weise erhielten, dienten als Kontrolltiere für jeden Versuch. In verschiedenen Zeitabständen nach der Behandlung - gewöhnlich 90 Minuten - wurde der systolische Blutdruck jeder Ratte nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-Methode (M. Friedman und S.C. Freed, Proc.Soc. Exp. Biol. and Med. 70 (1949) 670) bestimmt. Diejenige Dosis der Verbindung, die eine Blutdrucksenkung um 30 mm Hg im Vergleich zum mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere verursacht, wird dann bestimmt (effektive Dosis 30). Beispielsweise wurde eine ED₃ von 2,9 mg/kg oral mit 2,3-Dihydro-7-methyl-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-(trifluormethyl)-äthyl.7-5H-/T,4^7thiazino/2", 3,4-ij7chinolin-5-on erhalten.

909826/0838

Claims

■· -*- ■ /ι ι r—i ν ",Ha

E.I. Du Pont de Nemours and Company Wilmington, Del.,USA

Polyfluorisopropyl-substituierte tricyclische Carbostyrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche λ j Verbindungen der Formel

in der R. für CF₃ oder CF₂H,

R₂ für CF₃, CF₂H oder CF₃Cl, R₃ für H, Acyl oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, R₄ für Methyl oder Äthyl,

X für -CH-CH₉- oder -01-012-CH₀- und

R₅ R₅

R₁- für H, Methyl oder Äthyl stehen,

und, wenn R-. Wasserstoff ist, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß R₁ für CF₃ oder CHF₃ und R₂ für CF₃ steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß R, für H steht.

909826/0838 _Op_tiGiNAL inspected
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. Methyl ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe der Formel -CH-CH₀- ist.

^R5
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ H oder Methyl ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für CF₃ oder CHF₂,

R₂ für CF₃,

R₃ für H,

R- für Methyl,

X für -CH-CH₉- und

^R5
R₅ für H oder Methyl steht.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ ein Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Methyl ist.
10. 2,3-Dihydro-7-methyl-9-/2,2,2-trifluor-1-hydroxy-1-. (trif luormethyl) äthyl7-5H-/T, 47thiazino/2,3,4-Ij/-

chinolin-5-on.
11. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 10 zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Träger- und Hilfsstoffen.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

909826/0838

in der

R₁ für CF₃ oder CF₃H, R₂ für CF₃, CF₂H oder CF₃Cl, R'₃ für H oder Acyl, R₄ für Methyl oder Äthyl X für -CH-CH₂- oder -CH-CH₂-CH₂- und

R₅ R₅

R₅ für H, Methyl oder Äthyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁, "R- und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit entweder einer Verbindung der Formel _Q-

° Q

oder R₄-C- CH₂ - C - OR

in der R. die oben genannte Bedeutung hat und R₁. Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist umsetzt,

b) das aus der Stufe a) erhaltene Amid in einem Kondensierungsmittel erhitzt und gegebenenfalls

c) wenn R'₃ Wasserstoff ist, das Produkt der Stufe b) mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid umsetzt.

909826/0838