DD210456A5 - Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridin-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Pyrazol(3,4-b)-pyridin-Laktone und -Laktame mit pharmakologischer Wirksamkeit. Es werden mehrere Verfahrensvarianten fuer die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, in welcher D fuer Sauerstoff oder NR hoch 6 steht, in welcher R hoch 1, R hoch 3, R hoch 4, R hoch 6, R hoch 7 und R hoch 8 definierte Bedeutungen tragen, und in welcher n fuer 1 oder 2 steht, sowie pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze dieser Verbindungen. Bei den Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um das Zentralnervensystem passivierende Stoffe wie beispielsweise um angstloesende Substanzen.

Description

Berlin, dan 13.12.1983

AP C 07 D/250 375/1 62 438/12

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolpyridinverbindungsn Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft dia Herstellung neuer Pyrazolpyridinverbindungen,, die wegen ihrer phannakologischen Wirksamkeit in dar Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine chemische Struktur, die eine gewisse Ähnlichkeit mit den Laktonen der vorliegenden Erfindung aufweist, nämlich 4-n-Sutylaminc—l-ethyl-1,7-dihydro-7-bydroxy-5H-furo C3,4—bjpyrazolo-f4_i3-e]pyridin-5-on wird in der US-PS 4 051 236 in Spalte 4 oben als Inhibitor der Phosphodiesterase aufgeführt.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, neue wirksame . ,Pharmak.a bereitzustellen, die als Mittel zur Passivierung des ZNS eingesetzt werden können,

Darlegung aes Wesens dsr Erfindung

Der Erfindung liegt dia Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von Pyrazolpyridinvsrbirdungen zu entwickeln,

3ei den erfindungsgesäSen Verbindungen handelt es sich u& Pyrazoles_#4-bJpyridin-Laktone und -Laktarne, Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäSsn Verbindungen eine starke

S i 9.

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angstlösende Wirkung auf Lebewesen bei reduzierten Nebenwirkungen ausüben. Beispielsweise sind sie weniger sedierend und zeigen eins im Vergleich zu bekannten angstlösenden Präparaten wie etwa Diazepam bei wirksamen angstlösenden Dosierungen geringere Neigung zur Verstärkung von Alkohol»

Έrfihdungsgsffläß hergestellt werden Verbindungen dsr allgemeinen Formel I

HNR⁴ 0

R einem Alkyl, substituierten Alkyl, Cycloalkyl, Cyclo-alkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, substituierten Aryl, Arylalkyl oder {substituiertem Aryl)alkyl entspricht;

R° steht für Wasserstoff odar Alkyl;

R ist Wasserstoff, Alkyl, hydroxy-substituiertas Alkyl, cxosubstituiertes Alkyl, durch eine Amino-Gruppe substituiertes ο,χο-substituiertas Alkyl, Alkanylj Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, (substituiertes Aryl)alkyl_i> Aryl( oxo-substituiertes)Alkyl oder (substituiertes Aryl)oxo^substituiert8S Alkyl;

0 ist Sauerstoff oder NR⁰;.

R° ist Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl, (substituiertes Aryl)alkyl oder Ary!-{oxo^-substituisrtes)Alkyl;

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R ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-R ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-

n ist 1 oder 2; ist Wassersto

alkyl oder (substituiertes Aryl)alkyl und ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substitu: alkyl oder (substituiertes Aryl)alkyl;

und deren pharmazeutisch', annehmbare Säureadditionssalze,

R ist speziell ein gerad- oder verzweigtkattiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder insbesondere 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise n—Pentyl, 1-, 2- oder 3- oder 4-Methyl-n-pentyl,, n-Heptyl oder n-Octyl j ein gerad-.oder verzweigt kettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen rais z, 3, 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, un-feabhängig substituiert durch 1 oder 2 - vorzugsweise 1 - Hydroxy-Gruppen, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Oxo, ζ* B. Keto- Gruppen wie etwa 4—Hydroxy-n-pentyl oder 4-Oxo-n-pentyl oder eine solche Alkylgruppe, die durch mindestens ein Halogenvorzugsweise ein Fluoratoci\ substituiert ist;ein Cycloalkyl mit 3' bis 8 Kohlenstoffatomen - "sp.azieir 5 bis. 7 Kohlenstoff· atome - wie beispielsweise Cyclohexyl,· ein Cycloalkylalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z, 8·,'Cyclop ropylethyl; ein Alkenyl odar Alkinyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen- $ia etwa mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Allyl, n-Sut-3-enyl oder 2—Methyl-prop-2-enyl; Aryl rait 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie z. 3, Phenyl; Aryl mit S bis 10 Kohlenstoff atomen wie z* B. Pfeenyl, unabhängig substituiert durch 1 oder mehrere - speziell 1 oder 2 - Substituenten in Gestalt von Halogen, Hydroxy» Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis

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6 Kohlenstoffatomen wie etwa Trifluoromethyl oder Aikoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy; Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z, 3, Banzyl; oder (substituiertes Aryl)älkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Aryl - speziell Phenyl - sowie 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, s&obei die Substitution unabhängig 1 oder mehrere, speziell 1 oder 2, Sufastituenten in Gestalt von Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Methyl, fluorosubstituiertes Alkyl ait 1 bis 5 Kohlenstoffen wie etwa Trifluormethyl oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffen 'wie etwa Methoxy betrifft. Die Doppel- oder Drei-

fachbindung von R - sofern vorhanden -' befindet sich vorzugsweise nicht am Kohlenstoff, der dem Stickstoff des Pyrazol-Ringes direkt angelagert ist. Des weiteren weist der an den Stickstoff des Pyrazol-Ringes direkt angelagerte

1 ""

Kohlenstoff von R vorzugsweise mindestens einen an ihn angelagerten Wasserstoff auf, z, 3. indem es sich us eine -OU-Grupps handalt»

R° ist speziell ein Wasserstoffatom oder ein gerad— oder vsrzweigtkettiges niederes Alkyl von i bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl»

R ist speziell Wasserstoff; ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit i bis 10 Kohlenstoffen - insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffen - wie etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, !so— propyl und n»Butyl,· ein hydroxy- odar oxo-substituiartss Alkyl »ie ζ«. Β_β ain aldehyd- oder keto-substituiertss Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen - insbesondere jedoch 1 bis 6 Kohlenstoffen - wie etwa 3-Hydroxy—n^'butyl-, 4-Cxo-n-butyl,

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3-Oxo-n-butyl, Acetyl, Propionyl oder. Butyryl, ein Oxosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, welches durch eine Amino-Gruppe substituiert ist, speziell ein der -NH-Gruppe benachbarter Oxo—Substituents um so ein Alkanoyl

17 Ί R

zu bilden, welches durch -NR R substituiert wird, während

17 ί Q R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl rait 1 bis 6 Kohlenstoffen sind; Alkenyl oder Alkynyl mit bis 10 Kohlenstoffen - z« B. 3 bis 7 Kohlenstoffen -.wie etwa Allyl, n-8ut-3-enyl oder 2-Methyl-prop~2-enyl; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen, z. 3. Phenyl; Aryl rait 6 bis 10 Kohlenstoffen -. speziell Phenyl - unabhängig substituiert durch 1 oder mehrere - speziell 1 oder 2 - Substituenten in Gestalt von Halogen* Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffen wie etwa Methyl, fluor-substituiertss Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffen wie etwa Trifluoroaethyl oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffen; Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffen wie beispielsweise Benzyl; (substituiertes Aryl)alkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen is Aryl - speziell Phenyl - sowie 1 bis 4 Kohlenstoffen im Alkyl, wobei unabhängig 1 oder msh-rer-e - -speziell 1 -od'er Z — Substituentsn in Gestalt von Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis δ Kohlenstoffen wie etwa Methyl, fluoro-substituiertes Alkyl rait 1 bis S Kohlenstoffen wis etwa Trifluormsthyl oder Alkoxy mit i bis δ Kohlenstoffen wie etwa Methoxy betrifft; Aryl-{-oxo-substituiertes)Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffen wie etwa Senzoyl .oder Phenylacetyl; oder ein (substituiertes Aryl)oxo-substituiertes Alkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen im Aryl - speziall Phenyl - sowie 1 bis 4 Kohlenstoffen ira Alkyl, wobei die Substitution unabhängig 1 oder mehrere speziell 1 oder 2 - Substituenten in Gestalt von Halogen,

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Hydroxy* Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff en wie etwa Methyl, fluoro-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Trifluonnethyl, oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffen «wie etwa Methoxy betrifft und wobei in einem Beispiel die gesarate Gruppe Parachlorobenzoyl ist.

D steht speziall für Sauerstoff oder NR .

R ist speziell Wasserstoff; ein gerad- oder verzwaigtkettiges Alkyl rait 1 bis 10 Kohlenstoffen - insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffen·'·- n±& etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropy1, η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder n-Pentylj ein g-erad- oder verzwaigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen wie z_t S, mit 1 bis S Kohlenstoffen - unabhängig substituiert durch 1 oder 2 - vorzugsweise 1 Hydroxy-Gruppen, Alkoxy—Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Oxo- w.is z_e 3, Keto-Gruppen wie z, 3,, 2-Hydroxy-npropyl, . 2-Methoxyethyl-, Acetyl oder 4-Oxo-n-butyl, oder eine solche A13<y!-Gruppe, die durch sjindestans ein Halogen

- beispislswei-sa e'lne Fluor-Gruppe - substituiert ist wis beispielSÄ'eise ±m Falls von 3,'3,3-Tri.fluoTOpropyl und 2₇2,2-Trifluoroethyl; ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffan

- speziell 5 bis 7 Kohlenstoffen· - wie'beispielsweise Cyclohexyl; ein Cycloalkylalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffen wie z„ B, Cyclopropylmethyl* ein Alkenyl oder Alkynyl mit 3 bis ' 10 Kohlenstoffen - etwa mit 3 bis 5 Kohlenstoffen - wie 2, 3„ Allyl, n-Sut-3-enyl^ 2-Msthylprop-2-enyl oder 2-Propynyl; Aryl mit 5 bis 10 Kohlenstoffen wis z. 3» Phenyl oder Naphthyl; Aryl mit 5 bis 10 Kohlenstoffen - speziell Phenyl

- unabhängig substituiert durch ein oder men rar© - speziell ein oder zwei - Halogene, Hydroxy-Gruppen, Alkyl—Gruppen rait

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1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Methyl, Alkanoyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Acetyl, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis δ Kohlenstoffen wie etwa Methoxy, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Dock-Atome sowie 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende Halogenoalky!-Gruppen wie etwa Trifluoromathyl, Nitro-Gruppen, Cyano-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffen wie etwa Metnoxycarbonyl, Aiaino—Gruppen sowie laono- und di-Alkyl-substituierte Amino-Gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffen; Arylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffen wie z, 3. Benzyl, oder Phenethyl; (substituiertes Aryl)alkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen in der Aryl-Gruppe - speziall Phenyl - sowie 1 bis 4 Kohlenstoffen in der Alkyl-Gruppa, wobei die Substitution auf der Aryl-Gruppe unabhängig sin oder mehrere - speziell ein oder zwei - Halogene, Hydroxy-Gruppen, Alkyl-Gruppen rait 1 bis 6 Kohlenstoffen wie ^t-Na Methyl, Alkanoy!-Gruppen mit 1 bis 5 Konisnstoffen wie etwa Acetyl, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffen wie etwa MethoÄy, Halogene—Alkyl-Gruppen mit 1 bis S Kohlenstoffan wie etwa Trifluoroaathyl, Mitro-Gruppen, Cyano-Gruppen ₃ Alkoxycarbonyl-Gruppan mit 2 bis 7 Kohlenstoffen wis^atwa Methoxycarbonyl, Amino-Gruppen sowie raono— und di-Alkylsubstituierte Aiüino-Gruppen alt 1 bis 12 Kohlenstoffen betrifft; oder Aryl(oxo-substituiartes)Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffen wie etwa Benzoyl od-er Phanylacatyl»

R und R sind speziell Wasserstoff ; gsrad- oder verzweigtkettiges niederes Alkyl - ζ. 3, mit 1 bis 5 Kohlenstoff er.'- ψ;±3 etwa Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-3utyi; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffen wie z, 3, Phenyl; Aryl mit 6 bis Kohlenstoffen - speziell Phenyl - unabhängig substituiert

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durch 1 oder raehrere — speziell 1 oder 2 - Substituentan in Gestalt von Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Methyl, fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis S Kohlenstoffen wie etwa Trifluoroniethyl, oder Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffen wie etwa Methoxy; Arylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffen wie etwa Benzyl; oder (substituiertes Aryl)alkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffsn Im Aryl - speziell Phenyl -sowie 1 bis 4 Kohlenstoffen im Alkyl, wobei es sich bei den Substituenten unabhängig voneinander um 1 oder mehrere - speziell 1 oder 2 - Substituenten in Gestalt von Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Methyl, fluor—substituiertes Alkyl'mit ± bis 6 Kohlenstoffen wie etwa' Trifluoroaethyl oder um Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffen wie etwa Methoxy handelt.

Ira Rahmen der obigen Beschreibung der verschiedenen R-Gruppen' bezeich-Bt d-ar Begriff "Halogen⁰ Fluor-, Chlor-, 3roi?_tu ndZiod—Atoms*

Dia, pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, der Formel (I) sind beispielsweise physiologisch annehmbare Säurszusatzsalze «is etwa Mineralsäuresalze wie beispislsvieise. Halogenwassarstof fe v-jis speziell Hydrochloride und Hydrobrosiide, Sulfate, Mitrate und Phosphate,

Verbindungen der Fonael (I) sowie Intsrraediärprodukte können daher in Fors von optischen Isomeren existieren, so

7 ^α

beispisMveis«, wenn R für Alkyl und R"" für Wasserstoff steht oder wenn sine Alky!-Gruppe nicht symmetrisch ist -wie etvia ±m Falle von 1-Methyl-n-butyl;·desgleichen können gaosetri-

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sehe Isomere vorliegen wie beispielsweise im Falle d®r cis- und trans-Alkeny!-Gruppen, Die vorliegend© Erfindung beinhaltet sämtliche derartige optische und geometrische Isomere» welche die oben erwähnte biologische Wirksamkeit aufweisen*

Speziella Verbindungen der Fonsei (I) sind jene, in denen η = 1 ist j wie z, B, die Verbindungen der folgenden Formel (II):

II

Spezielle Warte für R sind Alkyl, Cycloalkyl, alkyl, Alkenyl* Alkynyl oder Aryialkyl; fur R⁴" Wasserstoff , Alkyl, hydroxy-substltui'ä'rte's Al)Ky substituiertes Alkyl oder keto- d„ h„ oxo—subst Alkyl; für R° sind dies Wasserstoff, Alkyl, sub Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Al substituiertes Aryl, Aryialkyl oder (substituie alkyl wie ζ» 3. Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, alkyl» Alkenyl, .Alkynyl, Aryl odsr Aryialkyl; u

8 und R sind diss Wasserstoff oder Alkyl.

Cycioalkylsind dies 1, aldehydituiert'&s st ituiertas kynyl, Aryl, rtes Aryl)

Cycloalkylnd fur R^y

Eine Verkörperung der Erfindung besteht aus Verbindungen dar Formel (I), in welcher:

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R¹ für (3..,7C)A3Lkyl oder CF -{1...5C)Alkyl steht; R ist Wasserstoff ;

R ist Wasserstoff oder Alkyl oder Alkanoyl von nicht mehr als 6 Kohlenstoffen oder Aryl(oxo-substituisrtes)Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffen;

D ist Sauerstoff oder NR°;

R ist Wasserstoff oder'Alkyl, Hydroxyalkyl, CF -Alkyl, Cycloalkylalkylj Alkoxyalkyl, Alkenyl oder Alkynyl, jedes iP.it nicht mehr als 6 Kohlenstoffen, oder Phenyl·, Halogenophenyl, (1*..3C)Alkoxyphenyl _t Phenyl-{i,,.3C)-Alkyl, Halogsnophenyl~(l. _#..3C)Alkyi, üihalogenopbenyl- ·. (l.*.*3C)Aikyl, (1. .,,3C)Alkylphenyl, (1,. .3C)Alkyl, (I»»,3C)Alkoxy-phsnyl-{l., .,3.C)Alkyl oder Trifluororaethylp^;henyl.-.(l,.*3C)Alkyl.;

R⁷ ist. Wasserstoff, (l.».3C)Alkyl oder Phenyl;

R ist Wasserstoff oder (1#*.3C)Alkyl; und n^: ist 1 odef 2;

sowie dersn pharmazeutisch annehmbaren Saurezusatzsalzen.

Bevorzugte Verbindungen dar Forrael (I) sind 4-Amino-6,7-dihydro-6-{2-methojiysthyl )-l—n-psntylpy razolofS j4~b") py rrolo- ^3,4-«] pyridin-5{iH)-on' und 4—Äraino-6 ,7-dihydro-l-{3^-fnethy 1-l^butyl)-6-n'-propylpyrazolo^r3,.4-b3pyrroloC3_J4-e] pyridin-5-. (lH)-on sowie dsren pharmazeutisch annehmbars Säurezusatzsalze»

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Speaiell bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind A-Afliino~6,7-dihyd ro-1-η-ρβη ty1-6-n-p ropyIpy razolo[Z,4-b]-pyrrolof3_/4-33pyridin-5(lH)-on und dessen pharmazeutsch annehmbare Säurazusatzsalza,

Dia erfindungsgeraäßan Verbindungen und auch Intermediärprodukte können in analoger Weise zu der im U,S_#-Patent Mr, 3 755 340 beschriebenen Weise hergestellt werden; insbesondere aber erfolgt die Herstellung nach der im folgenden beschriebenen Weise, wobei die Werte der verschiedenen Substituenten den weiter oben für Formel (I) beschriebenen entsprechen, sofern keine anderslautenden Anmerkungen angefügt sind, Ein Aminopyrazol der folgenden Formel (III)

III

wird beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 110,,, 130 C in Anwesenheit einer Polyphosphorsäurs mit eines Alkylcarbonyl-i'ialensäurediaster der folgenden Formel (IV)

COOR R⁸

- in welcher R für ein Alkyl wia atv/a ein niederes Alkyl wie etwa Ethyl steht - zur Reaktion gebracht, um das Inter«

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mediarprodukt der folgenden Formel (V) zu erbringen:

CH

. COOR

,3 ' V

R^J

Das Ausgangsmatsrial der Formel (III) kann entsprechend der Beschreibung in den U,S.-Patenten Nr, 3 414 5SO und 3 755 340 durch RingschlieSung eines Aldehyds oder Keton-Hydr'azons der Formel R C=N-NH^-CHR -CFUCN hergestellt werden, wobei in der letztgenannten .Formel R dem nicht für Kohlenstoff stehenden Teil von R entspricht, der direkt an das Stickstof f atom angelagert ist; wann z, 3, R n-Pentyl ist, dann

10 1

Yiürn® R für Wasserstoff und n-3utyl stehen; ist R Isopr-opylj, dann wurde R"" zwei Methyl-Gruppen entsprechen;.

1

und wenn R für Cyclohexyl steht, dann würde es .sich bei R um Pentylsn handeln* Das Ausgang snjatsrial- der Formal. (IV) kann durch Verfahren hergestellt werden, wie sie generell in Organic Synthesis, Coll. Vol., IV S. 185-288 (1963) beschrieben werden» So können beispielsweise Verbindungen der Fortsei (IV) wie etwa Acstocialonsäure—Oiethylastsr durch Reagieren eines Alkansäurechlorids wie z, 3» von Acetylchlorid, mit de® Anion eines Malonsäure— Dialkylssters hergestellt werden. Für die großtechnischen Herstallungen der erfindungsgetnäSen. Verbindungen können die Verbindungen dar Formel (V) vermittels' Itawandlung in das Salz'einer Mineralsäure - beispielsweise durch Reaktion mit

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Salzsäure oder Schwefelsäure - in einem Lösungsmittel wie etwa Butyl oder Ethylacetat, in welchem das Salz ausfällt, gereinigt werden.

Die Verbindung der Formel (V) kann dann zu einer Halogen-Verbindung der folgenden Formel (VI)

CCOR

VI

umgewandelt werden, in welcher X für Chlor oder Bros sieht; dies erfolgt durch Reaktion von (V) mit einem chlorierenden oder brornierenden Mittel wie etwa Phosphor— Gio/chlorid beispielsweise durch 7stündige Reaktion rait 1 1/2 Äquivalenten POCl in ainer Toluen—Lösung bsi 90 C,

Die Verbindung der Formel (VI) kann mit einem Perazid wie etvia Trifluoroperessigsäura oder m—ChIoroperoxybenzoesäure zur Reaktion gebracht wsrxian, um das entsprechende N-GxId der folgenden Formel (VII)

COOR

VII

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zu ergeben; dies erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25»..100 ⁰C - beispielsweise bei etwa 65 °C - in einem organischen Lösungsmittel wie etwa einer Karbonsäure wie beispielsweise Essigsäure. Für großtechnische Herstellungen bietet es sich an, ra-Chloroperoxybenzoesäure in Toluen Ober 5 h hinweg bei etwa 45 C zu verwenden; danach wird die Lösung mit wäßrigem Natriumbisulfit sowie anschließend mit Natriumhydroxid gewaschen, worauf konzentriert wird, um das Ausgangsina te rial und N-Oxid—Produkt zu erbringen. Das N~ Oxid der Formel (VII) wird dann mit einem Karhonsäreanhydrid der Formal R COOCOR zur Reaktion gebracht, wobei in der

11

letztgenannten Forrael R unabhängig für Alkyl - beispielsweise mit 1 bis 12 Kohlenstoffen - wie ζ« 3_β Essigsäureanhydrid ist; dies erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit der entsprechenden Säure wie z., 3. Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 25...120 C - beispielsweise der Rückflußteflipefatur der Saure - wobei es zu einer Umgruppierung nach df in Polonovski-Typ konjint, um auf diese Weise das Carboxylat'der folgenden Forrael (VIII) zu erbringen,

X -

OOR

11 OCOR

11 wobei R die obige Definition trägt.

Laktone der Formel (II), in denen D fur Sauerstoff steht, können aus dem Carboxylat der Formel (VIII) hergestellt werden» Dies erfolgt durch Reagieren in einem organischen Lösungsmittel· wie etwa Toluen odar.Ethanol bei einer Temperatur von etwa 25.,.13O C mit ainesn Am in der Formel S-L₃NR , um das Lakton der folgenden Forrael (IX) zu ergeben:

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HNR⁴ 0

IX

Das rohe Gemisch von M-Oxid (VII) und Ausgangsmateriai (VI) kann ohne Reinigung der Intermedifrprodukts zua Lakton dar Formel (IX) weiterverarbeitet werden; in diesem Falle wird das Lakton (IX) dann durch Kristallisation aus Ethanol gereinigt, Spezifische Beispiels von Laktonen der Formel (IX), welche hergestellt werden kennen, sind:

4-Amino-l^-dihydro-l-n-pentyl-SH-furo£3,4-bj pyrazolo T4_i3-e]pyridin-5-οπj

4-n~Butylamino~i_/7-dihydro-l~n~pantyi~5H-f uro/"3_?4-b] pyrazolo-I4,3—ejpyridin-5-on ; und

4-Amino-l-n-butyl-l,7~dihydro-5H-f ^4,3-«^pyridin—5—on .

pyrazolo-

Laktame der Formel I, in weicher D für .NR° steht, können hergestellt werden, 'indem das Lakton der Formel (IX) - vorzugsweise jenes, bei de<n mindestens eines der Radikaie R

8 und R für Wasserstoff steht - mit einem Amin der Formel

„NR

in einem Lösungsmittel wie etwa Toluen zur Reaktion

s gebracht v-vird; oder wobei das Amin der Formel H-NR als sein eigenes Lösungsmittel dienen kann, wenn ss in molarem Ober-

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schuS vorliegt.. Die Reaktion wird bei hoher Temperatur und hohem Druck wie beispielsweise bei etwa 150...210 C sowie in einem Druckgefäß vorgenommen, um auf diese Weise einen Verlust an Arain der Formel H₂NR zu vermeiden, und ura auf diese Weise unter Verlust an H„0 das Laktam der folgenden Formal (X).zu gewinnen: .

, HNR⁴ 0

N-R° X

Spezifische Beispiele der herzustellenden Laktarae der Formel (X) sind:

S-Allyl~4-arainö<-6 ,7-dihyd ro-i-n-pentylpy razolof 3,4-bJ py rro— loi3_l4-e3pyridin-5(lH)-on;

4-An3ino-6 _J7-dihydro-i-n-pentyl~5-n-propylpy razolo L3,4-bjpyrrolo [3,4—eipyridin-5{lH)-on; und 4—Afflino-6-n—butyl-6 ^-diiydro-l-n-pentyLpy razolo[3 ,A-b^- pyrrolo£3,4-e3pyridin-5{ lH)-on-,

Die Salze der Verbindungen der Formel (X) werden in herkömmlicher Weise hergestellt, so z^ S. durch Vermischen von Lösungen der passenden Säure sowie der Verbindung der Formel (I) in Diethylether mit anschließendem Sammeln des Niederschlages.

Darüber hinaus können Verbindungen der Formel (^), in denen R° nicht für Wasserstoff steht, hergestellt werden, indem

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eine Verbindung der Formel (I), in welcher R für Wasserstoff steht, mit dem passenden Agens wie beispielsweise einem alkylierenden Agens wie etwa einem Alkylbromid zur Reaktion gebracht wird. Mithin kann im Falle von R = Wasserstoff in der Formel (I) eine Verbindung der;Formel (I)₇ in der R einer substituierten Alkyl-Gruppe wie etwa Phenethyl, einer Alkeny!-Gruppe oder einer Alkynyl-Gruppe entspricht, dadurch hergestellt werden, daß das Laktam-Anion beispielsweise mit einer starken Base wie etwa Natriumhydrid erzeugt und dann, mit dera entsprechenden alkylierenden, alkenylierenden oder alkynylierenden Agens wie beispielsweise einem Alkylhalogenid zur Reaktion gebracht wird.

Diese Reaktion zur Gewinnung des gewünschten mono-substi-

4 tuiartan Laktams kann durchgeführt tierner,, wenn R nicht für Wasserstoff steht. Steht R für Wasserstoff, so sollte dia Reaktion zwecks Nachweis von disubstituierten Ma-

d terialian - wo also die Alkylierung auch an der R '-Position auftritt - ständig überwacht warden. Wird ein Produktgemisch gewonnen, so kann diasas durch Anwendung von Standardtechniksn wis belsprelaweiae d-sr Hochdruck-Fl.üssigch.rOmato-

4 5

grafie getrennt werden. StehtR für Wasserstoff und R steht nicht für Wasserstoff, dann kann die Substitution an der R -Position in einer ähnlichen Weise durchgeführt werden, d, h* durch Reaktion mit einer starken Base wie·etwa Mat riutiihydrid sowie anschließende Reaktion mit einar R'-HaIoganverbindung, in der ein solches R¹ nicht für Wasserstoff steht.

Zusätzlich können Verbindungen der Formel (1), in denen R sinam ioto-substituiertan Alkyl entspricht und in denen sich die Kato-Gruppe an dar !-Position das Alkyls befindet -

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d * h. eine Oxo-Gruppe zwecks Bildung eines Anvids - dadurch gewonnen werden, indara eine Verbindung der Formel (I), ^xin welcher R für Wasserstoff steht, mit einein Anhydrid wie etwa Essigsäureanhydrid unter Verwendung eines Katalysators wie etwa 4-Dimöthylajninopyridin acyliert werden. Wird eine

Verbindung der Formel (I) gewünscht, in welcher R und/oder R für Wasserstoff steht, dann kann die entsprechende substituierte Verbindung hydrogenolysiert werden, beispielsweise durch Hydrogenolyse der entsprechenden Benzyl-Gruppe, Ist darüber hinaus R , R³, R⁴, R°, R und/oder R⁸ in der Formel (I) eine gesättigte Gruppe, dann kann die gewünschte Verbindung durch Reduktion der entsprechenden ungesättigten Verbindung - beispielsweise durch Hydrierung einer Alksny!-Gruppe hergestellt werden,

In einem zweiten allgemeinen Reaktionsschaaa zur Herstellung von erfindungsgeaäSen Verbindungen und dabei speziall

7 8

jener Verbindungen, in denen R und/oder R nicht für Wasserstoff '. steht , wird das Aminopyrazol der Formel (III) mit ein ein Dia'lkylälkoxyraethylenmeior.at der Formal (R 00C)₂C=CHOR*. (in welcher R~^ unabhängig für Alkyl «ie ζ, 3, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffen steht) zur Reaktion gebracht, um ein Enamin der nachstehenden Formel (XI) zu erzeugen: .

^ R-~0OC. COOR—

XI

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AP C G7 D/250 875/1

62 433/12

Dies erfolgt unter Verlust von 1 Mol Alkanol durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur - z. B* über 100 C. Der 6gliedrige Pyridin-Ring wird dann durch Erhitzen dar Verbindung der Formal (XI) unverdünnt oder in einem Lösungsmittel beispielsweise auf über etwa 2CQ C gebildet, um 30 dia Verbindung der nächststehenden Formel (XII)

COOR

12

XII

1 13

zu erlangen, in welcher X fur Hydroxy und R für Wasserstoff steht ; diese wird dann in jene Verbindung der Formel (XII) überführt, in welcher X einem Halogen und R"⁰ Wasserstoff entspricht,, Letzteres erfolgt durch Reaktion mit einem halogenieranden Agens wie -etwa Phosphoroxychlorid unter Rücktlußbedingungen* Das entsprechende N-Qxid am Py rid in— Stickstoff kann durch .Oxydation .Grit-einem Agens wie etwa Wasserstoffperoxid, Trifluorperessigsäure oder ra-Chlorperoxybenzoesäure vermittels Reaktion bei etwa Ο.,,ΙΙΟ C hergestellt werden. Aus dam Halogen—N—Oxid wird die Halogen-Gruppe zu einem Ethar-N-Oxid der Formel (XIIA)

,11

)OR

12

XIIA

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11 umgewandelt, in welcher X für Alkoxy - ζ, S, mit 1 bis

12 6 Kohlenstoffen - steht, und in welcher R für Alkyl sowie

R für Wasserstoff steht» Die Umwandlung erfolgt durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkoxid etwa bei Raumtemperatur oder etwas darunter liegender Temperatur, Das Ether-N-Oxid wird dann zur Verbindung der Formel (XII) umgewandelt» in welcher X¹ für Alkoxy, R¹² für Alkyl und R¹³ für Brom oder 3od steht; die Umwandlung erfolgt durch Reaktion mit einem halogenisrenden Agens wie etwa Phosphoroxybroraid bei einer Temperatur von etwa 30_#Λ.100 Cz. B. unter RückfluSbedingungen in eines Lösungsiuiftal wie etwa Chloroform, wobei das Sauerstoffatom des N-Oxids durch die Reaktionsbedingungen entfernt worden ist. Die so erzeugte Halogenverbindung wird durch Reaktion mit einer Alkyl-Lithiura-Verbindung wie etwa n-Butyliithium bei einer Temperatur von etwa -SQ*,,-12Q' C zu einem Lithium—Addukt umgewandelt; das

· · ' ι

Addukt weist die Forrael (XII) auf, in welcher X~ für Alkoxy,

12 Ί 3

R-. für Alkyl und R~ für ein Lithium—Atom steht» Das Lithium—Addukt sue nicht isoliert werden, es kann jedoch in situ bei^der niedrigen SiI dun.g ,steppe rat ur mit einem Aldehyd wie etwa Acetaldehyd oder Benzaldehyd oder - wenn R und R beide nicht für Wasserstoff stehen - üiit einera Keton yyie etwa Aceton zur Reaktion gebracht werden, um direkt die Vsrbindung der Struktur (IX) zu erbringen, . in welcher die HNR"^T-Gruppe durch eine Alkoxy-Gruppe ersetzt ist ; diese Verbin«·

4 dung wird dann mit Ammoniak oder einer anderweitigen H₃NR Verbindung bei einer Temperatur von etwa 25,.,1CO C beispielsweise in eine«! Lösungsmittel oder unverdünnt mit flüssigem Ammoniak in einar Stahlbombe bei Raumtemperatur oder bei ,einer erhöhten Temperatur (wann ein Lösungsmittel verwendet wird) zur Reaktion gebracht, um das Lakton der For-

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mel (IX) zu produzieren, in welches beispielsweise R für

Wasserstoff steht. Das Lithium-Addukt der Formel (XII)₁ in welchem X²" für Alkoxy, R¹² für Alkyl und R¹³ für ein Lithium-Atom steht, kann anstelle der Reaktion mit einem Aldehyd oder Katon zwecks Gewinnung eines Sgliedrigen Laktons mit einem Epoxid der Formal R⁷R⁸C(O)CR⁷R⁸ zur Reaktion gebracht werden, um ein ögliedriges Lakton zu erzeugen; dies, beispielsweise durch Reaktion bei etwa -80_#.₄-12Ö C in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Hexan,

In einem dritten allgemeinen Reaktionsscheina zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formal (I), in welcher π für 1 oder 2 steht und dabei speziell für Verbindungen, in denen D für NR steht, wird ein 4~Cyanopyrazol der nachstehenden Fonnel (XIII)

XIII

erzeugt, inden? ein Hydrazin der Formel R -MH-NH,, mit ©ineüi

*" 1 ·¹ "5

Alkoxymethylenmalononitril der Formel (R G)R C=C(CM)₇ bei

etwa 4Ο_Λ,.8Ο C in eines»! Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol wie z, S. Ethanol zur Reaktion gebracht wird» Die Synthese derartiger 4—Cyanopyrazols ist ira LJ,S.-Patent Nr, 3 732 225 beschrieben, Das 4—Cyanopyrazol kann dann mit eines 2,4-0iketo—Heterozyklus von 5 oder 5 Ringgliadern der

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folgenden ForirjeI(XIV) kondensiert werden,, um ein Enamin der nachstehenden Foraiel (XV) zu erbringen

in welcher R , R , D, n, R und R den obigen Beschreibungen entsprechen, wobei es sich versteht, äa& die beiden Radi«

7 3 kale .R und R' - wenn η = 2 ist - unabhängig voneinander ausgewählt werden können, wenngleich vorzugsweise wenigstens

7 8 eins oder zwei der 4 möglichen R - und R -Gruppen nicht für Wasserstoff stehen, Die Kondensationsreaktion kann bei etwa 75,,45OC unter Wasserverlust in eineni Lösungsmittel wie etwa Toluen rait einem Enamin-Promotor wie etwa p-Toluensulfonsäure stattfinden« .

Zur Synthese eines 2,4-Diketopyrrolidins oder eines 2,4— Diketotatrahydrofurans der Formel (XIV), in welcher η = 1 ist _t wird H_0 mit eine<n .Alpha-Bromoester der Formel CrUCH₃OCQCR R 3r bei etwa 0 C in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid kondensiert, um ein Addukt der Formel

~7 S CH,CH₂OCOR R DH zu erbringen» welches sodann mit Sthylraalonylchlorid der Formel ClC0CH_oC00CH₂CH, in Anwesenheit von Kaliumkarbonat bei etwa 0 C zur Reaktion gebracht wird, um sin Addukt der Formel CH,CH^0C0CR⁷R^öDC0CH_oCOOCH₉CH zu erbringen. Das auf disse Weise erzeugte Addukt macht in Anwesenheit von .Matriummethoxid in Methanol mit Toiuen als

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einem zusätzlichen Lösungsmittel bei .90.,.110 Ceine interne Zyklisierung durch, um so ein 2,4-Öikefopyrrolidin oder ein 2,4-Oiketctet rahydrof uran der Formel (XIV) zu produzieren, in welcher η = 1 ist und in. welcher eines der Wasserstoffatome zwischen den zwei Oxo-Gruppen durch eine -COGCH^-Gruppe ersetzt ist. Aus der -COOCH^-substituiarten Verbindung kann durch Erhitzen bis zur RückfIuStemperatur in einem Lösungsmittel wie etwa Acetonitril zwecks Realisierung der Decarboraethoxylierung die Verbindung der Formel (XIV) hergestellt werden, in welcher η = 1 ist. Die Synthese darartiger, auch als Tat ram- und Tetronsäure^ bekannter Verbindungen wird auch von T. P. C. Mulholland et al. im Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, S. 2121-2128 (1972); von G, Lowe et al. im journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, S. 2907-2910 (1973); und von V. 3, Lee et al. im Ooumal of the American Chemical Society, 3d. 100, S, 4225-4239 (1978) beschrieben.

Zur Synthese der Sgliedrigen hetsrozyklischen Verbindungen der Formel (XIV) werden analoge" Reaktionen genutzt, So wird, usi.. 2,4— öiketopiperidine der Formal (XIV) - in welchen, η = 2 ist - herzustellen, ein Malonamid der Forrael CH₃CH₂00C-CH₂C0-NR⁵-(CR⁷R⁸)₂-Cq0CH₃ zyklisisrt, indem es in Benzen mit zugesetztem Natriuramethoxid bis zur Rückfluß-· temperatur erhitzt und anschließend einer Dealkoxycarbcnylierung durch Erhitzen in Acetonitril unterzogen wird, wia dies von S. Toda et al. im Oournal of Antibiotics, Bd. XXXIII, Nr. 2, S. 173-181 (1980) beschrieben ist. FQr dia entsprechenden 2,4—Oiketopyrane der Formel (XIV), in ',»/eichen η = 2 und D = O sind, erbringt die Reaktion von

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Ethyl-3-hydroxypropanoaten der Formel CH_CH 0C0(CR⁷R⁸ )₂0H mit Ethylraalonylchlorid der Formal ClCOChLCOOCH-ChL in An-Wesenheit von wäßrigem Kaliumkarbonat bei etwa 0 C ein Produkt der Formel CH₃CH₂0C0(CR⁷R⁸)₂0C0CH₂ -COOCH₂CH₃, Dieses Produkt wird in Anwesenheit eines Natriumalkoxids wie etwa Natriummetho.xid in Methanol rait Toluen als Verschnittmittel bei etwa 90_e.»110 ⁰C zyklisiert, um ein 2,4-Diketopyran der Formel (XIV) zu erlangen.» in welchem η = 2, D = 0 und einer der Wasserstoffs zwischen den beiden Oxo-Gruppan durch eine -COOChL-Gruppe ersetzt ist. Anschließendes Rückflußerhitzen in einem Lösungsmittel wie etwa Acetonitril bewirkt eine Decarboraethoxylierung zur Erzeugung von 2₃4—Oioxooxanen der Formel (XIV), in welchen η = 2 und D=O ist. 2,4-Dikatopyran, auch als 4~Hydroxy-5_J6-dihydro-2H-pyran-2-on bekannt, wird von K. Miyazaki in Chemical /^tracts, Sd, 82, 134452a (1975'): und. 3d, 84, 61517s (1975) beschrieben. Das Enaosin der Formel (XV) wird dann durch Reaktion zwischen der Cyano-Gruppe und dem zur Oxo—Gruppe in-Alpha-Stellung befindlichen aktivierten Kohlenstoff intern zyklisiert, um eine Verbindung

der Formel (I) zu produzieren, in welcher R für Wasserstoff steht* Eine derartige interne Zyklisierung kann in Anwesenheit .von. ZnCl- als einem Raaktionsbeschlsuniger bei einer über 150 ⁰C hinaus gesteigerten Temperatur - beispielsweise bai etwa 150.»,250 C - unverdünnt oder in Anwesenheit eines. hochsiedenden Lösungsmittels wie etwa Xylan oder Chlorbenzan oder unter anfänglicher Anwesenheit eines Lösungsmittels zwecks Erleichterung der Ausgangsstoff-Umwandlung stattfinden. Der Einsatz von ZnCl^ als eines Reaktionsbeschleunige rs zur Bildung aines 4—Aminopyridins wird von 0, A_e Moore et al, in Tetrahedron Let tars, Nr, 20, S„ 1277-1231 (1963) beschrieben ,

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Die erfindungsgeffläßen Verbindungen dar Formel (I), in denen η = 2 ist, d, h, ogliedrige Laktons und Laktame, können des weiteren hergestellt werden, indem zunächst eine Hydroxy-Verbindung der Formel (V} in den entsprechenden Ether umgewandelt wird; diss erfolgt durch Reaktion mit einem Alkyl-

15 ¹S

jodid der Formel R I - in welcher R" für Alkyl, ζ. 3, mit 1 bis 5 Kohlenstoffen steht - in Anwesenheit von Kaliurakarbonat bei etwa 70 C in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid, Aceton oder Methylethylketon oder durch Reaktion einer Halogen-Verbindung der Formel (VI) mit einein Alkoxid-Anion der Formel R °0~ unter Ruckflußbedingungen im entsprechenden Alkohol, Sin Lithium-Addukt des Ethers, d„ h, in welchem jener Wasserstoff, der direkt an den sowohl an

7 S

R als auch an R gebundenen Kohlenstoff angelagert ist, durch Lithium ersetzt wurde, wird sodann durch Reaktion mit Lithiumdiisopropylaniid bei etwa -78 C in THF hergestallt, Das Lithiuffl-Addukt kann ohne Isolation mit Kohlendioxid,

7 7 3 7

einem R CHO-Aldehyd oder-eines R COR -Keton (in welchen R

S ' ' ' · '

und R nicht für Wasserstoff stehen) bai einer Temperatur von etwa -50,, »-80 C zur Reaktion gebracht werden, ura-eine Verbindung der folgenden Formal (XVl) zu erbringen,

XVI

in welcher; R ^ für -COOH staht, falls es sich bei dem Rqs—

genten ura CO₂ handelte, oder in weicher R für -CR R CH

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steht, falls es sich bei dem Reaganten. um ein Aldehyd oder Keton handelte. Steht R für -COOH, dann muß die Verbindung ZUR) Alkohol überfuhrt werden; dies erfolgt durch Reduktion mit einera Reduktionsmittel wie etwa einero 3oranrasthyl~ Sulfid-Komplex anfänglich bei einer Temperatur von 0 ⁰C bis hin zur Rückflußtemperatur von THF* Es können auch anderweitige reduzierende Agenzien verwendet werden, die geeignet sind, dia selektive Reduktion von Karbonsäuren zu Alkoholen zu bewirken. Die Verbindung der Forrasl (XVI), in welcher

^ Z^-" "7 Q ij ς

R für -CR R OH steht, kann unter Ersetzen der -QR -Gruppe durch eine —NH^-Gruppe zum Lakton zyklisiert werden» Dies erfolgt durch Reaktion mit flüssigem NH_ in einem StahldruckgefäS bei etwa 100 ⁰C_- Das auf diese .Weise erzeugte Sgliedriga Lakton kann zu dsra entsprechenden Laktara in der weiter oben beschriebenen Weise durch Reaktion suit einem Arain der Formal R⁰NH^ weiterentwickelt werden.

Obwohl die drei allgemeinen Synthesejnethoden,.- wie sie waiter oben für die erfindungsgesäSen Verbindunaen beschrieben

1 .

aar den, die R*"~Gruppe in eines frühen 'Synthesestadium sr-

· 10

fordern - d» h. Einsatz eines Aldehyds der Fonael R -CHO

1 .

oder eines Hydrazins asr Formel R -NH-NR-, - ist es.aucn meglach, die R —Gruppe in sinesi späteren Stadium zu beschaffen, indssj. eine Verbindung der 'Forise! (VI) durch Reaktion mit N-Broinosukzinimid in einem Lösungsmittel wie etwa CCl unter ROckfluSbedingungen in eine Verbindung umgewandelt wirdj in welcher R~ für H steht, Das Raaktionsgemisch wird vorzugsweise mit einer Höhensonne beleuchtet, Die Verbindungen der Formel (VI), in denen R" für Wasserstoff steht, können dann mit einer Verbindung dar Formel R^-Sr, in wel—

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1 eher R nicht für Wasserstoff steht_J zur Reaktion gebracht werden, um eins Verbindung der Formel (VI) mit einem neuen

1 R -Substituanten zu erzeugen, wie dies in den folgenden Aus-·

^ ή

fQhrungsbeispislen dargestellt ist. Die Reaktion mit R -Sr kann ungefähr bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines molaren Oberschusses einer Base wie etwa Kaliumkarbonat durchgeführt werden. Vsroindungen der Formel R-Br können in der im Fachgebiet bekannten Waise hergestellt werden, beispiels-

1 weise durch Herstellung von R -CH aus der entsprechenden Karbonsäure durch Reduktion mit Lithiuraaluminiumhydrid sowie Brofflisrung von R^--OH mit Triphenylphosphih und 3ros,

Soll R nicht für Wasserstoff stehen, dann kann das -NH₉-Derivat in der oben beschriebenen Weise zur Reaktion gebracht vmrden_} so z« 3, durch Reaktion mit Matriurahydrid und anschließend einer R^-Halogenverbintiung oder durch Reaktion mit einem acyliarendan Agens, wobei R ein l-Oxoalkyl-. Derivat ist, oder durch nuklecphilen Austasch einer HMR"""- GruppG durch eine andere bei 250_e4#300 ⁰C ra.it R'^NH^ öiit Umwandlung des Laktons zus Laktara, wann mindestens eine dar

• ~ 7 S

Gruppen R ur,d R für Wasserstoff stent.

Sineffl weiteren Merkmal der Erfindung entsprechend wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formal (I) vermittelt, bsi denen R~, R", R~*, 0, n, R' , R und' R^w die oben genannten Sedeutungesi tragen, sofern nicht anders angezeigt, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Saurezusatzsalza dieser Verbindungen, wobei sich das Verfahren zusammensetzt aus:

a) - falls 0 für Sauerstoff steht und η = 1 ist - dera ^ykli« sieren einer Verbindung der folgenden Forrasl (VIII);

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COOR

VIII

in .welcher X für Chlor oder Brom staht und R sowie R einander gleich oder ungleich - Alkyl sind, durch Reagieren dieser Verbindung mit einem Amirr der Formel H₀NR' bei einer

o_r

Temperatur von 25»_s4'30 C;

b) - falls.D. für Sauerstoff steht - dem Reagieren einer Verbindung der folgenden Formel (XVII)

OR

XVII

mit einaiti Amin der Formel H₀NR';

c) -- falls R für Wasserstoff steht - dam internen ZykIi siaren einer Verbindung der folgenden Formel (XV)

XV

bei einer temperatur von 150,„,250 ⁰C*

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d) - falls D für NR steht - dem Reagieren einer Verbindung der Formel (I), in welcher D Sauerstoff ist, mit einem Amin der Formel H₂NR⁶;

e) - falls D für NR steht und R° nicht Wasserstoff entspricht - dem Reagieren einer Verbindung der Formel (I),. in welcher 0 für NH steht, mit einer Verbindung der Formel R -LG, in welcher LG einer abgeJ

Anwesenheit einer starken Base;

R -LG, in welcher LG einer abgehenden Gruppe entspricht, in

f) - falls R für Alkanoyl, Aroyl, Arylalkanoyl oder (substituiertes Aryl)alkanoyl steht - den? Acylieren einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff entspricht, durch Reagieren dieser Verbindung mit dem passenden Acylhaloger.id oder Säureanhydrid;

g) - falls D Sauerstoff ist und η für 2 steht - dem Zykli~ sieren einer Verbindung der folgenden Formel (XVI)

XVI

in welcher R^1d für Alkyl und R^±o für -CZ⁷Ps⁸GK steht, durch

A Reagieren dieser Verbindung mit einem Amiη der Formel HpNR

4 h) - falls D Sauerstoff ist, R nicht für Wasserstoff steht und mindestens eines dar Radikale R' und R nicht für Viasserstoff steht - dem Reagieren einer Verbindung der Formel

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(I), in welcher R Wasserstoff ist mit einem Ajriin der For-

Λ 4

mel HpNR', in welcher R nicht für Wasserstoff steht, bei

250,,,300 ⁰C; oder

i) - falls R nicht für Wasserstoff steht - aera Reagieren einer Verbindung der Formel (I), in welcher R Wasserstoff ist, mit einer Verbindung dar Formel R -LG, in welcher R nicht für Wasserstoff steht und LG einer abgehenden Gruppe entspricht, in Anwesenheit einer starken Base,

Dis erfindungsgsmäßen Verbindungen dar Formel (I) eignen sich zur Suppression ösr Aktivität des Zentralnervensystems bei Säugern wie z, S. Menschen durch Suppression von Konvulsionen, dia Relaxation der Skelattniuskeln, durch das Induzieren von Schlaf und insbesondere zur Behandlung von Angstzuständen*

Entsprechend einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vermittelt, welche sich zusammensetzen aus mindestens .einer Verbindung dsr Formel (I), in welcher -R""", R⁰, ®~*> ^D» n» R°,

7 3 R und R den obigen Definitionen entsprechen, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säurezusatzsalz dieser Verbindung soy=!ie einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs— oder Trägerstoff*

Die erfindungsgeraäSen pharmazeutischen Zusammensetzungen können entsprechend den Methoden hergestellt und eingesetzt werden, wie sie für dis Verbindungen Cartazolat und Tracazolat bekannt sind» Speziell handelt es sich bei den

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erf indungsgeciäßen neuen Verbindungen der Formel (I) um Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem, welche als Tranquilizer oder ataraktische Agenzien für die Entspannung von Angst und Spannungszuständen beispielsweise bei Mäusen» Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säuger-Arten wie auch dera Menschen in der gleichen Weise vjxs Chlordiazepoxid eingesetzt werden können. Zu diesem Zweck kann eins Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen der Formel (I) oder deren nichttoxische, physiologisch annehmbare Säurezusatzsalzs oral oder parenteral in einer konventionellen Dosisrungsform wie etwa als. Tablette, Pille, Kapsel, Injektionspräparat oder dergleichen verabreicht werden. Dia Dosis der erfindungsgemäSen Verbindungen in rag/kg Korperraasss für Sauger wird je nach der Größe des jeweiligen Lebewesens sowia speziell in Abhängigkeit von seinem Verhältnis von Genirn-.zu Körpermasse variieren* Generell wird eine höhere rag/kg— Dosierung für ein Kleintier wie etwa einen Hund dia gleich© Wirkung haben wie eine geringers mg/kg-Oosierung bei einem erwachsenen Menschen» Eine wirksame Mindestdosis einer Verbindung der Formel (I) für Sauger wird mindestens ec'v/a 0,1 mg/kg Körpersasse/Tag betragen, wobei, das-Maximum für ein Klei.ηtier wie etwa einen Hund bei etwa 100 mg/kg pro Tag liegen wird, Seim Manschen wird, eine Tagesdosis von etwa 0,1..,12 mg/kg effektiv sein, so beispielsweise etv-ra 5.«. •500 mg/Tag für einen durchschnittlichen Menschen. Dta Dosis kann einmal taglich oder in Teilmengen - z. 3, 2 bis 4 Gaben täglich - verabreicht werden, dies wird von dar Wirkungsdauer und dem maximalen Wirkungspegel einer speziellen Verbindung abhängen. Die Dosis kann in einer oral oder .parenteral zu verabreichenden Dosierungsform konventionell for-

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muliert werden, indera etwa 10,,,250 mg eines herkömmlichen Trägerstoffes, Exzipienten, Bindemittels, Konservierungsmittels, Stabilisators, Geschmacksstoffes o, ä» pro Dosierungseinheit je nach den Erfordernissan der gültigen pharmazeutischen Praxis zugesetzt werden, wie dies im U,S.-Patent Nr* 3 755 340 beschrieben ist»

Unter den Tests» die zur Demonstration der angstlösenden Wirkung der vorliegenden Verbindungen durchgeführt wurden, befand sich dsr Test der schockinduziertsn Trink-Suppression (SSD). (Ratten),, wie er in Pharmacology Biochemistry and. Behavior, 3d_s 12, 3, 819-821 (1980) beschrieben ist. Die Durchführung erfolgte in der nachstehenden Weise:

Männlichen Ratten ira Massehereich von 200*,,220 g werden 48·h vor dsra Test das Trinkwasser sowie 24 h vor dem Test das Futter entzogen, Normalerweise werden die Ratten durch orale Intubation mit der Prüfverbindung versorgt (5 ml/kg, basierend· auf mg/kg Körperinass©), Auch dia Trägerstoff-Kont rollg ruppe ·-der" Raftsn '*ii'*rd oral intubiert. Einer positiven Ratten—Kontrollgruppe wird ebenfalls oral eine Kontrolldosis von 18 mg/kg Chlordiazepoxid verabreicht. Die Dosierung erfolgt bei zufallsweiser Auswahl der Ratten, Die Ratten wer·» den für eine Stunde in den Käfig zurückgesetzt, Sechzig Minuten nach Verabreichung d&r Droge vvird die Ratte vorsichtig aus ihrem Käfig harausganosisen, una dia Hinterfüße werden mit Signa-Elektroden-Gel dar Fa, Parker Laboratories, Oranga, N. 3, eingerieben« Bei intraperitonaaler (i. ρ*) Verabreichung wird in gleicher Weis'© verfahren, «©bei allerdings die prcgenverabreichung (5 ml/kg) 30 min vor der Prüfung erfolgt.

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Dia Ratte wird in Richtung des Leckrohres auf den Boden der Versuchskarnraer gesetzt. Dem Tier werden 5 min gegeben, um 20 Leckreaktionen auszuführen, sodann wird der erste Schock (0,5 fflA) verabreicht. Reagiert das Tier nicht in dieser Weise, dann wird es von der Untersuchung ausgeschlossen. Sind 20 Leckreaktionen ausgeführt worden, dann werden 'dem Tier zusätzlich 3 min Zeit gelassen, während der jede 20. Leckreaktion mit einem 0,5-mA-Schock gepaart wird. Diase Periode wird automatisch gestartet* gezählt und beendet. Die Anzahl dsr Leckreaktionen und Schocks wird aufgezeichnet.

Die Wirksamkeit der Prüfverbindung wird bewertet, indem die mittler© Anzahl der Schocks dsr mit der Prüfverbindung behandelten Gruppe unter Anwendung des t-Tests· nach STUDENT mit der mittleren Anzahl der Schocks der Trägerstoff-Gruppe und der positiven Kontrollgruppe verglichen wird. Im allgemeinen ist eine Zunahme der Anzahl an erhaltenen Schocks gegenüber der Kontrolle kennzeichnend für die Konflikt- oder angstlösende Wirkung der Verbindung,

Ia SSD-Test zeigte die erfindungsgesiäSe Verbindung der Formel (II), in welcher R für n-Pentyl staht; R° Wasserstoff ist; R⁴ Wasserstoff ist; D für NCH₀CH₀CH, oder MCH-CHsCH^ steht; und R und R Wasserstoff sind insofern Wirksamkeit., als es zu einer statistisch gesicherten (P unter 0,05 im t-Test nach STUDENT) Zunahme der Anzahl der aufgenommenen Schocks kam, '

Sin an erfindungsgesnäSsn Verbindungen vorgenommener zweiter Test zur Prüfung der angstlösenden Wirksamkeit war der

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L HJFlunitrazepaTO-Bindungstest, wia er im European Journal of Pharmacology, Bd. 7S₇ S, 315-322 (1982) von 3, A, Meiners und A„ I. Salatna beschrieben wird. Dieser Test wird folgendermaßen durchgeführt:

Nach der Methode von Braastrup und Squires - Proceedings of the -.National·..Academy of Science U.S.A., Vol. 74, S. 3805 (1977) - wurde aus der zerebralen Kortex von männlichen Sprague—Dawley—Ratten, von 1-50.,,250 g Hasse eins lysierte mitochondrial-synaptosomaie (P₂) Fraktion hergestellt. Die Fraktion wurde sodann zweimal durch Zsntrifugation in 50 ibM Tris—HCl pH 7,4 Puffer gewaschen.

Die spezifische Flunit razepaia-Sindung wurde vermittels einer FiItrati.onsuntersüchung gemessen, welcher jener ähnelte, die von Wastek et al. im European journal of Pharmacology, Vol. 5O₁. S, 445 (1978) beschrieben wurde. Die 2-<nl~Proben enthielten· 0,2 r.M C^HJFlunitrazapara (84 Ci/raMol) sowie Membranen äquivalent zu 10 mg Frischmasse (0,2 rag Protein) in 50 .mM Tris-HCl pH 7-, 4. Puffer, Dia Drogen wurden-in 10^1 95?oigem Ethanol zugesetzt, welches auch in dar Kont rollvarianta zugesetzt wurde. Die nichtspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 2,5 jjM Clonazepam oder OjS μϊΛ Flunit razspam bestimmt. Den Proben wurde 90 min lang bei G C Zeit gelassen j ins -Gleichgewicht zu kommen., bevor gefiltert und gespült wurde. Dia typischen Bestimmungen 'Hurd&n in draifa-echer Wiederholung durchgeführt, jede ergab insgesamt· annähernd 4000 cpra, von denen 150 cpsi auf nicht spezifische Sindung zurückzuführen waren, Die Bestimmungen'dar Affinität und der maximalen Sindung erfolgten durch Zusetzen von unter-

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schiedlichen Mangen von nicht radioaktive© Flunitrazepam zu 0,2 nM I HJFlunitrazepam.

Der Nachweis der angstlösenden Wirksamkeit ergibt sich im Flunit razepasi-Bindungstest aus einer Verdrängung des Flunit razepams, wie dies durch die Benzodiazepine dargestellt wird, oder durch eine Beschleunigung der Bindung wie dies durch Cartazolat und Tracazolat ausgewiesen wird. 'Im Flunitrazepara-Bindungstest zeigte die erfindungsgesnäße Verbindung der Formel (II), in welcher R für n-Pentyl steht; R°, R , R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind; und D für NOH₂CH₂CH steht, sowie'die entsprechende Verbindung, in der D für ₂ steht insofern Wirksamkeit, als sie als Verdränger der Flunitrazepam—Bindung wirkten«

Keine der Verbindungen der Formel (I), die in den oben aufgeführten Tests geprüft worden sind, zeigte irgendwelche Anzeichen von Toxizität, Des weiteren zeigt dieim Ausführungsbeispiel 5 weiter unten beschriebene Verbindung der Formel (I) eina nähe rung-swei se ο rale·-. LD „_Q bei der Ratte von mehr als 800 rag/kg; wurde die gleiche Verbindung mit 100 mg/kg oral an Affen verabreicht, so kam es zu keinerlei Todesfällen,

Neuartige Intermediärprodukte der vorliegenden Erfindung beinhalten jene der Forra-eln (VII), (VIIII), (XIIA), (XVI) und (XVII).

Die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Ausführungsbsispiele veranschaulicht,*

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hierbei werden Temperaturen in Grad Celsius angegeben und die folgenden-Abkürzungen verwendet: mg (Milligramm), kg (Kilogramm), g (Gramm), psi (Druck in Pfund je Quadratzoll), mM -(Milllmol), ml (Milliliter), tlc (Dünnschichtchromatografie), ms (Millimeter), Kp (Kochpunkt), NMR (kernraägnetische Resonanz), MS (Massenspektrum), m/e (Verhältnis von Mass© zu Ladung), DMF (Dimethylformamid), THF (Tetrahydrofuran), und Sp (Schmelzpunkt)« Desgleichen werden dia herkömmlichen chemischen Abkürzungen für die Elemente wie z, B, C₁ H, N und 0 verwendet,

AusfOhrungsbeispxal 1

a) 5— Am i η o~ 1 ~p—p e η t y 1 py r a ζ ο 1 (Forin©! (III), R~ = n-Pentyl und R³ = H).-

Einer verrührten Lösung von 40,27 g (0,473 Mol) 2~Cyano- e.thylhydräzin in 348 ml Toluen. wurde tropf anweise eins Lösung von 42,S g (0,497 Mol) Valeraldehyd in 87 ml Toluen zugesetzt, wobei es zu einer leicht exothermen Reaktion kam, Mach dreistündigem Varrähreri bei R-a-uint-emp-eratur -wurde das Reaktionsgeinisch konzentriert, um 30,.5O g des Intermediarproduktes Hydräzon in Gestalt eines bernsteinfarbenen Öls zu ergaben*

Dieses öl wurde sodann einer Lösung von Natriumbutoxid hergestellt durch Auflösen von 2,0 g (87 mg Atome) Natrium in 435 ml 3utanol - zugesetzt und 5 π lang bei Rückflußteaperatur erhitzt, Die daraus resultierende gekühlte Lösung wurde konzentriert, um 89,7g eines dunklen viskosen Öls zu hinterlassen, welches sodann destilliert Wurde., us 31,53 g δ-Araino-l—n-psntylpyrazol in Gestalt eines hellgel-

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ben Öls zu ergeben; Kp = 106...112 ⁰C bei 0,35..,0,4 mm Hg ; tlc, R_f = 0,3, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/e =153.

b) 4-Hydroxy-5-fflethyl-l-n~pentyl-lH-py razoloiTS ,4—b] py ridin-5-karbonsaure-cthylester (Formel (V), R = n-Pentyl, R⁵ = H, R = Ethyl, R⁷ = H, R⁸ = H)

Zu 52 g einer verrührten Polyphosphorsäure weurcien 12jC2 g (78,4 mi^v1) des in Ausführungsbeispiel la$ erzeugten Pyrazole sowie 15,85 g (78,4 raM)Diethylacetylsalonat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde dann 3 h lang bei 120 ⁰C verrührt, zum Abkühlen stehengelassen sowie anschließend unter kräftigem Verrühren mit Wasser verdünnt. Das resultierende Geraisch wurde mit vier Teilmengen Diethylether extrahiert, worauf die Teilmengen zusammengefaßt, rait MgSO₁ getrocknet, gefiltert und konzentriert wurden, um 18,25 g des Produkt-Esters in Gestalt eines bernsteinfarbenen öls zu hinterlassen, welches langsam kristallisierte. Rekristallisation aus Hexan erbrachte -das—Produkt in- Gestalt eines Feststoffes; Sp = 49...51 ⁰C; tlci, R_x = 0,4 ₄ Kieselgal, Diethylether:Hexan (1:1); MS, m/e = 291.

ElementanaIyse:

Berechnet für C., „H^ N,0_,: C, 51,84; H, 7,27; H, I4j42 Gefunden: C, 51,54; H, 7,12; H₁ 14,55

Das Rohprodukt aus bernstainfarbenero öl kann gereinigt wer den, indara es in Ethylacetat aufgelöst und mit Salzsäure versetzt wird, um Salzkristalla (Sp = 141..,143 °C) zu gewinnen, oder mit Schwefelsaure versetzt wird, um Salzkristalle (Sp = 151..,153 ⁰C) zu gewinnen.

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c) ^ChIpro»6»methyl«l^n~pentvl-»lH^pyra2oloC3_t4^bQpyridin» 5-karbonsäure-£thylastar (Formel (VI), R = n-Pentyl, R³ = H, X = Cl, R = Ethyl, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 1,05 g (3,60 mM) des Produktes von Aus~ führungsbeispial Ib) sowie 4,5 ml (49 mM) Phosphoroxyehlorid wurde 3,2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und anschließend konzentriert, um das überschüssige Phosphoroxychlorid" zm- beseitigen« Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt,, das resultierende Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert, rait MgSO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 0,83 g des Produktes in Gestalt eines Bernsteinöles zu hinterlassen; tic, R, = 0,8, Kieselgel, Diethylether:Hexan (1:1); MS, m/e = 309, 311,

d) 4^Chloro~6--aethvl-l-n-pentvl-lH~pvr3zolor3,4-b] pvridin-5~ka rbon sau re~ct hy 1 eetβr-7-oxid (Forrael (VII), R. = n-Pentyl, R³ = H, Χ = Cl, R = Ethyl, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 15,0 g (51,6 mM) des Produktes von Aus— fQhrungsb"sis^-piel Ic) und 26>74 g (131,7 mM) 85%iger Chloroperoxybenzossäurs in 260 ml Eisessicsäure wurde 3 h lang bei 65 C verrührt. Die Lösung wurde sodann konzentriert, und der feste Rückstand wurde mit 300 ml kaltes Hexan verrieben und gefiltert, ura die Feststoffe abzuscheiden. Das FiIt rat wurde mit gesättigten wäSrigem Natriumkarbonat und Wasser gewaschen und dann mit MgSO getrocknet, sodann gefiltert und konzentriert, um 16₃53 g eines blaßgelben öls zu hinterlassen, welches sich laut Dünnschichtchromatografie mit Kiessigel im Lösungstnittelsystem. aus Hexan:Diethylather (1:1) als aus dem Ausgangs-Pyrazolopyridin (R_x = 0,8) und

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dem gewünschten N-Oxid (R, = 0,4) bestehend erwies. Das öl wurde auf einer Kieselgei-Säule chromatografiert, wobei als Eluent das Lösungsraittelsystem Hexan:Diethylether (2:1) verwendet wurde, um auf diese "Weise 5,58 g des Ausgangs-Pyrazolopyridins sowie 7,93 g der Titel-7-Oxid-Verbindung in Gestalt eines blaßgelben Gis abzutrennen; MS, m/e = 325, 327.

e) e-Acetoxymethyl-^—chloro-l-n-pentyl-lH-pyrazolo£3_t4-b3-py rid in-5-karbonsäure-· Et hy le st er (Forniel (VIII), R = n-Pentyl, R³ = H, X = Cl, R = Ethyl, R¹¹ = Methyl, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 5,0 g (15,3 mM) des in Ausführungsbeispial Id) hergestellten 7-Oxids in 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Eisassigsäure wurde 20 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und anschließend konzentriert, um ein blaE-galbes Gl zu ergaben, welches sodann in Diethylether aufgenommen und 20 min lang über wäßrigem Natriumbikarbonat verrührt wurde. Die Etharschicht -wurde' separiert, über MgSO getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 5,53 g aer Titelverbindung 5-Acstoxymethyl in Gestalt eines gelben Gis zu ergaben; tlcj R- = 0,8, Kieselgel, Diethylether: Hexan (1:1); MS, m/e = 367, 369.

f ) 4-Ainino-l ,7-dihydro—l-n~pentyl~5H~furo£3j4rbjoyrazplp f4_<3~e]pyridin-5-on Formel (I), R = n-Pentyi, R^w = H, R^=H,D=O, n=l, R⁷=H, R³=H

Eine Losung von 3,90 g (10,5 mM) der in Ausführungsbaispiel Ie) hergestellten 6-Acetoxymethyl-Verbindung in 25 ml mit

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Ammoniak gesättigtem Ethanol wurde in einen Druckbehälter aus rostfreies Stahl eingebracht und 12 h lang auf 115»,, 120 C gehalten» Dia resultierende Reaktionsraischung wurde nach dem Abkühlen in 150 ml Wasser geschüttelt» der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und luf tget rocknet« Die Rekristallisation dieses Feststoffes aus Toluen ergab 2,28 g des gewünschten Titel-Laktons in Gestalt von gelbbraunen Nadeln, ^SP = 1S7_#„.183,5 °C; tic, R_x = 0,7, Kieseigel, MethanoliChlorofona (7:93); MS, ra/a = 250,

Element analyse :

Berechnet for : ^Ci₃ ^Hi₆ ^N ₄ ⁰2^{i C}' 59 ,93 ; H, 6,20; M, 21,53

Gefunden: C, 60,2O; H, 6,19; N, 21,57

Ausführunqsbelspiel 2

~Bu ty lam Ino-l, 7~dihydrö~l~n--pent¥l~5'H--f u roß3 _t4-b] py razolo-

(formel (I), R"¹ = n-Pentyl* R⁰ = H,

R⁴ = η-Butyl, D = 0, π = I₁ R⁷ = H, R^S = H)

Eine Lösung von 1%53 g (4,15 mM) der in Ausführungsbeispiel Ie) ha.rgestelltsn Acetoxyrasthyl-Verbindung in 10 ral m-Butylarain wurde bei Raumtemperatur 20 h lang verrührt und dann in Wasser geschüttelt, D_r5r resultierende .Niederschlag wurde gesammelt und luftgetrocknet, um 1,33 g sines gelbbraunen Feststoffee zu srgsbenj welcher über Kieselgel unter Verwendung von 4%igeni Methanol in Methylenchlorid als Eluent chromatografiert wurde. Die das gewünschte Lakton enthalten« den Fraktionen wurden zusamnisngefaSt und konzentriert, urn 1,03 g eines gelbbraunen Feststoffes zurückzulassen. Die Rekristallisation dieses Feststoffes aus Etnylacetat ergab

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0,83 g des gewünschten Laktons in Gestalt blaßgelber'Kristalle, Sp = 127 .,.128,5 °C; tlc, Aceton:Hexan (1:9); MS, m/e = 315.

stalle, Sp = 127 .,.128,5 °C; tlc, R_f = 0,25, Kieselgel,

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₇H₇₄N₄O₂: C, 64,53, H, 7,65; N, 17,71

Gefunden: C, 64,37; H, 7,57; N₁ 17,78

Ausführungsbeis-piel 3

a) S-Amino-l-n-butylpyrazol (Formel (Hl)₁ R = η-Bu V^.)

Die Titelverbindung wurde bei gleicher Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel la) hergestellt, wobei allerdings anstelle von Valeraldehyd n—Butyraldehyd verwendet wurde* Das Pyrazol-Produkt wurde als ein klares Öl gewonnen ; Kp = 95...98 °C bei 0,55...0,65 mia Hg; tlc, R_f = 0,3, Kieselgel, Diethylether; MS, m/e = 139.

b) l-n-3utyl~4-hydroxy-6-fnethyl-lh'-oy razolo Γ3 _}4-b] py ridln» 5-karbonsäure.rSthy 1 ester; ( Formal, (V..), ^ ~ n-B,gty.l, R³ = H₁ R = Ethyl, R⁷ = H, R⁸ = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel Ib) hergestellt, wobei allerdings anstelle des Produktes von Ausführungsbeispiel la) das Produkt von Ausführungsbeispiel 3a) verwandet wurde.Die· Tit©!verbindung wurde in Gestalt sines Bernsteinöles gewonnen; tie, R. = 0,7; Kieselgel, Methanol:Chloroform:Triethylamin (3:97:1); MS, m/e = 277,

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c) l^n-Butyl"4-chloro--6'-₁T_iathvl"'lH-pvrazoloC3 _!4-bQ pyrldin-S-karbonsäure-Ethylester (Formel (VI), R"" = n-Butyl> R³ = H, X = Cl, R = Ethyl, R⁷ = H, R⁸ = H)

Dia Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweisa von Ausführungsbeispiel Ic) hergestellt _} wobei anstelle des Produktes von Ausführungsbeispiel Ib) das Produkt von Ausführungsbeispiel 3b) verwendet wurde; tic, R- = 0,7,, Kieselgel, Diethylether:Haxan (1:1), MS, m/a =295, 297*

ά) l-n«-3utyl-4-chloro~6-'fflethvl~7~oxid—IH-py razolofo^_4rJL^~. pyridin-S'-karbonsäure-cthylester (Formel (VIl), R¹ = n~Butyl" Ϊ^ήΓχ = Cl, R = Ethyl, R⁷ = H₃. R⁸ = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispisl Id) hergestellt _} wobei anstelle des Produktes von Ausführungsbeispiel Ic) das Produkt von Aus— führungsbeispisl 3c) verwendet wurde, Die Titelv-srbindung ^!Äurd8 in Gestalt eines'hellgelben Feststoffes gewonnen ; tlc, R_f = 0₃Z_t Kies«lgel, Pieth.ylether:Hexan (i;l); MS, m/s =--311, 313-,

e) 6—Acatoxvmsthvl-l^n—butvl^A-^chloro-lH^pvra pyridin-S-karbonsäura^gthylester (Formel (VIII),,

R¹ = ri-Btityl, ^ = H, X = Cl, R = Ethyl, R¹¹ = Methyl,

R⁷ = H₁ R^S = H)

Die Titelverbindung wurda entsprechend der Vorgehansweise von Ausführungsbsispisl la) hergestellt ^ wobei anstelle des Produktes von Ausführungsbeispiel Id) das Produkt von Aus-

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fUhrungsbeispiel 3d) verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in Gestalt eines hellen Bernstainöles gewonnen; tic, Rr = 0,S, Kieselgel, Diethylether:Hexan (1:1), MS₇ ra/e = 353, 355.

f ) 4-Amino-»l«-n~butyl~l, 7~dihydrp--5H~f uro i3 _?4--b3 pyrazole

C4.3-e3~py ridin-5-σπ (Formel (I), R"¹ = η-Butyl, R° = H R⁴ = H, D = 0, η = 1, R⁷ = H₁ R⁸ = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel If) hergestellt, wobei anstelle des Produktes von AusfUhrungsbeispiel la) das Produkt von Ausführungsbeispiel 3e) verwendet wurde. Die Titelverbindung vs/urde in Gestalt weiSer Kristalle gewonnen, Sp = 212,*, 213 ⁰C; tic, R, = 0,5, Kieselgel, Chloroform:Methanol (93:7), MS, m/e = 246.

Elementanalyse:

Berechnet für: ^c ₁o^H^4^N ₄°2ⁱ C,'58,53; H, 5,73; N, 22,75

Gefunden; C, 58,71; H₃ 5,74; M, 22,96

Ausführungsbeispiel 4

minp-o,^-dihydro-l-n-pentyloyrazolo £3 ^4-bi-

pyrroloCS _t4-glpyridin-5(ln.)-on (Formal (I)₁ R"¹" = n-Pentyl,

ρΛ = H, R⁴ = H, D = NR⁶, R⁶ - CH^CH=CH₀, η = 1, R⁷ a H, R^d = H) ^{Z 2}

Eine Lösung von 0,32 g (1,2 jnM) des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons in 7 ml 3-Aminoprop-l--en wurde in eines verschlossenen Druckbehälter aus rostfrsiera Stahl 12 h

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AP C 07 D/250 875/1 - 44 - 62 438/12

lang auf 135»*·200 ⁰C erhitzt und anschließend konzentriert, worauf ein Feststoff zurückblieb, Der Feststoff svurde über Kieselgel chromatografiert„ wobei als Eluent ein Lösungsmittslsystefii aus Ethylacetat:Hexan (3:2) verwendet wurde. Gewonnen wurden 0,29 g des Titel-Laktaras in Gestalt eines en Feststoffes» Die Rekristallisation aus Toluen/Hexan

ergab 0*2.5 g des Allyl-Laktams in form von weißen Kristal lan, Sp. s 136,5.,.137,S ⁰C; tic, R- =0,3, Kieselgel, Ethylacetat :Hexan (2 : l)j MS, rn/e = 299,

Elarasntanalyse:

Berechnet für C₁₅Hp₁N₅Oi -C, 64,19; H₁.7,07; N, 23,40 Gefunden? C, 64,25; H,- 7,20;. N, 23,16

Ausfüh rung sbaispiel 5

__________ ___ _ (Forrr.el (I), R = π-P en ty i ,

R³ = H₁ "F?⁴"' =M^:, D - NR⁶* Ι?⁶ = "n-Propyl, η = 1, R⁷ = H, R⁸ . H)

Es wurde gemäß Ausführungsbeispiel 4 vorgegangen, wobei jedoch 0,84 g (3,2 mM) des in Ausführungsbeispial If) hergestallten Laktons sowie 7 ral n—Propylarain als Ausgangs- ' stoffe vsnvendet wurden. Die Lösung 'huvqq in sines verschlossenen Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 185»«,200 G erhitzt und dann konzentriert, um 1,05 g einss gelbbraunen Feststoffes zu ergaben* 0er Feststoff wui de über Kiaselgel chromatograf iärt,, wobei als Eluent· ein Lösungsraittelsystein aus Ethylacetat :Hexan (3:2) ver-wendst wurde. Gewonnen wurden 0,78 g des. gewünschten Laktaias als

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weißer Feststoff, Dia^; Rekristallisation dieses Feststoffes aus Toluen/Hs^an ergab 0,75 g des Laktams in Forra von weißen Kristallen, Sp = 146,..146,5 °C; tlc, R_f = 0,3, Kieselgel, Ethylacstat:Hexan (2:1); MS, ra/e = 301,

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₆H₂₃N₅O: C, 63,75; H, 7,69; N, 23,24 Gefunden: C, 63,77; H, 7,76; H₇ 23,22

Hergestellt wurde das Hydrochlorid—Salz des Produktes von Ausführungsbeispiel 5; Sp = 209,,,218 ⁰C,

Ausführunpsbeispiel 6

4-Aniino--6--n-butyl-6 ,7-»dihydro-l--n-psntvXpy razolo'£3,4-b3~

— 1

pyr.rplo£3,4-e]py ridin-»5(lH)-on (Formal (1), R = n-Pentyl,.

R³ = H, R⁴ = H,0 = NR⁵, R^S = N-8utyl, η = 1, R⁷ = H₃ R⁸ = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend dar Vorgehansweisa der Ausführungsbeispiele 4 und 5 hergestellt, wobsi anstelle "von 3—Aniinopfop—l.-eri odsr n-Propylan?in n-Sutylami-n verwendet ^urde. Das Produkt wurde in Form eines weiSen Feststoffes gewonnen; Sp = 116,8.,,11S ⁰C; tlc_r R_x = 0,4, Kieselgel, Sthylacetat; MS, m/e = 315.

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₇ H₂₅M₅O: C, 64,73; H, 7,99; N, 22,20 Gefunden: C, 64,67; H, 8,13; N, 22,23

AusfGh rungsbeispiel 7

4-Amino-6 ,7-dihydro-6-fflethyl-l~n^oentylpy

pyrroloCS _t4^e7pyridin-5(lH)~on (Formel (I), R = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = H, D = NR⁶, R⁶ = Methyl, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

13,12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 46 - 62 438/12

Eine Lösung von 1,39 g (5,34 mM) des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons in 25 ml Methylamin wurde in einem Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 170,_#,200 ⁰C erhitzt und dann konzentriert, um einen klebri gen Feststoff zu ergeben» Der Feststoff wurde Ober Kieselgel chromatografiert, wobei ein Lösungsmittelsystem aus Hexan:Aceton (3:2) als Eluent verwendet wurde. Auf diese Weis© wurden 0,73' g eines weißen Feststoffes gewonnen. Der Feststoff wurde aus Tolusn rekristallisiert _f um 0,40 g des Titel-Lak.tatns in Gestalt weißer Kristalle zu ergeben, Sp =, 153,8„,*1S9V5 °G; tip, R_f = ⁰^* Kieselgel, Hexan: Aceton (3:2); MS, m/e = 273.

Eleraentanaly.se:

Berechnet für C₁₄H₁₉N 0: C, 61,52; H, 7,01; N, 25,62 Gefunden: .C, 81,70; H, 7,11; N, 25,91

Ausf 5h rungsb'e'ls'piel 8

(Ro-rrasl (I), .R = n-Pentyl',

Es wurde gemäß Ausführungsbeispiel 7 vorgegangen, wobei allerdings i,25 g des in AusfOnrungsbeispial If) hergestellten Laktons sowi© 12 ml Ethylamin (kondensiert mittels Trockeneiskondensator) als Ausgangsstoffe verwendet wurden* Die Lösung wurde in einein verschlossenen Druckbehälter aus rostfreies Stahl 12 h lang auf 170,,,200 ⁰C erhitzt und dann konzentriert* um einen weißen Feststoff zu hinterlassen.

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Der Feststoff wurde über Kiessigel chromatografiert, wobei das Lösungsmittelsysteüi aus Ethylacetat:Hexan (5:1) als Eluent verwendet wurde, um 1,16 g eines weißen Feststoffes zu erbringen. Der Feststoff wurde aus Toluen/Hexan rekristallisiert, um 1,15 g des Titel-Laktaras in Gestalt eines weisen Feststoffes zu erbringen; Sp - 157,3«,,157,9 ⁰C; tlc, R_f = 0,3...0,4, Kieselgel, .Ethylacetat; MS, m/e = 287,

Elementanalyse:

Berechnet für ^C ₁₅ ^H ₂1^N5^{O: C}* 52*69; H, 7,37; N, 24,37 Gefunden: C, 62,52 j H, 7,22 ; N-, 24,71

Ausführungsbeispiel 9

4-Amino-6 ,7-dihydro~l-n~gsntyl~6-i sop ropy lay razolof3_i;,4-b|)-pyrroloC3 _?4— e] py rid in-5 y IH₁ ) -on (Formel (I), R = n-Pentyl, Ri = H, R⁴ = H, D = NR⁵, R⁶ = i-Propyl, η = 1, R⁷ = H, R^ö = H)

Es wurde gemäS Ausführungsbeispiel 7 vorgegangen, wobei allerdings 3.j24 g des in Ausf Uhrungsbeispiel If) herge-stellten Laktons sowie 11 ml Isoprcpylamin als Ausgangsstoffe verwendet. Die Lösung wurde in einem Druckbehälter' aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 188,„,1S2 ⁰C erhitzt und dann konzentriert, ura Ij75 g eines bernsteinartigen Feststoffes (theoretisch = 1,43 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde auf Kieselgel chromatografiert, "wobei als Eluent das Lösungsraittelsystem aus Ethylacetat/Haxan (3i2)· verwendet wurde, um 0,96 g eines wsißen Feststoffes zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Toluen/Hexan rekristallisiert und erbrachte das Titel-Laktam als 0,84 g eines weißen kristalli-

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nen Feststoffes. Sp = 151,5...155,0 ⁰C; tic, R_x = 0,3,

Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (3:2); MS, m/e = 301,

Eleraentanalyse:

Berechnet für ^C ₁₆ ^H23^N5°^: °* 63,76; H, 7,69; M, 23,24 Gefunden: C, 53,75; H, 7,59; N. 23,40

Ausf CSh rungsbei_s_piel_ 10 . '

4-Asiino-6-isobutyl-6 ._;7-dihydro-l-n-pentylpyrazolof3,4'-blpyrrole-£3 _T4?-e3pvridin-5^lH)-pn (Formel (I), R~~ = n-Pentyl, R³ = H-, R⁴ = H, D = -NR⁶, R° = Isööutyl, η = I₁ ?7 = H,

R⁸ = H) _n

Es wurde gesnäfö Ausführungsbeispiel 7 vorgegangen, wobei allerdings 1,21 g des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons sowie 12 ml Isobutylamin als Ausgangsstoffe verwendet wurden, Die Lösung wurde 24 h lang auf 170,,,200 ⁰C gehalten und dann konzentriert, um 1,58 g eines gelbbraunen Feststoffes zu ergeben (theoretisch = 1,47 g),. Der Feststoff 'Wurde, aus Toluan/H6;<aq'v rekristallisiert uncl erbrachte so 1,16 g eines schfuutzig-weißen Feststoffes. Dieser Feststoff wurde auf Kieselgel chromatografisrt, wobei als Lösungs— raittelsystsa Ethylacetat/Hexan (5:4) zum Eluieren verwendet wurde* Auf diesa Weise wurden 0,86 σ eines wsiSen Feststoffes gewonnen, welcher wiederum aus Toluen/Haxan rekristallisiert wurde, ujt» 0,80 g des Titel-Laktams in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben, Sp = 142,0,.,144,I ⁰C; tlc, 'R* ~ °/3, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/e = 315,

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Elementanalyse:

Berechnet für: ^C ₁₇ ^H25^N5°^{; C}' ⁶⁴'⁷³'* ^H* ⁷»" ϊ ^Ν» 22,20

Gefunden: C, 64,56; H, 7,92; N, 22,50

Ausführungsbeispiel 11

»6 _?7-dihydro--l'-n-pentylpyrazoloCS ,

pyrroloC,3,4*-e1 pyridin~5(IH)-on (Forrael (I), R = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = H, D = NR⁵, R⁵ = Benzyl, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweise. von Ausführungsbeispiel 7 hergestellt, wobei 1,14 g des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons sowie 12 ml Senzylamin verwendet wurden, Nach Kugelrohr-Oestillation zur Beseitigung von überschüssigem Senzylamin wurde das Produkt als hellgelbbrauner Feststoff (2,15 g, theoretisch = 1,53 g) gewonnen. Der Fast stoff wur-de aus Toluen/Hexan rekristallisiert, um 1,25 g eines weißen Feststoffes zu erbringen, Sp = 139,0. _φ ,141,5 ⁰C; tic, Ethylacstat :Hexan (1:1); MS, m/e = 349,

erbringen, Sp = 139,0. _φ ,141,5 ⁰C; tic, R- = C.,3, Kieselgel,

Elaraentanalyse:

Berechnet für: ^G ₂o^H23^N5°^{: C}* ⁶⁸I⁷^i H, 6,63; N, 20,04

Gefunden: C, 68,56; H, 6,73; N, 19,S5

Ausführungsbeisoiel 12

4-Afnino~6 ,7~dihyd ro»»l.~n-'gentyl~6» _i (2 ,2 _;f 2~t rl flu ο ret hy IJ ^₁-py razol ο C3,4-» bl pyr rolo C3 .4-e3 pyridin--5(lH)~on (Forroel (I), R¹ = n-Pentyl, R⁰ = H, R⁴ = H, 0 = NR⁵, R^D = 2,2,2-Trifluorethyl, η = 1, r' = H, R⁸ = H)

13,12.1983 AP C 07 0/250 875/1 - 50 - 62 438/12

Eine Lösung von 1,94 g des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons in 19 ml 2,2,2-Trifluorethylarain wurde in einer Druckbombe aus rostfreiem Stahl 90 h lang auf 220..,225 C gehalten und anschließend konzentriert, ura einen dicken Rückstand zu ergeben» Der Rückstand wurde in Toluen suspendiert und erneut gesammelt, um 2,06 g eines hellbraungelben Feststoffes zu ergeben (theoretisch = 2,54 g). Der Feststoff wurde aus Toluen rakristallisiert, um das Titel-Laktaa in Gestalt .eines schmutzig-weiBen Feststoffes zu ergeben, Sp = 144,8,.,146,3 ⁰C; tlc, ^ = 0*7, Kieselgel, Sthylacetat; MS, m/s = 341.

Berechnet für C₁₅H₁₅F₃N₅O: C, 52,78; H₃ 5,32; N, 28,52

Elementsnalyse: C Gefunden:·- G, 52,95; H, 5,51; N, 20,39

Ausführuncjsbaispiel 13

4- A m 1 η ο ~ 6 ,7» d lh y_d r ρ ~ 1 ~n - ο θ η t y 1 -6 - ο h e η ν 1 ρ ν r a ζ ο Io C 3.., 4- b ] -_

1 (Formel (1), R" = n-Pentyl,

R^= H, R^= H, D= NR^b, R^D = Phenyl, π = 1, R⁷ = H₁ R⁸ = H)

cine Lösung von 2,27 g des in Ausführungsbeisoiel If) hergestellten Laktons in 21 ml destilliertem Anilin wurde in einen Druckbehälter aus rostfrsisa Stahl 15 h lang auf 200.., ,210 G gehalten und anschließend konzentriert (Kugelrohr, 35»».45 C, Hochvakuum), um einen dunkel bernsteinfarbenen halbfesten Stoff (3,95 g) theoretisch = 2^,93 g) zu ergeben. Der halbfeste Stoff wurde unter Verwendung des

13.12,1983 AP C 07 D/2 50 875/1 - 51 - 62 438/12

Lösungsmittelsysteras Hexan:Ethylacetat (3:2) als Eluent auf Kieselgel chroroatografiert, um 1,79 g eines gelbbraunen Feststoffes zu ergeben, der lauf Befund der Dünnschichtchromatografie aus zwei Komponenten bestand. Der gelbbraune Feststoff wurde durch Hochdruck-Flüssigchromatografie auf Kieselgel unter Einsatz von EthylacetatrChloroform (4:1) als Eluent chromatograf iert', um 0,48 g eines hellgelbbraunen Feststoffes zu ergeben. Der Feststoff wurde aus Toluen rekristallisiert, um 0,45 g eines hellgelbbraunen Feststoffes zu ergeben, Sp = 201...203 ⁰C; tic, R- = O₁At'' Kieselgel, EthyiacstatiHexan (1:1);, ψ,/& ~ 335.

Elemsntanalyse:

Berechnet für: ^G _lg ^H2i^N5°^{: C}* 69,04; H, 6,31; N, 20,88

Gefunden: C, 58,15; H, 6,52; N, 21,24

Ausführunqsbeispiel 14

[3 ,4*'b] pyrrole·/^ 3 ,4-;ie] pyridin~5(lH )-on. .( Formel (I), R~ = n-Pentyl, R³ =..-H, R⁴ = H, D = NR⁶, R⁵ a. Cyclopropylraethyl, η = 1, R⁷ = H₁ R^S = H)

Eins Suspension von 1,37 g des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons aovvia von 5,7 g Cyclopropylmathylaminhydrochlorid in 23. ml Triethylamin wurde in einem Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 12 h lang bei 170.,.2CO ^GC gehalten und anschließend konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser suspandisrt, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet, gefiltert und konzentriert,

13,12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 52 - 52 438/12

um 1,62 g (theoretisch = 1,65. g) sines hellgelbbraunen Feststoffes zu ergeben« Der Feststoff wurde auf Kieselgel unter Einsatz des Lösungsraittelsystsrns Ethylacetat:Hexan (2:1) chroma tograf ier.t, um 1,2.7 g eines hellrosafarbenen Feststoffes zu erbringen. Der Faststoff wurde aus Toluen/ Hexan rekristallisiert und erbrachte auf diese Weise das Titel-Laktam in Gestalt von 1,17 g eines weißen Feststoffes, Sp = 125,5...i; HS, ra/e = 313.

Sp = 125,5..·.126,3 ⁰C; tic, R- = 0-4, Kieselgel, Ethylacetat;

cletnentanaiyse: .

Berechnet für C₁₇Rp₃N₁-Q: C, 65,15; H, 7,40; N, 22,35 Gefunden: C, 65,06; H₁ 7,30; N, 22,58

Ausführunqsbeispiel 15

4-yAmiho-6 ^-dihydro—l~n-pentylpyrazolo [3 _?4-b) py rrolo -

f3,4-e]pyridines(IH)-on '(Formel (IA₁ R¹ = n-Pentyl, R⁰ = H/

R- * ti, D = /MR⁰, R^o = Hi, R^/ β H₁ R = H)

Eine Suspension von 3?0.g des in Ausführungsbeispisl If) hergestellten Laktons sowie, von annähernd 45 ml flüssigem Ammoniak, welches.in einein Trockeneis—AuffanggefäS kondensiert worden fiar_t wurde in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 90 h lang bei 160..,170 ⁰C gehalten und anschließend konzentriert, um 2,90 g (theoretisch = 2,98 g) eines gelbbraunen Feststoffes zu ergeben» Der gelbbraune Feststoff sowie 0,44 g von in ähnlicher Weiss hergestelltem Produkt wurderv zusammengefaßt und aus DMF rekristallisiert, um. 2,63 g des'Titel-Laktams in Gestalt gelber Kristalle zu ergeben, Sp =284»..290 ⁰C; tic, R^ = 0,3, Kisseloal, Chloref orniiMethanol (93:7); MS, · ra/e = 259,

13,12.1933 AP C 07 D/250 875/1 - 53 - 62 438/12

Berechnet für C₁₃H₁₇N 0: C, 60,21; H, 6,61; N, 27,01

ElernentanaIyse: C Gefunden: C, 59,93; H, 5,54; N, 27,15

Ausführunqsfaeisoiel 16

4~n—8ütylamino—.6.7-dihydro-l-n-pentyl-6-n-p ropy!pyrazole- JZ „4-bJpy rrololZ ,4-e^pyridin-5(IH)-on (Formel (I), R = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = n~8utyl, D = NR⁵, R⁶ = n-Propyl, η = 1, R⁷ = H, R^S = H)

Das in Ausführungsbeispiel 5 hergestellte Propylaktamanain (2,27 g) wurde in mehreren Portionen einer verrührten Suspension von 1,1 Äquivalenten Natriumhydrid (aus 0,40 g seligem NaH in Nujol, mit Hexan gewaschen) in 78 ml OHF bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 0,5 h bildete sich eine klare Lösung* Oieser Lösung wurde in einer Einzelportion 1-Iodo— butan (0,90 ml, 1,1 Äquivalent) zugesetzt, Nach Sstündigsm Verbleib bei Raumtemperatur wurde das DMF evaporiert, und die Mischung würde in H₂O geschüttelt. und. -anschließend .mit Ether extrahiert, Die Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und konzentriert, um 2,77 g (theoretisch = 2,69 g) eines klaren gelben Öles zu ergeben« Das öl wurde auf Kieselgel unter Verwendung des Lösungsraittelsystems Diethylether-.Hexan (3:2) als Eluent chromatografie rt, um 2,42 g eines hellgelben G'ls zu erbringen. Das öl wurde aus Hexan durch Kühlen in einem Trockeneis/ Aceton-Sad kristallisiert und erbrachte 2,03 σ dar Titelverbindung in Gestalt eines weißen Feststoffes, Sp = 44,.. 51 ⁰C; tie, R_f = 0,6, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/3 = 357.^

13.12,1983 AP C 07 D/250 375/1 - 54 - 62 438/12

Elementanalyse:

Berechnet für ^c ₂o^H3l^N5^{01 C}* ⁶⁷*¹⁹»· ^H# 3^74; N, 19,59 ^;

Gefunden: ' C, 67,04; H, 8,64; N, 19,51

Au s f üh rung s bei_ep_iel 17

6 ,7-0 ihvdr.o-l-n-oentvl-4-η-ρ ropy !amino—e-n-oroDvlovrazolo—· £3_;4-bJpvrrolor5_T4--eJpyridin-~5.(lH)~on (Formel (I), R^iTn-Pentyl, R^ = H, R⁴ = n-Propyl, D = NR⁶, R⁶ = n-Propyl,

⁷=H, R⁸=B)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgahenswsise in Ausführungsbeispiel 16 unter Verwendung von 1,18 g des in AusfUhrungsbeispiel 5 hergestellten Laktaras sowie von 0,21 g 50%ige!B Natriushydrxd in Nujol sowie 0,40 tnl l-lodo~ propan in 41^;ml. DMF zubereitet, Das. Rohprodukt wurde als 1,26 g (theoretisch = 1,35 g) eines hellgelben Gis gewonnen* Das... öl wurde auf Kieselgel unter Einsatz des Lösungsmittelsysteras''Diet.hylethsr:Hexan (3:2) als Eluent chromatograf iart und' erbrachte 1^18 .g eines farblosen "CIs. Dieses 01 'wurde aus., kalt era Hexan (Trocksneis/Aceton^Bad) kristallisiert und ergab 0,93 g des Tital-Laktaas in Gestalt eines^aiSen Feststoffes, Sp =-36·**47 ⁰C; tic, R_f acetat:Hexan (1:1); MS^ m/e = 343,

stoffes, Sp =-36·**47 ⁰C; tic, R_f = 0,5, Kiessigel, ethyl-

Elementanalyse;

Berechnet für C₁₉H₃₉N 0: G, 66,44; H, 8,51; N, 20,39 Gefunden: C, 66,18; H₁. 8,49; N₁. 20,15

Au-sf uhrunqsbeisoiai 18

4-Acetylgjäirio—6 ,7^dihvdro—l-r.^oentvl-6— n-oropylpy razolo- L 5 ,.4~b.Tpy rroloXS ,4-e7pyridin-5(IH)-on (Formel (I) _} R¹ = n-Pentyi, R³ = H, R⁴ = Acetyl, D = NR⁶, R⁵ = n-Propyl, η = 1, R⁷ = H, R^S = H)

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 55 - 62 438/12

Das in Ausführungsbeispiel 5 hergestellte Propyliaktamaoiin (0,96 g) wurde in 16 tnl trockenem Toluen suspendiert» Hierzu wurden 0,19 g,0,5 Äquivalente, p-Oimethylaminopyridin und anschließend 3,26 g (10 Äquivalente) Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Sodann wurde eine weitere Portion (0,19 g, 0,5 Äquivalente) p-Dimethylaminopviidin zugesetzt, -vorauf das Gemisch für weitere 1,5 h unter RückfluSbedingungsn erhitzt wurde, Das Geraisch wurde in 300 ml Wasser geschüttelt, mit Natriurabikarbonat behandelt und mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden über MgSO getrocknet und konzentriert, um 1,23 g (theoretisch = 1,10 g) eines bernsteinfarbenen öles zu ergeben. Das öl wurde aus Toluen:Hexan (Trockeneis/ Aceton-Sad) kristallisiert und ergab 0,80 g des Txtsl-Laktams in Gestalt eines schmutzig-weiSen Feststoffes, Sp = 67,9,*., 70,0 ⁰C; tic, R. = 0,7, Kieselgel, Diethylether; MS, m/a = 343.

Berechnet für C, „Η_Ν_0_ο : C, 62 ,'95; H-, 7,34; N₃ -20,39

Elenientanalyse t C Gefunden: C, 63,10; H₁ 7,20; N, 20,86

Ausführunqsbeisoiel 13

S-Ami.-.o-l-^g^gthylbutyl )pvrazol (Formel (III), R~ = C

CH₂CH(CH₃J₂, R³ = H)

Es wurde nach der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel la) vorgegangen, wobei 26,14 g (303,5 raM) Isovaleraldahyd in 53 snl Toluen sowie 24,56 g (288,6 raM) Cyanoethylhydrazin

13.12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 56 - . 62 438/12

in 202 ml Toluen verwendet wurden, um 46,7 g des Intermediär-Hydrazons in Gestalt eines bernsteinfarbenen Öles zu ergeben. Dieses Hydrazon wurde, sodann zum Aminopyrazol zyklisiert, wobei die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel la) unter Einsatz von 1,1 g (43 mg Atome) Natrium in 265 ml 1-Butanol angewendet wurde und wobei die Periode des Rückflußerhitzens auf 13 h ausgedehnt »wurde* Die Destillation des rohen Aminopyrazole erbrachte 20,93.g 5-Amino-l-(3-fn-ethylbutyl)pyrazol in Gestalt eines hellgelben Öles, Kp = 98».,101 ⁰C bei 0,3.».0,35 mm Hg; tlc_f R- = 0,5, Kieselgel, Diethylether; MS₃ ffl/e =153.

Das Pyrazol—Produkt von Ausfuhrungsbeispiel 19a) wurde dann den Prozeduren von Ausführungsbeispislen Ib) und ic) unter-, werfen, um 4—Chloro-6-methyl-l-{3-ra©thyl-n-butyl)-lH~pyrazo~ Io 3,-4-fa pyridin^S-karbcnsäure-Ethylestar zu erbringen,

b ) 4>«'ChIor-6-»met hy 1-1- (3-methyl-n~buty 1 !-»7-oxid-ltt*"p £2 _t4^b"}pyr id in-S-ka^bonsä u re-Et hy lest er (Formel (VII), R¹ a-. CH₂CHjJ CH (CH-^)₂, R^ =^rH, X= Cl, R = --CH₂CH, , R⁷ = H,

Eine Lösung von 8,0 g (2S mM) der obig hergestellten 4-Chloro-Ethylester-Verbindung in 25 ml Methylenchlorid wurde einer verrührt-en Lösung von Trifluoroperoxysssigsaura in Methylenchlorid zugesetzt, Dia Temperatur des Gemisches darf 30 C nicht überschreiten» Dia Trifluoroperoxysssigsäure wurde hergestellt, indem 0,95 ml (39 mM) 9O;oigss Wasserstoffperoxid langsam einer verrührten Lösung von 6,57 ml (46,5 mM) Trifluoroessigsäureanhydrid in 25 ml Methylsnchlorid bei 0. C

13.12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 57 - 52 433/12

sowie anschließend über weitere 30 min bei Raumtemperatur zugesetzt wurden. Nach dem Zusetzen der Chlorverbindung wurde das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Raumtemperatur verrührt und anschließend in 300 ml H_Q geschüttelt. Unter Verrühren wurde vorsichtig eine Lösung von 4,9 g Natriumsulfat in 45 ral H₂O zugesetzt, worauf das Gemisch mit Peroxid-Papier hinsichtlich des Vorhandenseins von Peroxiden kontrolliert wurde. Nunmehr wurde festes Natriumbikarbonat zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch basisch war. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zu einem braunen Cl konzentriert* Das öl wurde über Kieseigal unter Einsatz des Lösungsmittslsysteitjs aus Ethyiacetat:Hexan (1:3) als Eluent chroßiatografiert, um 4,36 g (52 %) des gewünschten N-Gxids in Gestalt eines öles zu ergeben; tlc_; Rr = 0,3, Kieselgel, Ethylacstat: Hexan (1:3).

c) 6- Ac e t oxy m e t hy 1-4- cn 1 ο r o-l - {3-fne t h y l-n -fa u t y 1) -IH-O ₁ L 3 _?4-b3 pyridine5-ka rbonsa u re-Ethylast a r (Formel (VIII), R¹ = CH₅CH₉CH(CH-)_p, R³ = H, X = Cl, R = CH₉CH,,

= H, R° = H)

Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem 27 ml Essigsäureanhydrid einer Lösung von 4,36 g (13j4 mM) des in Ausf.üh rungsbeispial 19b) hergestellten M-Cxids in 27 ml Essigsäure zugesetzt wurden. Das Reaktionsgeraiscn wurde 20 min unter Rückf lußbedingungen erhitzt, sodann konzentriert/mit Ether behandelt und tnit wäßrigem gesättigtem Matriumbikarbonat alkalisiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtern und Konzentriersn wurde sin gelbes Gi - 3,02 g (61 fo) - gewonnen; tic, R^ = 0,5, Kieselgel, Ethylacetat: Hexan (1:3).

13.12.1983 AP C 07 D/250 375/1 - 58 - , 52 438/12

d) 4-Afflino-l^-dihydro-l-fS-Kiethyl-l-butyl)-5H-fui pyrazoloCA _?3-e1pyridln-5-pn (Formal (I), R = CH₂ CH,, CH-(CH ),,, R³ = H, R⁴ = H, D= 0, η = I₁ R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 3,02 g (8,21 mW) des in Ausführungsbaispiel 19c) hergestellten Acetats in 15 ml Ammoniak gesättigten absoluten Ethanols wurden in einem verschlossenen Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 12 h lang bei 125 ⁰C gehalten, Das-Reaktionsgemisch wurde in 125 ml H '0 geschüttelt _a Der Lakton-Niedsrschlag wurde gefiltert, mit H₀O gewaschen und unter hohe® Druck getrocknet, um einen schmutzigweißen Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation aus Toluen/Hexan erbrachte Ijlo g (54 %) des Titel-Laktons in Gestalt wsiSer Kristalle, Sp = 201...2a Ethylacetat:Hexan (1:3),

Kristalle, Sp = 20I₁₁ »202 ⁰C; tlc, R._p = 0,2, Kieselgel·,

blementanalyse:

Gefunden: C, 59,84; H, S₇31; N₃ 21,61

R¹ = CH₉CH₉CH(CH,)_o, R³ = H, D = MR^b R⁵ =

4h-Am in ο ~6 ^ 7^ d in y d r o-1 - (3 - j^L;1 e t h y 1 -1 - b υ t ν 1') —5 - η ~ ο r ο ο y 1 ρ ν r a ζ ο 1 ο ^»

(Formel (I),-

^b _f R⁵ = n-Propyl, η = R⁷ =, H₁ R° = H)

Eins Lösung von Q_;55 g (2,5 niM) das in Ausfüh.rungsbeispiel .19d) hergestellten Laktons in 5,4 ml (56 mM)"'.n-Propylamin ψιυτύθ in einera verschlossenen - Druckbehältsr aus rostfrsiam Stahl 12 h lang auf 185,,.2CG ⁰C erhitzt und sodann zu einem

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 59 - 62 438/12

weißlichen Feststoff konzentriert. Die Rekristallisation aus ToIuen/Hexan erbrachte 0,57 g (74 %) des Propyllakt.aras in Gestalt weißer Kristalle, Sp = 155...156 ⁰C; tic, R- = 0,2, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:1),

Elementanalyse:

Berechnet für ^c _l6 ^H ₂3^N5^{Oi C}' 63,76; H, 7,69; N, 23,24 Gefunden: C, 63.,86; H, 7,82; N, 23,69

Ausführuncjsbeispiel 21

a) Ethyl~3-~hydroxv~4,4,4~trifluorobuty rat

Eine Lösung von 19,31 g Ethyltrifluoroacetoacstat (Fairfield Chemical) in 50 ml ethylacetat wurde bei 3 Atmosphären auf ainetn Parr-Schüttler übar (C., 5 g) PtO₂ als Katalysator hydriert, Dia flüchtigen Bestandteile wurden abgeführt,, und der Rückstand wurde unter hohem Vakuura destilliert , um 14,75 g (76 %) der Titelverbindung in Gestalt eines niedrig schmelzenden Feststoffes zu erbringen; Kp = 47, „.49 ⁰C bei 0,1 mm Hg (unkorrigisrt) =-at?» 25-⁰C,

b) Ethyl 4₇4,4-t rifluorofautenoat

Einer verrührten Lösung von 22,0 σ (113 mfi) des in Aus— führungsbsispiei 21a) hergestailten Hydroxyesters und 18,4 ml (130 rjM) Triethylamin in 100 ml Ether wurden bei 0 ⁰C 10,1 ml (130 nM) Methansulfonylchlorid zugesetzt, Das Reaktionsgesisch ψιυνάβ eine Stund© lang bei 0 ⁰C verrührt, dann mit einem gleichen VoLumen Pentan verdünnt und durch

13.12„1983

AP C 07 D/250 875/1 - 60 - 62 433/12

Celit hindurchgefiltert. Die Lösungsmittel wurden bei Raumtemperatur abgeführt; es wurde keine Wärma zugeführt,, Das übrigbleibenda öl wuräa in Ether aufgelöst und auf 0 ⁰C gekühlt. Unter mechanischen Verrühren wurden 21,2 ml (142 mM) 1_iS-0ia2abi-cyclo£5»4,0jundec-7-en zugesetzt* Das Reaktionsgeraisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang verrührt« Der gelbe Rückstand wurde durch Zusetzen von l^iger wäßriger HCl aufgelöst, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger HCIj mit CuSO₁ sowie mit gesättigt era -.Natriumchlorid, gewaschen, sodann über Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert, Dia flüchtigen Bestandteile wurden abgeführt. Der Titel—Ester wurde"destilliert und erbrachte 15,8 g (79,7 %) einer farblosen Flüssigkeit ,* 1<φ .= 115,»»120 ⁰C,

c ) 4,4J^TrJJJ-LJOrobU₁t te rsäu re

Eine Lösung von 20,6 g (123 fflM) des in AusfUhrungsbeispiel 21b) hergestellten ungesättigten Esters in 10 ml absoluten) Ethanol wurde einer verrührten Lösung von 2,53 g (66,9 mM) Natriuraborohydrid in 250 ml absolutem Ethanol bei 0 ⁰C zugesetzt» Das Gemisch wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gehalten'. Sodann wurden 12,3 g (308 mM) Natriumhydroxid in 20 nil Η_Ό zugesetzt _t worauf das Gemisch 1 h lang auf 40 C erhitzt «/urds» Dia Reaktionsniischung viurde konzentriert, in Wasser aufgenommen^ mit Ether und anschließend mit gesättigteffl Natriumchlorid gewaschen; dann mit lO^igar wäßriger HCl-Ldsung auf einen pH—Wert von 1 gebracht und schlie&lich in Ether extrahiert* Dis Ether-Schicht wurde ir. gesättigten? Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat

13.12,1933 AP C 07 D/250 875/1 - 61 - 62 438/12

getrocknet und gefiltert. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, anschließend wurde unter hohem Vakuum destilliert, um 14,1 g (32 %) eines niedrig schmelzenden Feststoffes zu erhalten; Kp = 45 ⁰C bei 0,10 mm Hg; Sp ungefähr 25 ⁰C.

d) 3,3,3-Trifluoro-n-propylamin

Die in AusfUhrungsbeispiel 21c) hergestellte Säure, 5,0 g (35. tnM) sowie 7,5 g (35 mM) Diphenylphosphorylazid wurden einer verrührten Lösung von 5,2 ml (37 mM) Triethylamin in 100 ml t-3utanol zugesetzt. Das Reaktionsgeffiisch wurde unter Rückflußbedingungen 14 h lang erhitzt, die volatilen. Bestandteile wurden dann durch Destillation entfernt. Sodann wurde Ether zugesetzt, worauf die organischen Bestandteile mit 5;öiger Zitronensäure, SO^iger Saline/ ge- . sättigten? Natriusbikarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich gefiltert wurden. Die Lösungsmittel wurden

evaporiert, das verbleibende Cl wurde mit 20 ml··· et he risen er HCl behandalt, 2 h lang verrührt und dann konzentriert, um weißliche Kristalle zu erb ringen.Das gewünschte Aniin wurde aus Dodecylarain destilliert und erbrachte 1,8 g (46 %) einer farblosen Flüssigkeit; Kp = 55 ⁰C.

e) 4-Aroino-6_?7-dihydro~l-n-pentyl-6-(3,3_f3-triflüoro-n-

p ropy1)-py razoloC3,4~b3 oyrrplο Co,4-eJ oy ridln-5(IH)-on (Formel (I), R¹ = n-Pentyl, R^ = H, R⁴ = H, D = NR°, R⁶ = CH₉CH₉CF , η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 0,4-5 g (1,3 mM) des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons in 2,0 g. (IS mM).'des in Aus-

13,12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 62 - 62 438/12

führungsbeispiel 2Id) hergestellten 3,3,3-trifluoro-npropylamins wurde in einera verschlossenen Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 24 h lang auf 190 C erhitzt und anschließend zu einem weiSen Feststoff konzentriert* Der Fest stoff wurde über Kieselgel unter Einsatz des Lösungsmittelsystejns aus Ethylacetat :Hexan (1:1) als Eluent chromatografie^« die Rekristallisation aus Toluen/Hexan ergab 0,39 g (61 %) des Titel-Laktams in Gestalt von weißen Kristallen; Sp =124,,.125,5 °G; tlc, R_f = 0,2, Kieselgel, Ethylacetat: Hexan (1:1).

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₅H₂₀CJ FO: C, 54,08; H, 5,67; N₁ 19,71 Gefunden: C₁ 53,80; H, 5,66; M, 19,54

Aus!ührunasbaispisl 22

-5 ,7~dihydro-6-(2-propynyl )-l-n-pentylpy razolo^o ,4—bj« pyrroloü3 _; 4^-e3 pyridin-5(lH)—on (Formal (I), R = n—Pentyl,

R^ = H..;,- R⁴ = H, D. = UR⁶, R⁵ = CH₂CCIr], π = 1, R⁷ = H, R° =_VH)

Eins 5G%ige Suspension von NaH in Mineralöl (278 mg, 5,73 mM) wurde unter M₂ dreimal mit Hexan gewaschen. Vermittels einer Spritze wurde frisch destilliertss TnF (50 .ml) zugesetzt» Dem NaH-GsiTiisch wurde das in Ausführungsbeispiel 15 hergestellte Laktam (1,5 g, 5i78 mh) in einer Portion zugesetzt. Das Raaktionsgemisch wurde bei 45«*,50 ⁰C verrührt, bis die Hp-Entwicklung aufhörte (ungefähr 45 min). Die Lösung wurde auf 30 C heruntergekühlt und tropfenvieise mit Oj688 g (5,78 mM) 3—Bromopropyn versetzt, worauf das Rsaktionsge-

13.12.1983 AP C 07 D/250 375/1 - 63 - 62 438/12

misch 2 h lang bei 50 C gehalten wurde» Das THF wurde in vacuo entfernt, der resultierende Feststoff wurde in nasser aufgelöst und mit Ether extrahiert. Die zusammengefaßten Ether-Schichten wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO getrocknet und evaporiert, um einen gelben Feststoff zurückzulassen. Dieser Feststoff wurde über Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat:Hexan (1:1) als Lösungsniittelsystera chrotnatografiert„ um 960 mg des Propargyllaktams zu ergeben. Das Laktam wurde aus Toluen/ Hexan als gelbe Kristalle rekristallisiert; Sp =177... 178 ⁰C; tic, Rx = 0,3, Kieselgel, Ethylacetat;Hsxan (1:1); MS, m/e = 297,

Berechnet für ^c ₁₆ ^H _ig ^N ₅ ^{0: c}> 64,62; H, 5,44; N, 23,55

Elementanalyse:

Gefunden: C, 64,73; H, 6,63; N, 23,38

Ausführungsbeispisl 23

4"-An)JnO-C-(3-butenyl) -6 ,7-cihydro~!-n-pentylpy razolo£3 _t4-b3 -,pyrroioC3^4-e]pyridin-5(lH)-on (Formel (I), R" = n-Pentyl, R=H, R⁴ = H, D = NR°, R^D = CH₀CH₉CH=CH„, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 1,0 g (3,3 rnM) des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons in 5,7 g 4-Aminobut-l-en wurde in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 15 h lang auf 190 ⁰C erhitzt, Das überschüsägs Ärain wurde durch Destillation entfernt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl zurückbleibt, welches unter Einsatz einer Kieselgalsäule mit Ethylacetat: Hexan (1:1) als eluiersndes Lösungsmittel chroraatografiert

13.12.1983 AP C 07 D/250 375/1 - 64 - 62 438/12

wurde. Das Titel-Laktam wurde in Gestalt eines gelbbraunen Feststoffes gewonnen« Dieser Feststoff wurde aus Toluen/ Hexan rekristallisisrt und hinterließ 0,62 g des Butenyl-Laktams in Gestalt weißlicher Kristalle; Sp = S3...36 ⁰C; tlc, Kieselgel, R_f = 0,33, Ethyiacetat:Hexan (1:1), HS, m/e = 313.

Elementanalyse:

Berechnet für ^Ci₇ ^H23^N5^{0i C}* ⁵⁵^¹⁵J ^H» ⁷*⁴⁰>* N* 22_}35

Gefunden: C, 64,70;.H, 7,66: N, 22,20

Ausfuhrungsbeispiel 24

4~AiBino«»6 ,7-dihydro-6- (4- met hpxybenzy I)-I- n-o ent ν !pyrazole-»· C3,4-b,] pyrroloiS _?4-eJpy rid 1 η-5(IH)-on (Formel (I)₃ R¹ - n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = H, D = NR⁶, R⁶ - CH₀C^H -p-OCH,, η = 1, -R « H, R° = H)

Es. wurde entsprechend der Vorgehenswsise von Ausfünrungs— beispiel 23 verfahren, wobei allerdings l>0 g des in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons sowie 12/9 ml 4-Methoxybsnzylainin als Ausgangsstoffe verwendet wurden. Die Lösung wurde in eins® verschlossenen Druckbehälter aus rostfreiem·· Stahl 15 h lang auf 185..,2CO ⁰C erhitzt. Das überschüssige Amin. wurde abdestillisrt, und dar vsrblaiben— de Feststoff wurde aus Toluen/Haxan rekristallisiart, um 1,10 g des Tital-Laktass als weißliche Kristalle zu ergeben; Sp = 164.,'.166 °C; tic, R, = 0,Z₁ Kisselgel, Ethyiacetat; Hexan (1:1); HS, m/s= 379.

Elementanalyse:

Berechnet für C_?1H_p N^.0_p· C_f 66,47; H₁ 6,54; N, 18,46 Gefunden: C, 66,46; H, 6,85; M, 13., 51

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 55 - 62 438/12

Ausführungsbeispiel 25

)lorobenzyl)-5,7-dihydro-l-n-pentylpyrazolo-

C3,4-fcQpyrrolo£5,4-eJpyridin-5(!H)-on (Formel (I),

R¹ = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = H, D = NR⁵, R⁶ = CH C_rH -p-Cl, η -- 1, R = H, R = H]

Es wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 23 verfahren, wobei allerdings 1,0 g das in Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktons sowie 12 ml p-Chlorobenzylamin als Ausgangsstoffe verwendet .wurden.. Öle Lösung wurde in einem Druckbehälter aus rostfreies Stahl 15 η lang auf 185...200 C₁ erhitzt und dann konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff zu hinterlassen. Dia Rekristallisation dieses Feststoffes aus Toluen/He-xan erbrachte 0,80 g des Titel-Laktams in Gestalt we13er Kristalle; Sp = 171...172 ⁰Cj tic, F^. = 0,55, Kieselgsl, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/e = 383.

Elementanalyse'

Berechnet für C₂₀H^NLOCl: C, 52,57; H₇ 5,78; M, 13,25 Gefunden: C, 62,17; H, 5,90; N, 18,17

Ausführungsbeispiel 25

4—Afflino—5₁7-dihydro—6-(4—methyloanzyl}~l-n-pentyloy razolo- [ 3 ,A- o]pyrroloC5,4-e]pyrldin-5(IH)-on (Formel (I), R" = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ -- H₁ 0 = NR⁰ _f R⁵ = CH₀C^H ,-p-CH, _t η = 1, R = H, R^c = H)

Es wurde entsprechend der Vergehensweise von Ausführungsbeispiel 23 verfahren, wobei allerdings 1,0 g des in Aus-

13.12,1983

. AP C 07 D/250 875/1

- 66 - 62 438/12

führungsbeispiel If) hergestellten Laktons sowie 12,6 ml 4—Methylbenzylamin als Ausgangsstoffe verwendet wurden« Die Lösung wurde in einem verschlossenen Druckbehälter aus rost freiem Stahl 15 h lang auf 185...200 ⁰C erhitzt. Das überschüssige Amin wurde abdestilliert, wobei ein gelbbrauner Feststoff zu rückblieb _} welcher aus ToLen/Hexan rekristallisiert wurde, um 0,85 g des Titei-Laktams in Gastalt weißer Kristalle zu ergeben; Sp = 161,..162 ⁰C; tlc, R_f =0,39, Kieselgel, Sthylacetat:Hexan (1:1); MS, ro/e = 363,

Berechnet für C₂₁H₂₅N₅O: C₁ 69₃39; H, 6,93;.N, 19,29 Gefunden: C, 69,34; H, 5,95; N,.13,73

₁Qh runqsbeisoiel 2-7

4-Amino—6- (3-ch 1 ο ro benzvl) -6 ^J-dihy d ro-l-n-pent y 1 pv razol q~.

R⁵ =. .CH^C^

[3 j 4-b 3 ρ y fr öl ρ C3_A 4^- e,j _oy r l-din^- 5 (IH_-) -ρ η ( Fo rtnel (1) , R¹,= o-Pantyl, R³ = H / R⁴ = H,- D = NR⁶, ⁵ ρ/ = H, R" = H)

Es wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 23 verfahren» wobei aüsrdings I₃O g des in Ausführung sbeispiel If) hergestellten Laktons sowie 12 ml 3-Chlorobenzylarain als Ausgangsstoffe verwendet, wurden. Die Lösung wurde in einem Druckbehälter aus rostf raisin Stahl 15 h lang auf 185*»»200 C erhitzt* Das überschüssige Arain wurde abdestilliert, worauf ein gelbbrauner Faststoff zurückblieb. Dieser Faststoff wurde aus Toluen/Hexar, re— kristallisiert, ujn 1,0 g des Titel-Laktams in Gestalt von

13.121983 . AP C 07 D/250 875/1 - 67 - 62 438/12

weißlichen Kristallen zu ergeben; Sp = 142,.»144 ⁰C; tlc, R- = 0,35, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/a = 383.

Elementanalyse:

Berechnet für ^c _2o ^H22^N5^{0C1: C}> ⁶²>⁵⁷'> ^H» 5,78; N, 18,25

Gefunden: C; 52,51; H, 5,99; N, 18,20

Ausfuhrunosbeispial 28

4-Amino-»6 _?7~dihydro-l-n—pentyl-6~( 3-t.rifluoromethylbenzyl )-pyrazol ο £3 ^^--bjpyrrolof 3 _?4~e] sy r idin-5( IH )-on ( Fonne'l' ..(I),

FT = n-Pentyl, R° = H, R⁴ = H, D = NR⁵, R⁵ = CH₀C^H-Q-CF,. -j ρ t α 4 3

η = I₁ R = H₁ Γ = H)

Eine 50%ige NaH-Suspension in Mineralöl (370 mg, 7,7 mM) wurde unter M- zweimal mit Hexan gewaschen. Sodann wurde vermittels einer Spritze frisch destilliertes THF (80 ml) zugesetzt. Nun wurde mit einmal das in Ausführungsbeispiel 15 hergestellte Laktara (2,0 g, 7,7 mM) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang auf 45 C gehalten. Nunmehr wurde vermittels einer Sp-ritze 3-Tri-fluoromethy-lbenzylchlO'-rld (1,5 g) mit einsial zugesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt sowie weitere 15 h bei 25 °C verrührt, anschließend gefiltert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in H_?0 aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert, Dis organische Schicht wurde einmal mit H₉O sowie einmal alt gesättigter NaCl-Losung gewaschen. Das Ethylacetat wurde entfernt, worauf ein gelber Feststoff zurückblieb,, welcher auf einer Kieselgelsäule unter Einsatz von Ethylacetat :Hexan (1:1) als Lösungsmittslsy stem chroma.—

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 68 - 62 438/12

tografiert wurde. Gewonnen wurde ein gelber Feststoff, der nach Rekristallisation aus Toluen/Hexan das Titel-Laktaro in Gestalt'gelber Kristalle ergab; Sp = 148...148 ⁰C,tlc, R_f - 0,25, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/e = 417,

Elementanalysö

Berechnet für Gg^H^F^N^O: C, 60,42;. H, '5,31; N, 15,78 Gefunden: C, 60,28; H-, 5,5.0; M, 16,72

Ausf ührunqsbeispiel-· 29

4~Atnino»6 ,7~dihyd ro-1 -rv-p apt ν 1-5— (2—ph eny 1 et h y1) pyrazpl p— £3_jf 4—b3 pyrroloi3t4~-33_£y£id_uir!-5(IH)-on (Formel (I)

R¹ = n-Pentvl, R³ = H,-R⁴ = H, D = NR⁶, R^D = CH-CH₀C^H_, η = I₁ R = H, R = H)

Es wurde entsprechend der V-orgehsnsweise von Ausführungsbeispiel 23 verfahren, wobei allerdings 1,0 g des in Ausfünrungsbeispisl If) hergestellten Laktons sowie 13,8 ml Phe'nyleihylamin als Ausgangsstoffe eingesetzt wurden. Dia Lösung Viu ta-® in einem. D ruckbehält er. aus . rostf raiesn Stahl 15 h lang auf 185.#.200 ⁰C erhitzt. Das überschüssige Amin

abdestilliert, wobei ein gelbbrauner Feststoff übrigblieb* welcher aus Toluen/Hexan rekristallisiert ¥suräs, um 0,99 g dss Titai-LaktanJs in Gestalt von weißlichen Kristallen zu erbringen; Sp =117.^.119 °C; tlc, R_£ = OjIS₁ Kieselgel, Ethylacatat'Hexan (1:1); MS, m/e = 363.

Eletaent analyse:

Berechnet für C₂₁ H₂₅QN₁.,i/4 H₂O: -C, 63_}55; H 6,99; M, 19?o3 Gefunden: C, 58,65; H, 7,13; N, 19,04

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 69 - 62 433/12

Ausführunqsbaispiel 30

o-6 ^-dihydro—o-^-methoxyethyl )-l-n-oentvlpyrazolo-/r3,4^bJpyrrolo£3,4-eJpyridir>-5(lH)-on (Formal (I) _t R¹ = n-Pentyl, R* = H, R⁴ = H, D = HR⁶ _t R⁶ = CH CH„OCH,, η = I₁ R = H₁ R° = H)

Es wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausfuhrungs*» beispiel 23 verfahren, wobei allerdings IjO g des in AusfUhrungsbeispiel If) sowie 8j6 ral Methoxyethylamin als Ausgangsstoffe verwendet wurden.« Die Lösung wurde in ßlnpm Oruckgafäß aus rostfreiem Stahl 15" h lang auf einer Temperatur von 135,..2OO C gehalten. Das überschüssige Ans in wurde abdestilliert, uiii einen gelbbraunen Feststoff zu hinterlassen, welcher aus Toluen/Hexan rekristallisiert wurde und auf diese Weise 0,95 g des Titel-Laktams als weißliche Kristalle erbrachte; Sp = 130..,131 C; tlc, Rj. = 0,37, Kieselgel, Ethylacetat :Hexan (1:1); MS, m/e =317,

Eleraentanalyse:

Berechnet f ür ^Cig^H23^N-^C2 ^: '^{Cl 50}^⁵⁴J ^H-> 7,30; N, ,22,07

Gefunden: C, 60,47; H; 7,21; N, 22,14

Ausführunasbaispiel 31

^a) ^—Sthoxy-b-Jnethyl-l-n'Oentyl-lH-ovrazolo^ i4*-b] oy ridin-5-ka rbonsäure-£thyl@ster

Ein Geniisch aus 12,0 g (41,2 mn) der in Ausführungsbeispiai Ib) hergestellten Hydroxy-Verbindung, 12,85 g (82,4 mM)

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 70 - S2 438/12

Ethyliodid und 14,95 g (108,2 rnM) wasserfreie© Kaliumkarbonat in S3 ml DMF wurde 7 h lang bei 65,»»70 C verrührt. Die Mischung wurde gekühlt, anschließend mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert» Die zusammengefaßten Et he re-xtraktemru rden mit MgSO,, getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 12^06 g eines hell-orangefarbenen Öles zu hinterlassen, welches in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert wurde, um 11,36 g des Produktes in Gestalt eines: hell -orangefarbenen Öles zu ergeben; Kp = 130».. 140. ⁰C bei 0,1.,,0,2 mm .Hg; tic, R. = 0,4, Kieselgel, Ethylether:Hexan (1:1); MS₃ ra/e = 319.

im folgenden wird eine alternative Herstellungsweise-dieses Produktes angegeben«

Einer kalten (Eisbad} verrührten Lösung von 32,57 g (105,1 sM) der in Ausführungsbeispiel Ic) hergestellten Chlor-Verbindung in 75 ml absolutem Ethanol wurde tropfenweise eine ethanolische Natriurameth-oxid-Lösung zugesetzt, welche durch Auflösen von 2_ä59 g (112,5 mg Atome) Natrium in 50 ml absolutem Ethanol hergestellt worden war« Mach Vollendung des Zusetzens wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 0,5 h lang bei Raumtemperatur scwia anschließend 2 h lang bei RückfluStemperatur veirübrt. Das gekühlte Reaktionsgenjisch wurde konzant riert, und car Rückstand wurde mit Ethyletner und Wasser verdünnt. Die Ether-Schicht wurde separiert, einmal mit Wasser gewaschen, tsi-t MgSO, getrocknet sowie anschließend-gefiltert und konzentriert, um 31,58 σ eines gelben öles zu hinterlassen» Die Destillation"das ules erbrachte 30,37 g des Produktes in

13.12,1983 AP C 07 D/250 875/1 - 71 - 62 438/12

Gestalt eines hellgelben "Glas; Kp = 130,. .140 ⁰C bei O₁S mm Hg. Die tlc- und MS-Daten dieses Materials sind mit jenen des oben gewonnenen Materials identisch.

b) 5-Carboethoxy-4-ethoxy-l-n-psntyl-lH-py razola£3 ,4~b3- pyrldin-6-yl~Essiqsäure (Formel (.XVI), R = n-Pentyi,

H, R¹⁵ = COOH)

R³ = H, R¹⁵ = CH-CH,, R= CH₀CH_, R⁷ =· H, R⁸ = H, °

Einer kalten (-78 C) verrührten Lösung von 0,38 g (3,3 mM) Oiisopropylamin in 16 ml wassarfreiern THF unter siner Stickstof fatraosphäre wurden 1,74 ml (3,82 mM) 2,20 molares Butyllithiuffl in Hexan zugesetzt. Nach 20minütigein Verrühren bei -78 C wurde die resultierende kalte Lösung von Lithiumdiisopropylamid tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre einer kalten (-78 C) verrührten Lösung von 1,15 g (3,63 mM) der 4—·Ethoxy-Verbindung aus Ausführungsbeispiel 31a) zugesetzt. Während dieses Zusetzsns entwickelte sich eine rote Färbung. Nach Beendigung des Zusetzens wurde dia resultierende tiefrote Lösung weitere 30 min lang bsi -78 ⁰C verrührt und dann auf Trockeneis geschüttet. Nachdem das Trockeneis evaporiert war, wurde die resultierende Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde mit. Wasser verdünnt, und das resultierende Gemisch wurde mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde sodann sorgfältig mit ICfjiger wäßriger Salzsäure gesäuert, wobei sich ein weiäer Niederschlag bildete, Dies-sr wurde gesammelt und luf tgetrocknst, um 0,82 g eines weißen Feststoffes su ergeben. Die Rekristallisation dieses Feststoffes aus Toluen/Hexan erbrachte 0,S7 g das Produktes in Form von weiSan Kristallen; Sp = 122,5 ⁰C (Gasentwicklung); MS, m/a = 363»

13.12.1983

AP C 07 D/250 875/1

62 438/12

Elementanalyse: Berechnet für ^c

Gefunden:

_ls ^H ₂5^N3⁰5^:

^c* 59,49; H, 6,93; N, 11,56 C, 59,47; H₁ 6,80; N, 11

c) 4«-Ethoxv~6-_i(2.-hv

-lH-oyrazolo -

(Formel

R^x = n-Pentyl, R³ = H₁ R R° = H, R-° = CH₀OH)

= CH₀CH

, R = CH₀CH

_# R

= H.

1,70, ml (16,7 taM) Soranmethyl-Sulf id-Komplex wurden, unter einer Stickstoffatmosphäre einer kalten verrührten Lösung von 4,20 g(ll,6.raM) der in Ausführungsbeispiel 31b) hergestellten Karbonsäure in 45 ml wasserfreie«! THF zugesetzt« Es kam zu einer Gasentwicklung, Das Reaktionsgemische wurde 0,25 h lang bei 0 ⁰C₁ sodann 0,5 h lang bei 25 °C und schließlich 3 h lang bei RückfIuStemperatur verrührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit etwa 4 ml Methanol abgelöscht und anschließend konzentriert, um ein grünes 01 zu hinterlassen» Oieses Cl wurde in Ether aufgenome©***, und· die resultierende Lösung wurde mit wäßrigem-Natriusibikarbonat gewaschen, rait MgSO getrocknet, gefiltert und konzentriert,-um 3,54 g eines hellgrünen Dies,zu ergeben, welches über Kieselgel chroraatografiert wurde, wobei als Eluent ein Aceton:Hexan-Gemisch (1,5:8,5) ver- tfenaet wurde. Dia dia gewünschte Hydroxyethyl-Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden zusarasisngefaSt und konzentriert, um 2*00. g des gewünschten Produktes in Gestalt eines blaßgelfaen Glas zu ergeben; tic, R Acet on : Hexar, (1:4); MS, m/e = 349,

- 0,3, Kiesalgel,

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 73 - 62 438/12

^py

1 pyrazoloi4,3-e3pyridin-5-on (Formel (I)₁ R = n-Psntyl,

R³ = H, R⁴ = H, D = 0, η = 2, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 2,0 g (5,7 raM) der in Ausführungsbsispial 31c) hergestellten Hydroxyethyl-Verbindung in 20 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak- wurde in einem verschlossenen Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 100... 110 C erhitzt. Dem Ammoniak wurde sodann Gelegenheit gegeben, zu evaporieren, und der weiße feste Rückstand v/urde durch eine kurze Kiesslgel—Säule durchgesetzt, wobei 2'^iges Methanol in Methylenchlorid als Eluent verwendet wurde* Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefaßt und konzentriert, um 1,82 g eines weißen Feststoffes zu ergeben. Die Rekristallisation dieses Feststoffes aus Toluen erbrachte 1,25 g des gewünschten Laktons in Form von weiSen Tafeln; Sp = 193,5,..194,5 ⁰C; tlc, R_£ = 0,7, Kieselgel, Chloroform:Methanol (93/7); MS, m/a = 274.

Elementanalyse:

Berechnet für ^C ₁4^H ₁₈ ^N ₄°2^{: c}* 61,30; H, 6,61; N₁ 20,43 Gefunden: C₁ 61,22; H, 6,73; N, 20,33

Ausführunqsbeispiel 52

_m ^_^ __ x-lH-py razolo-

C 3 ,4~b~) [1 ,6]naohjrjiyridin-p-i'5H^-on-Hydrochlorid (Formel R¹ = n-Pentyl, R- = H, R⁴ = H₁ D = NR⁰, R⁵ = n-Propyl, η = 2, R^/ = H, R⁸ = H)

Eine Lösung von 0,58 g (2,1 mM) des in AusfQhrungsbeisp

13.12,1933 AP C 07 D/250 875/1 - 74 - 62 433/12

hergestellten Laktons in 15 ml n-Propylamin'wurde in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 230.·,.250 ⁰C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um einen gelben Gummi zu hinterlassen, welcher über Kiaselgel chromatografiart wurde, wobei mit einein Gemisch aus Sthylacetat:Hexan (1:1) eluiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefaßt und konzentriert, urn 0,26 g des Laktams in Gestalt eines blaßgelben Gummis zu ergeben* Dieses Material wurde mit 0,1 g identischen Materials aus einer vorangegangenen Zubereitung kombiniert und zusammen in 4 ml Ethanol aufgelöst, worauf die Lösung mit ätherischem Hydrogenchlorid gesäuert wurde. Der resultierende weiße Niederschlag wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol:Ethylether (2:1) und anschließend mit Ether gewaschen sowie luftgetrocknet, um' . 0,28 g des gewünschten Lakt-ams—Produktes in Form vor. weißen Nadeln zu ergeben; Sp = 252,,.; MS der freien Base, m/e = 315.

Nadeln zu ergeben; Sp = 252_w „255 C (langsame Zarsetzung

'Element analyse,:

Serachnet ffir- C_d7H_flrN O,HC1,O,2H₉O: C, 57,44, H, 7,49;

N, 19,70

Gefunden: C, 57,43, H, 7,31;

H₃ 19,56 Auefphrung.sbeispiel 35

l f Sj naphthy ridin-5(6H )_;-on~Hydrochlorid (Formel (I), ¹ = n-Pentyl,??'⁵ = H, R⁴ s H, 0- = NR^D, R^b = ΟΗ,-,ΟΗ^, m - 2, ⁷ = H, R^ö = H)

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 75 - 62 438/12

Eine Lösung von 0,70 g (2,5 mM) des in AusfUhrungsbeispiel ZId) hergestellten Laktons in 25 ml Et'hylamin wurde in einem Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 22 h lang auf 230.».250°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in 4 ml Ethanol aufgelöst, worauf dia Lo-. sung mit ätherischem Hydrogencniorid gesäuert wurde, um einen weißen kristallinen Niederschlag zu bilden. Das Gemisch wurde mit 2 ml Ether verdünnt und gefiltert, um dia Kristalle zu separieren. Mach raschem Waschen der Kristalle mit kaltem Ethanol:Ether (1:1) wurden dieselben luftgetrocknst, um 0,21 g des gewünschten Produktes in' Gestalt weißer Kristalle zu ergeben; So = 243...250 °C; MS₃ m/s =301,

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₅H₂ Ν,.0,HCl: C, 56,88; H, 7,16; M, 20,73

Gefunden: C, 56,91; H, 7,22; N, 20,44

aaino-Q , 7-dihydro-6~( 3-m-ath.pxvp rppyl )~l-n^pen:tylpyrazplo

CZ , 4— b3 by r rolo/3., 4-e J ρ ν r id i n~5(IH I~pn (rcrnsel (I)₁

R¹ = n-Psntyl, P^ = H, R^ = H, ü = NR⁵, R° = (CH,),CCH,, n = l,R=H, R=H)

Es wurde nach der .Vorgehenevjeiss von Ausf üh runqsbeis-oial verfahren, wobei allerdings 1,30 g (6,92 mM) des in'Ausführungsbeispiel If) hergestellten Laktcns sowie 15 ml 3-Mefhoxypropylarnin als Ausgangsstoffe verwendet Viurdsn. Die Lösung wurae in einem Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 135..«195 C erhitzt und anschließend konzentriert,

13.12.1983 AP C 07 D/2.50 875/1 - 76 - 62 438/12

um einen gelbbraunen Feststoff zu hinterlassen. Dieser Feststoff wurde sodann über Kieselgel chrowatografiert, wobei als Eluent 3°oiges Methanol in Methylenchlorid verwendet wurde. Das Produkt wurde als ein gelbbrauner Feststoff gewönnen,, welcher zweimal aus Toluan/Hexan rekristallisiert wura&, um 1,45 g weiße Kristalle zu ergaben; Sp = 143.*. 144 C; tlc, °f ⁼ OjSj Kieselgel,'Chloroform:Methanol (93:7)j MS, ra/e = 331,

Eleoientanalysa:

Berechnet für C^₇H₂₅W₅O₂: C, 61,61,· H, 7,60; N₁ 21,13

Gefunden: C,61,33; H, 7,62; N, 21,39

Ausf üh^rungsbei sp IeI₁₁ 5 5_t 4-Afflino-6-{2-eth oxysthy 1.)-6 7/^^

[Ζ ,4~b] py r roloCZ., 4-e^ ?y ridin—5.{ IH )-on ( ro rrael (I), R = n-Pentyl, R° = H, R⁴ = H, D = MR⁰, R^S -=. (CHp)^GCH₀CH-.,

π = I₁ R⁷ = H₁ R⁸ = H)

Es wurde nach u%r Vorgehensweise von AusfUhrungsbeispiel verfahren, wobei jedoch 1,80 g (6₂S2 mM) des in AusfOh rungsbeispiei If) hergestellten Laktons sowie 12 ml 2-cthoxy— ethylamin als Ausgangsstoffe verwendet wurden. Dia Lösung wurde in eines Druckgefäß aus rostfreiem Stahl 12 h lang auf 180, «,,190 C erhitzt* sodann abgekühlt und in Wasser geschüttet» öer resultierende klebrige Feststoff wurde in 20 ral heiSem Toluen aufgelöst, mit einigen wenigen Gramm Kie.selgsl behandelt _t heiß gefiltert und dann zum Abkühlen stehengelassen. Der resultierende Miederschlag wurde ge~

13.12.1983 AP C 07 D/2 50 S75/1 - 77 - 62 438/12

sammelt _t mit kaltem ioluen gewaschen und luftgetrocket, uro 1,45 g des gewünschten Produktes in Form von weißen Kristallen zu ergeben; Sp = 170,*,171 C; tic, R* = 0,6, Kieselgel, Chloroform Methanol (93:7); MS, ra/e = 331,

Elementanalyse:

Berechnet für ^c ₁₇ ^H25^N-°2^{: C}' ⁵¹'⁶¹'* ^H* 7,60; N, 21,13

Gefunden: C; 61,58; H, 7,41; N, 20,90

Ausführunasbeisgi§l 36

[[(1-η-P en ty1-5-pyraz οIy1)a fflinp3me t hy1e n^ ma1ο ηsaurediethy1-estsr (Formel (XI), R^x = n-Pentyl, R⁰ = H, R¹² = CH₂CH₃)

Ein Gemisch aus 24,75 g (161,5 mM) 5-Amino-l-n-pentylpyrazol und 34,97 g (161,5 mM) Diethylethoxyraethylensnalonat wurde unter N₂ 2 h lang auf 120 C erhitzt. Das sich entwickelnde Ethanol wurde in einem Dean-Stark-AuffanggsfäS gesammelt, Das rohs Geiaisch wurde in einer Kugel roh r-Apparatur destilliert und ergab 43,45 ... σ d.es Produktes in Ge-stait eines gelben ölss; '<p = 146,..149 ⁰C bei 0,05,. „ 0,06 mm Hg; tic, R_f = 0,7, Kieselgel, Ethylacetat :Hej<an (1:1) ; MS, m/e = 323.

b) 4^HYdroKy_rl^n^p3_|ptyl-lH-_|oyr3Zpl^C3^4^

säureethylester (Forael (XII), R"" = n-Pentyl/ R~~ ~. H/ — v>ii ^ :\ *— "¹^/! I₁-^₁ Oi t —t j i\ — i < j

Das Diester-Produkt von Ausführungsbeispiel 36a) (45,04 g, 139,3 mM) viuröa in 111 ml Diphenylether aufgelöst und 2 h lang unter N₀ bei 235,..255 C erhitzt, Oer Diphenylether

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 78 - 52 438/12

unter Wasserstrahlpumpen-Vakuum abgezogen, während die Mischung noch ψ-sarm 'war. Der Rückstand wurde in einem Kugelrohr destilliert und ergab 37,15 g des Produktes in Gestalt eines kristallisierenden klaren Dies» Der Feststoff wurde aus Hexan rekristallisiart und erbrachte 18,40 g wei3a Tafeln; Sp = 57,0,,.„59,8 ⁰C; Sp das nicht rekristallisierten Feststoffes = 54* ,.# 70 ⁰C; tic* R. = 0,5, Kiessigel, MethylanchlorichMethanol (97:3); MS₇ m/e = 277.

c) 4»Chloro~l-»-n*-psn_itvl~lH-pyra_zo_lo__iif_3^tPI¹ PJlI.ir^hilz2^h^aΣ^9£^.. sä ure-E t hy1est er

Das Hydroxy— Produkt von Ausführungsbeispisl 36b) (17,25 g,· 62,24 ml·}) wurde in 73 ml Phosphoroxychlorid (129 g, 840 mM) aufgenommen und 0,8 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe -abgeführt _t und der Rückstand i/vurde mit kaltem Wasser sowie anschließend mit Matriumbikarbonat behandelt, bis'die Mischung alkalisch reagierte, Das Geniisch wurde mit Ether eüÜtrahia'rt> der Extrakt: wurde über vvassarf reieüi Magnesiumsulfat getrocknet, sodann gefiltert und konzentriert, um 18,51 g .des Produktes in Gestalt eines gelben Öles zu erbringen; tic, R₄. = 0,8, Kieselgel, Ethe-r:Hexah (1:1); MS, m/e = 295*

d) 4^Chl_|oro~l--n~penty 1-1H^py razoloLS ,4^bJpyridin_r5-Karbon-»_ι säure-Ethylestsr-7-oxid

Einer Lösung von IS₃S ml (25,0 g, 119 rnM) Trifluoroessigsäureanhydrid in 66 ml Methylanchlorid - in einam Eiswasser-

13,12,1983 AP C 07 D/250 875/1 - 79 - 62 438/12

bad gekühlt - wurde über eine Zeitspanne von 2 min hinweg SO^iges Wasserstoffperoxid (2,7 ml, 3,4 g, 100 tnM) zugesetzt* Das Gemisch wurde 15 min lang verrührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Sodann wurde eine Lösung von 19,5 g (66/13 mM) der in AusfOhrungsbeispisl 36c) hergestellten Chlorverbindung in 56 nil Methylenchlorid über eine lOtninüt'ige Zeitspann© hinweg zugesetzt, währsnd die Temperatur des Gemisches in einem Wasser-Eis-Bad bei 30,,,35 C gehalten wurde. Das Geraisch wurde, nachdem es 2 h bei Raumtemperatur gehalten worden viar, unter Verrühren in SOG ml Wasser geschüttet. Das Gemisch wurde nun mit einer Lösung von 12,8 g Natriumsulfat in 120 ml Wasser portionsweise (exotharmische Reaktion) behandelt, Sodann wurde festes Mat riumbikarbonat portionsweise unter Verrühren zugesetzt, bis das Gemisch leicht alkalisch reagierte, Das Gemisch wurde dreimal mit Mathylenchiorid extrahiert ₃ die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann gefiltert und konzentriert, um 19,96 g eines rohen Gemisches aus Produkt und Ausgangsmaterial in Ges.tait eines .bern'stej.nfärbeoen Dies, zu ergaben,, walch.es¹ zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte, Der Feststoff wurde auf Kiessigel verdampfungschromatografiert, wobei Ether:Hexan (1:1) als Eluent verwendet wurde* Die Ausbeute bestand aus 13,57 g eines weiSlichen Feststoffes entsprechend-dsm Ν—Oxid sowie 4,25 g eines dem Ausgangsmaterial entsprechenden Öles, Das N—Oxid wurde aus He-xan rekristallisiert und erbrachte 12,04 g eines weißen, kristallinen Feststoffes; Sp = 50,0-r., ,52,3 °C; tic, R, = 0,3, Kieselgel, Ether: Hexan (1:1); MS, ni/e = 311,

13.12,1983

AP C 07 D/250 875/1 - 80 - 62 438/12

Elementanalyser C, Gefunden: C, 53,65; H, 5,87; N, 13,42.

Berechnet für C. .h' -ClN,CL: C, 53,93; H, 5,82; N/ 13,48

e) 4-fat^o^y^JsiP^^T^.zD^R^Ay^^J^^ir^^pß?^'^^¹ PVrid 1 π-5-

— 1

ka_trbonsäij.rg~.5tnyj-_Qg,SgJI (Formel. (XiIA) ^ R = n-Pentyl,

R³=B, X¹¹ = OCH₉CH,, R¹² = CH₂CH₃, R¹³ = H)

Eine Lösung von 8,05 g (25,8 mM) des in Ausführungsbeispial 3Sd) hergestellten N-Osids in. 40 ml Ethanol, welches über 4 Angstrom Molekularsieben, getrocknet worden WSr₅ vvurde auf 8,. ,12 ⁰C gekühlt und 20 min lang bei 8,..12 ⁰C mit einer frisch zubereiteten Lösung von -Natriunnnethoxid (27,5 mM) in 13,8 ml Ethanol behandelt» Dem Geraisch wurde Gelegenheit gegeben,, über eine Zeitspanne von 3 h hinweg Raumtemperatur anzuneh'jnsh-., sodann wurde es zu einem gelben Feststoff konzentriert, welcher in Ethylacetat/Wasser suspendiert/aufgelöst wurde» Die Ethylacetat-Lösung wurde über wassarfreism Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzantrisrt, um das Rohprodukt als S,01 g eines hellgelben Feststoffes zu ergeben» Der Feststoff wurda. über Kieselgel verdarapfungschroän-atografisrt, wobei als Elusnt Ethylacetat verwandet wurde, Dia Ausbeute bestand aus 5,17 g das gewünschten Produktes in Gestalt eines weißen Feststoffes, 1,17 g wurden aus Toluan:Hexan rskristallisiert, um 0,75 g eines weiSen Feststoffes zu ergeben;-Sp' = IG3,5,,,106,0 °C; tic, R- = C,3, Kieselgel j MS, ra/e = 321,

Elementanalysej

Berechnet für C₁^H₉,N,O₄: C, 59,80; H, 7,21; H_} IZ₁OB Gefunden: C, 59,58; H₁ 7,20; M₁ 13,05

13.12.1883 AP C 07 D/250 875/1 - 81 - 52 438/12

f ) 6-8romo^47ethoxv-l-n-pentyl--lH~pvra2olp_i^3_t,4-b^l pyridin·» S-karbonsäure^Sthylester

Einer Lösung von 1,14 g (3,55 mM) des in Ausführungsbeaspiel 36e) hergestallten N-Oxids in 1,3 ml Chloroform wurden bei Raumtemperatur 3,8 g festes Phosphoroxybromid zugesetzt (Aufbrausen), Das Gemisch »/urca in einem ölbad über eins Zeitspanne von 0,5 h hinweg langsam bis zur Rückfluß temperatür erhitzt. Nach einstündigem Rückflußkochen wurde das Gemisch zum Abkühlen auf Raumtemperatur aufgestellt und anschlisSgnd in stvva 100 gl Wasser geschüttet,, 5 min lang verrührt _} bis zur Sasizität mit Nafriumbikarbonat behandelt und schließlich dreimal sit Ether extrahiert» Die Etherextrakte wurden über wasssrfreiera Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert und erbrachten auf diese Weise 1,43 g eines hell -bernsteinfarbenen Öles. Das Dl wurde-in etwa 5 ml Hexan aufgelöst und in trockenem Eis/Aceton gekühlt, um das Produkt als 0,38 g weiSlicher Kristalle zu ergaben; Sp = 42,5*,,46,5 °C; tic, R, = 0/4, Kieselgel/ Etherι'βοχζ- (1:1); MS, m/e = 383*

cletnentanalyse:

Berechnet für C₁₅H^₃₇SrM,0^: C, 50,01, H, 5_;77; N, 10,94 Gefunden: C, 50,13; H. 5,76; M, 10,91

P y^azo 10X4.^3-

Eine Lösung von 1,54 g (4,01 mM) des 3rom-Produktes von Ausführungsfaeispiel 3cf) in 27 ml trockenem THF und 7 ml

,13.12.1983

AP C 07 D/250 875/1 • - 82 - 62 438/12

trockenem Hexan wurde unter einer 'Stickstof f atmosphäre auf -85,,.-90 C gekühlt (Kaltebad, He^an:Aceton:lsopropanol (4:1:1)/Flüssigstickstof f),, Der kalten Lösung wurd© unter kräftigem Rühren über eine Zeitspanne von 2 min hinweg n-Sutyllithium in Hexan (2,13 ml einer 1,92UIoIaTSn Lösung, 4,09 mM, 1,02 Äquivalente) zugesetzt. Die Lösung nahm. Orangefärbung an. Nach 5 min wurden 0,4 ml (7 mM) Acetaldehyd (bsi Raumtemperatur unter Hp frisch destilliert) in einer Portion zugesetzt„Die Lösung wurde auf 2 ⁰C gewärmt und dann mit 1,8 ml Wasser abgelöscht. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,, gefiltert und konzentriert, um 1,35 g eines weißen Feststoffes zu ergeben, welcher in der Mindestmenge Toluen aufgelöst, gefiltert und mit einem gleichen Volumen Hexan behandalt wurde» Der resultierende weiße Feststoff wurde bei Raumtemperatur gesammelt, um 0,82 g der Titelverbindung zu erbringen; Sp = 94,0..,97,0⁰C; tlc Et.h'er: Hexan (IiI) ; MS, m/e = 303.

bringen; Sp = 94,0..,97,0 ⁰C; tlc, R_f = 0,3, Kieselgel,

elementanaIyse:

Berechnet."for ⁰^s⁹Pt^Ν3^Ο ₃· ^c> 63,35; H, 5,9«; 'N, 13,35

Gefunden: C, 63,09; H₃ 7,05; H₁ 13,96

η ) 4-Amino—I .T^-dihydrgj^-jji^thy^

pyrazolofXiS-elpyridin-SriiO-ori (Formel (I), R~ = n-Pentyl·, R·⁵ = H, R⁴ = H, D =0, η = 1, R⁷ = CH^, R⁸ = H)

0,94 g (3,1. raM) des Produktes von Ausfuhrungsbeispiel· 36g) wurden in etwa.20 ml flüssigem Ammoniak (vermittels Trockeneis.-Auffangg©fSS kondensiert) suspendiert und in einem Druck-

13.12.1983 AP C 07 D/250 375/i - 83 - 62 438/12

behälter aus rostfreiem Stahl verschlossen. Das Geraisch wurde bei Raumtemperatur 24 h lang stehengelassen, anschließend wurde das überschüssige Ammoniak evaporiert, um 0,85 g eines weißen Feststoffes zurückzulassen.

Eine Teilmenge (0,65 g) des Produktes wurde auf Kieselgsl chroniatograf iert, wobei als Eluent Ethylacetat verwendet wurde, um auf diese Weise 0,59 g eines weißen Feststoffes zu gewinnen, welcher nach Rekristallisation aus Toluen 0,55 g leuchtendweißer Tafeln ergab; Sp = 214,5..«215,0 ⁰C; tic, R_x = 0,4, Kieselgel, Ether; MS, m/e ~ 274*

Elenisntanalyse: '

Berechnet für ^ci₄ ^H ₁₃-^N| ₄ ⁰2^{: c}* ⁶¹ * ³⁰' Ki 5,61; N, 20,43 Gefunden: C₁ 51,26; H₁ 5,63; N, 20,57

Ausführunosbeisoiel. 37

4- Am J₁" o~5 j 7- d ih yd ro— 7—m et h.v 1-1 - η—σ e nt y 1 -.6^· n^-c^rg ο y I OJ Γ 3 , 4-b] σ ν r rolo ζΖ , 4-e3 pyri-d.ing.5.( IH A-pp^-rivd rgchlp^rlq {Fonaal: (I), R¹ = n-rF

Das in Ausführungsbeispiel 36h) hsrgestellta Lakton (0,85 g, 31 fnM) wurde in ungefähr 20 ml n-Propylamin aufgenommen und in einesn Druckbehälter aus rostfreien? Stahl 24 h lang auf 245-,«250 C erhitzt, Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert, um 1,1 g eines gelbbraunen Feststoffes zu ergaben. Dar Feststoff wurde auf Kieselgel unter Einsatz von Ether als cluant cnromatogra-

13,12.1983 AP C 07 D/2 50 875/1 - 84 - 52 43 S/12

flartj um 0,24 g eines farblosen öles zu ergeben, Das öl wurde in 5 ml Ether aufgenommen, mit ätherischem Hydrogenchlorid behandelt und gefiltert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde aus einer Mindestmsnge Ethanol, die mit einem gleichen Volumen Ether verdünnt worden war, rekristallisiert und erbrachte O₁Io g des gewünschten Produkt-Hydrochlorids in Gestalt eines weißen Feststoffes; Sp = 189«, ,193 ⁰C; tic, R_x = 0,3, die Probe wurde in ethanol unter Zusatz von Triethylamin aufgelöst, Kiaselgel, Ether; MS, m/e = 315*

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₇H₂₅N₅O₁HCl: C, 58,03; H, 7,45; N, 19,90 Gefunden: C, 58,11; H, 7,39; N, 19,75

Aueführungsbeispiel 36

a) 1,7-01hydrc—7 _T7--diiTiethyl-4---ei:hoxy--l-n~pentvl-5_;H-«f u ro-

o/j4_?3~^ py£^ain-5( IH )*-on

Dia "6—Lithium-Verbindung., wurde in dar in Ausführungsbaispiel 3Sg) eingangs dargelegten Weise hergestallt, wobei 1,78 g (4,63 mM) der in Ausführungsbeispial 3Sf) hergestellten 5—3roir.-Ve."bindung verwandet wurden, Der kalten (~S5,.*~Q0 C) anionischan Lösung wurden- 0,51 ml (0,40 g, 5,9 mM) trockenes Aceton in siner Portion zugesetzt* Das Gemisch wurde langsam auf -10 C angewärmt und niit 1,1 ml (25 Äquivalenten) Wasser versetzt» Nunmehr wurde das Gemisch auf Raumtemperatur envärrntj über was se rf re tec, --'agna siurasulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um

13.12.1933 AP C 07 D/250 875/1 - 85 - 62 438/12

1,60 g eines weißen Feststoffes zu erbringen, welcher aus Toluen/Hexan rekristallisiert wurde, um wiederum 1,14 g des Finalproduktes in Gastalt eines weißen kristallinen Feststoffes zu erbringen; Sp = 111,0.,.111,8 ⁰C; tlc, R_c = 0,3, Kieselgel,. Ether:Hexan (1:1); MS, m/a = 317.

Element analyse:

Berechnet für ^Ci₇ ^H23^N3°3^{: C}» 64,33; H, 7,30; U₁ 13,24 Gefunden: C, S4₇24; H, 7,33; 'N, 12,98

b ) 4-AmJnO-1,7-dihydro-7 _?7-dlf!iethyl-l-n-oentvl-5 _i H-fu ro- CZ,4-bJ pyrazolprÄ_;3-elpyridin-5(lH)-on (Forrnal (I), R- = n-Pentyl, R° = H, R⁴ = H, D = =0, η = 1_Λ R⁷ = CH^, ^R° = CN.)

1,42 g (4,47 tnM) das Ethoxy-Produktas von Ausf üh rungsbeispiai 3Sa«J wurden in etwa 20 ml flüssigem Ammoniak '(vermittels Trockeneis-Auffanggefäß kondensiert) suspendiert und in einera DruckgsfäB aus rostfreiem Stahl verschlossen, Das Gemisch wurde bei Raumteraperatur 24 h lang stehengelassen. Das überschüssige Ammoniak wurde evaporiert, übrig blieb ein vveiSer Feststoff. Der Feststoff wurde aus Toluen/ Hexan rakristallisiert und erbrachte das Produkt in Form von 1,24 g eines wsiSen Feststoffes; Sp = 152,7.„,164,G ^UG; tlc, R_£ = 0,5, Kiesslcel, Ether; MS, m/a = 2S3.

.13,12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 86 - 52 438/12

Ausführungsbelsplel 59

4-n*-3utylaminQ~l _?7-dlhvdro-7,7~dimethyl-l-n--pentvl-5H-f uro-Γ3 ,4—bj pyrazolp£4,5-e] pyridin~5(lH )--on (Formel '(I), R¹ = n-Pentyl, R^ = H, R⁴ = (OL).,CH,, D = Ο,- η = 1, R⁷ = 'CH.,, R° = GH,)

Das in Ausführungsbeispiel 38b) hergestellte primäre Amin (0,70 g._f 2,4 mM) wurde in einem Druckbehälter aus rostfreiem Stahl 30 h lang mit 15 ml (Ii g, 150 mtA) n-Sutylaroin auf 265..* ,.270 C erhitzt und dann auf Raumtemperatur afagakühlt, Das Gemisch wurde konzentriert, um 1,01 g einas bernsteinfarbenen Öles zu ergeben, welches später zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Toluen:Hexan rekfistallisiert (1:3), um 0,27 g von nicht reagierten Ausgangsmaterial in Gestalt eines weißlichen Feststoffes zu ergeben. Das Filtrat aus der obigen Rekristallisationvurda· konzentriert und erbrachte so-0,58 g eines bernsteinfarbenen Dies, weiches auf Kieselgel unter Einsatz von Hexan;Ether (2:1) als Eluant chromatografiart wurde und so 0,42 g eines klaren öles erbrachte. Das Cl wurde aus Hexan (Trockeneis/Aceton-Sad) kristallisiert und ergab 0,32 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes; Sp = 77 _s 5.,,79 15 C; tic Siner:Hexan (1:1), MS, m/e = 344.

stoffes; Sp = 77^5.,,79,5. C; tic, R₄ = 0,4, Kisselgal,

El©mentanalysa:

Berechnet für ^c _ig ^H ₂s^N4⁰2^{: Ci 66 }2S}' ^{H; 3}'^{19; Nj 16}' ²⁷ Gefunden: C₃ 66,17; H. 7,98; N, 15/13

13.12.1983

AP C 07 D/250 875/1

62 438/12

Ausführungsbeisgiel 40

4—Amlno--6—(3,4—dichlorbsnzyl)-5_?7~dihyd ro—1-n-pgntyl— pyrazolo/Ü3._f4-b!33yrroIof3 ,4—ejpy ridin-5( IH )-on ( Fo rrael (I), R¹ = n-Pentyl. R³ = H, R⁴ = H, D = MR°, R⁶ = CH₀C,. H -m,D-

7 8 ^d ° 3 "

diCl, η = I₁ R = H₁ R = H)

15 ml 93;oig reines Si^Oichlorobenzylarain (100 mM) (25 Äquivalents) wurden zu 1,01 g (3,88 mM)'des Lakton-Produktes von Ausführungsbsispiel If) zugesetzt, worauf das Gemisch ' 12 h lang in einem Druckgefäß aus rostfraias Stahl auf 130, _φ ,135 C gehalten und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt wurda. Das überschüssige Dichlorobenzylamin wurda in einer Kugalrohr-Apparatur bei 100,..110 ⁰C und 0,05»». 0,06 mm Hg abdestilliert, um 3,23 g eines gelbbraunen Feststoff-Rückstandes zu hinterlassen. Dieser Feststoff wurde aus der Mindestmenge Toluen rekristallisiert _s um 0,86 g des- gewünschten Produktes in Gestalt

inss.we

ißlichen Feststoffes zu ergeben; Sp = 175,..179 "C; :1c, R- = 0,5, Kiaselgel, Ethylacetat ; MS, n-/a = 417,

Elementanalyse : C Gefunden:

Berechnet für

C, 57,42; H, 5,C6; N₁ 15,74 C, 57,17; H₃ 5,10; N, 17,01

Aüsfuhrunς seeisoiel 41

3 ) 1 j 7~0ihydro~4"ethoxy--l--n-O'3ntyl"»7-phenyl~5H~f urpC5 ,&~'ρ py razolo l4 j3~gjpy ridlr,—5( IH)-on

Die 6-Lithium-Verbindung wurde in dar in Ausführungsbeispie! 3Sg) angegebenen Weise nargasteilt, wobei 1,32 g (3,43 mM)

13,12.1983 AP C 07 D/2 50 875/1 - 88 - 52 438/12

der in Ausführungsbeispiel 36f) hergestellten -S-Brom-Verbindung verwendet wurden. 0,39 ml (-0,40 g, 3,8 raM) von frisch unter NU aus Zn-Staub destilliertem Benzaldehyd wurden in einer Portion der kalten (-85..,-90 ") Anion-LÖsung zugesetzt. Das Gemisch wurde langsam auf O⁰C erwärmt und mit 1,5 ml (25 Äquivalente) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde gefiltert und ergab 0,19 g eines 'weißen Faststoffes, Oas FiItrat wurde übsr wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 1,54 eines hellgelben Glas zu ergeben» Das öl wurde auf Kiesslgsl unter Eluiaran mit Ether:Hexan (3:2) chromatografieri und erbrachte 0,33 g eines weißen Feststoffes; Sp = 141,0,„„143,3 "Ό. Dia Dünnschichtchromatografie wies aus, daE es sich bei dem ursprünglichen Feststoff aus dein· Rsaktionsgemisch um das gleiche Material handelte, wie es aus dar Chromatografie gewonnen wurde; tic, R₅ = 0,3, Kiesslgsl, Ethar-.'Hexan (3:2); MS, m/e = 365»

b ) 4-Amino~l , T-dihvd ro—1-n—pentyl—7-ohenvl-5H_i-~.r uro £3;,4— bj -

oy£3Z£lQ C^₁, S-elpvridin-SC IH ) -on ( Formel (I), R¹ = n-Pantyl, R³ ='-H, R⁴' = H, D = 0, η = 1, R⁷ = C^H,., R⁸ = H).

Die in Ausführungsbsisoisl 41a) hergestellte 4—Ethoxy-Verbindung (0,52 g, 1,4 ;nH) wurde in et'^a 7 ml flüssigem Ammoniak (vermittels eines Trockeneis-AuffanggefäSas kondensiert) suspendiert und in einem Druckbehälter aus rostfreiem Stahl verschlossen* Das Gemisch y/urda 24 h lang bei Saun>temperatur stehengelassen, Das überschüssige Ammoniak wurds evaporiert, worauf ein hallrosafarbenar kristalliner Fest-

13.12.1933 AP C 07 D/250 875/1 - 89 - 62 438/12

stoff zurückblieb, welcher auf Kieselgal unter Verwendung von Ether als Eluent chromatografiert wurde, um 0,40 g eines weiSen Feststoffes zu ergeben. Eine 0,05-g-Portion des Feststoffes wurde aus Toluen/Hexan rekristallisiert, um 0,04 g eines weißen Feststoffes zu ergeben; Sp = 190,5«.. 191,2 ⁰C; tie, R_f = 0,5, Kieselgel, Ether; MS" ta/e = 336.

Elementanalyse:

Berechnet für ^c ₁g'^rl20^4⁰?^{: C}* ^δ7*⁸⁴'' ^H> 5,99; N, 16,66 Gefunden: C, 67,60; H₁ 6,00; N, 16,45

Ausführunqsbeisoiel 42

6 ,7 D ihydro~l-n-pentvl-4~orooionamido-6-n--prooy !pyrazolones _?4-b3 pyrroloCS,4~e]pyridin-5(IH)-pn-hydrochlprid (Formal (I), R¹ = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = CCCHpCH.,, D = MR^b, R⁶ = CH₉CH GH,, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Mischung aus 0,98 g (3,3 raH) des in Ausführungsbeispiel 5 hergestellten primären Amins und 0,40- g (3,3 mM) p-Oimethylarnincpyridin in 15 ml trockenem Toluen wurde mit 4,1 ml (4,2 g, 32 mM, 10 A'quivalsnta) Propionsäurear.hydrid bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung 'wurde 5,5 h lang unter RückfluSbedingungen erhitzt, in 300 ml Wasser geschüttet, mit Natriumbikarbonat alkalisiert und anscnlis-Send 20 min lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde dreiraal mit Ether extrahiert, die Etherextrakta wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und konzentriert, um 1,20 g eines klaren gelben Glas zu ergeben. Dieses öl wurde auf Kieselgel unter Einsatz von

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AP C 07 D/250 875/1 - SO - 62 438/12

Ether:Hexan (2:1) als Eluent chromatograf iert, um 0,93 g eines klaren öles zu ergeben. Dieses öl wurde in Ether aufgelöst und mit ätherischem Hydrogenchlorid behandelt, um einen weißen Feststoff zu ergeben,, welcher aus Ethanol (5 ml)/ Ether (15 ml) rekristallisiert wurde, um nunmehr 0,93 g des gewünschten Produktes in Gestalt eines weißen Feststoffes zu erbringen; Sp = 115.„.121 °C; tic, R, = O₁S, Probe in Ethanol mit triethylamin. Kiessigel, Ether; MS₁ m/s =357,

Elamentanalyse:

Berechnet für C H₉₇N 0_?<HCl: C, 57,93; H, 7,15; N, 17,78 Gefunden; . C, 57,71; H, 7,08; N₁ 17,99

Ausf Oh runosbe JSpJeI 43

/r3j,4*-b3py rrolofo _t4~€j] py ridin-SjlH l-on-Hydrochlorid :

(Formel (I), R¹ = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = CQ(CH₂)^CH,, D = ^4R⁵, R⁶ = CH₂CH₉CIH₃, η = 1, R^y = K, R⁸ = H)

Eine Mischung aus 0,95 g (3,1 mM) des in Ausführungsbeispiel 5 hergestellten primären Amins sowie 0,38 g (3,1. mM) p-Oi-.methylaminopyridin in IS ml trockene™! Toluen wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 5,2 nil (5,0 g, 32 mM) "i-Buttersäursanhydrid behandelt, Das Gemisch wurde 8 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und anschließend geraäß Beschreibung in Aüsführungsbaisoiel 42 aufgearbeitet. Die resultierenden 3,37 g einer gelben Flüssigkeit wurden auf Kieselgel verdampfungschromatograrisrt, wobei als Eluent

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AP C 07 D/250 875/1 - 91 - 62 438/12

Ether verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 1,62 g eines gelben Gles gewonnen, welches in Ether aufgenommen und mit etherischer HCl behandelt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und luftgetrocknet, um 1,18 g Produkt zu liefern, welches aus Ethanol/Ether (1:3) rekristallisiert wurde, um 0,91 g der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Feststoffes zu erbringen,- Sp = 129...139 °C; tlc, R_f = 0,4, Kieselgel, Ether:Hexan (1:1); MS, m/e = 371.

Elementanalyse:

Berechnet für C₂₀H₃₀N 0,.HCl: C, 58,88; H, 7,.41, N, 17,1.7'

Gefunden: C₁ 5S,95; H, 7,58; N₁ 17,28

Au s.fQhrunos b ei s ojta I_{- n} 44

4— 8enz3?J<ido;-6 j7-dlhyd ro-l-n^-pentyl-e^-n-p^ppylpy razolo~ p3,4—b] py rrolo£3 .,4-elpy ridin~5( IH )-on (Formel (I),

R¹ = n-Pentyl, R³ = H, R⁴ = COC₅H₅, D = NR⁶, R⁶ = CH₂CH₂CH₃,

η = I₁ R⁷ = H, R⁸ = H)

Ein Gemisch aus 0,95 g (3,2 rnM) des in Ausführungsbeispiel 5 hergestellten primären Amins und 0,39 g (3,2 mM} p-Oiraethylarainopyridin in 15 ml trockenem Toluen wurds unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 7,22 g (31,9 mM) Benzoesäu reanhydrid behandalt* Das Gemisch ^iurde 1,4 h lang unter RückfluSbedingungen erhitzt. Sodann wurden weitere 0,39 g (3,2 mM) p^-Oimethylaminopyridin zugesetzt, worauf das Gemisch für weitere S h unter Rückflußbedingungen sr~ h.itzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und gemäß Vorgehenswei-sa aus Ausführungsbaispiel 42 aufgearbeitet wurde,

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um 3*23 g eines etwas Benzöesaureanhydrid enthaltenden liehen Feststoffes zu ergeben» Dieser Feststoff wurde auf Kiesalgal verdarapfungschroraatografisrt, wobei als Eluent Hexan:Ethylacetat (2:1) verwendet wurde. Auf diese Weise worden 1,14 g eines waiSen Feststoffes gewonnen. Dieser Feststoff wurd© aus Toluen/Hexan rekristallisiert, um 0,91 g der Titelverbindung in Gestalt von weiSen Feststoff tafeln zu ergeben; Sp = 124,8.,.125,7 ⁰C; tlc, R_f = 0,5, Kieselgel, Ethylacetat: Hexan (1:1); MS., m/s = 405.

Elementana1ysa:

Berechnet für ^C ₂3^H27^N5°2^{: C/ 68}>¹²'' ^H> S₇71_; N, 17,27 Gefunden: C₁ 68,07; H, 6,61; N, 17,11

36,0 g (255 mM) der in AusfGhrungsbeispiel 21c) hergesteilten Karbonsäure wurden tropfenweise einer verrührten Suspension von 11,6 g (306 fflM) Lirhiumaluaiiniufflhydrid in 300 ml Ethylether bei -78 C zugesetzt, Nach Beendigung des Zusetzens wurde dem Rsaktionsgefnisch Gelegenheit gegeben, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen, worauf weitere 18 h lang verrührt wurde» Nach anschließendem Abkühlen auf 0 ⁰C wurde das Reaktionegemisch 'mit festen? Mät riunVsulf at-Decahydrat abgelöscht. Das Rsaktionsgeinisch wurde gefiltert, die Faststoffe wurden gesammelt und mit Ether gewaschen. Das zusammsngafaSts' organische Material einschließlich FiIt rat und VVaschsn wurde konzentriert, ua 43,5 g des gewünschten Alkohols in

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AP C 07 D/250 875/1 - 93 - 62 438/12

Gestalt einer farblosen Flüssigkeit zurückzulassen..

b) 1-Bromo-4,4,4-trifluorpbut an

5,23 ml (102 mM) Brom wurden tropfenweise einer verrührten Lösung von 26,7 g (102 mM) Tripnenylphosphin in 170 ml Methylenchlorid zugesetzt« Es bildete sich ein Niederschlag, Nunmehr wurden dsr resultierenden verrührten und auf 0 ⁰C gekühlten Suspension 1O₁S g (85 mM) das in Ausführungsbeispiel 45a) hergestellten Alkohols zugesetzt. Die daraus resultierende Lösung wurtie 2 η lang bei 0 C verrührt* Sodann wurden 0,69 ml Methanol und anschließend etwa 125 ml Psntan zugesetzt, worauf sich ein Miederschlag bildete* Das resultierende Gemisch wurde 30 min lang unter Rückflußbedingungsn erhitzt, sodann gekühlt und gefiltert. Das Filtrat wurde sorgfältig konzentriert, und der Rückstand wurde destilliert, um 7,22 g der gewünschten Brom-Verbindung in Gestalt einer farblosen Flüssigkeit zu ergeben; Kp = 55 C bei IOC mm Hg*

c) 4~Chlorc^6-ir.ej:hyl-lH-ovra^

sä u ve— Et hy lest e r (Fo rrael (VI), R¹ = H, R° - H, X = Cl₁ R s CH₂CH , R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Mischung aus IC₁O g (37,4 mM) 4~ChlorO'-l-ethyl-6—methyl-IH-py razolo/r3,«4-bj pyridin-5-!<arbonsäure-Ethylester/ dar nach den Ausführungsbeispielan Ib) und ic) unter Verwendung von 5-Afnino-l-ethylpyrazol anstelle von 5-Amino-l--pentylpyrazol hergestellt worden war, sowie von 7,6 5 g (43,0 mM) N'-Sromosukzini/nid in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff v-?urda mit einer Höhensonne illuminiert und unter M_? 2 h lang unter alimähli-

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AP C 07 D/2 50 875/1 - 94 - 52 438/12

ehern Rückflußerhitzen verrührt* Das gekühlt©.Reaktionsge— misch wurde gefiltert, und das FiItrat wurde konzentriert, um einen orangefarbenen Rückstand zu hinterlassen, welcher in 50 ml THF aufgelöst wurde, Sodann wurden 35 ,ml gesättigtes wäßriges Natriumkarbonat zugesetzt, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 18 h lang kräftig verrührt, dann mit Wasser verdünnt und schließlich mit Ethylacetat extrahiert wurde. Dia zusammengefaßten Extrakte wurden mit MgSO^ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um einen weiSen Feststoff zu ergeben, welcher über Kieselgel chromatografiert wurde·, wobei als Eluent das Lösungsmittelsystem Ethylacetat:Hexan (1:3) eingesetzt wurde« Dig das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefaßt und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben« Die Rekristallisation des Feststoffes aus Toluen/Hex η erbrachte 4,88 g des gewünschten Esters in Gestalt von weiSen Nadeln; Sp = 156,,«157,5 ⁰C; tic, Rs· = 0,2, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:3)*

d ) ^Chloro-6—ff_ethyl^

Γ3 _;4-bI3 py rldin-5-karbonsgu ra—Ethylester (Forrael (VI) ,

'2 = H)

R* = (CHJ-CF,, R° = H, X = Cl, R = CH₉CH.- R' = w

Ein Gemisch aus 12,2 g (50,9 mM) d^r in Ausführungsbeispiel 45c) hergestellten Chlor-Verbindung, 14,1 g (102 mM) pulverisiert es wasserfreiem Kaliumkarbonat und 10,5 g (56,0 mM) der in Ausführun.gsfaeispial 45b) hergestallten Brom-Verbindung in 75 ml DMF wurden 2,5 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre kräftig verrührt* Das Reaktionsgemisch wurde in V-Zasser geschüttet und mit Ether extrahiert, -Die zusammengefaßten Etherext rak'te wurden rait MgSO. getrocknet, gefiltert und kon-

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zentriert und ergaben so ein braunes öl, welches über Kieselgel chromatografiert wurde, wobei als Eluent das Lcsungsfnittelsysteiii Ethylac3tat:Hexan (1:3) zum Einsatz kam. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden zusammengefaßt und konzentriert, um 14,7 g der Titel-Chlorverbindung in Gestalt eines weißen Feststoffes zu ergeben; tlc, R_f = 0,6, Kiessigel, Ethylacetat:Hexan (1:3)*

e) 4~Chloro~6—mathyl~l-(4,4,4-trifluora~n~butyl)-7~oxid~lH-_

py razo 1 oC.3_?4— bjpy rid in-5— karbon säu re-Ε t ηy 1ester (Formel (VII), R¹ = (CH_? ).,CF_, R³ = H, X = Cl, R = CH^CH,, R⁷ = H₁ R^d = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 19b) hergestellt, wobei anstelle des l-(3-Methylbutyl)-Derivates das I-Trifluorobutyl-Derivat verwendet wurde. Das Oxid wurde als ein klares,öl gewonnen; tic, R. = 0,3, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:3)*-

f ) 5-Ac et oxy met h y 1-4-ch 1 ο ro-1- f 4,4 ,4-1ri f 1 uo.ro^n~bu ty I)-I _H~ P y r a ζ οίο Γ 3 ,4- bl ρ y r i d 1 η - 5-- k a r fa ο η sä M.^s^Ejj^ylj gt_££ (Formel (VIII), R¹ = (CH_O)_CF,, R^ = H₁ X = Cl, R = CH₀CH^, R— = CH,, R = H₁ R= Hi

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensv/eisa von'Ausf ührungsbeispiel 19c) hergestellt,, wobei anstelle der l-(3~Methyl~n—butyl)-Verbindung dia i-Trifluorobutyl-V.erbindung eingesetzt wurde* Dia Acstoxy-Verbindung wurde als ein gelbes öl gewonnen; tic, R, = 0,5, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:3).

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g) 4~ΑίΏΐηο-1_χ7-α^

/*3,4~bJpyrazolo£4₉3-e3pyridin~5-Qn (Formel (I), R¹ = (CH₂J₃CF₃, R³ = H₁ R⁴ = H_; D = O, η = I₁ R⁷ = H, - R⁸ = H)

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehensweise von AusfÖhrungsbeispiel 19d) hergestellt, wobei anstelle der l-(3*~Methylbutyl)—Verbindung die 1-Trifluorobutyl-Verbindung eingesetzt wurde* Das Lakton wurde in Form von weißen Kristallen gewonnen; Sp = 196,,,197,5 C; tlc, Rj. = 0,2, Kieselgel, Ethylacetat iHsxan (1:3)».

Au s f 0 h run α s be1 §£ ί&_ 1_ 46

pyrazolo£3 ,A^-b^py rroloHo._r.4~e] pyridin-5-»(lH)-on (Fo rmel (I), R¹ = (CH₀),CF,, R* = H η = 1, r' = H, R = H)

y R¹ = (CH₀),CF,, R* = H, R⁴ = H, D a NR⁵, R⁵ = CH₅CH CH,,

Die Titelverbindung wurde entsprechend dar Vorgehensweisa von Ausföhrungsbsispiel 20 hergestellt^ wobei anstelle dar 1—(3—Me'thyl-n-ibutyl)-Verbindung dia 1-(4,4,4-TrXfIuOTO-butyl)—Verbindung eingesetzt wurde. Das Laktatn wurde in Form eines weißen Feststoffes gewonnen; Sp = 151»,,162 C; tic, R_x = 0^2, Kieselgel, Ethylacstat:Haxan (1:1)„

Elementanalyse:

Gefunden: C, 52,72; H, 5,31; N, 20,39

Berechnet für ^C ₁₅ ^H ₁3^N ₅ ^F-_? ^O: ^c> 52,73.; H, 5,31; N, 20^.52

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Ausführunqsbeispiel 4/

4~Amino~6-(4-chlorophenyl)~6 .7~dihydro--l-n--pentylpy razolo- £3, 4*· bj pyrrol o£ 3 ,4^e3pyridin-5(lH)-on (Formel (1),

R¹ = rv-Psntyl, R"⁵ = H₁ R⁴ = H, D = MR⁵, R⁶ = C^H.-p-Cl, "7 ρ ο 4 '

η = 1, R= H, R= H)

Ein Gemisch aus 1,0 g (3,84 raM) des in Ausführungsbeispial If) hergestellten Laktons,-4,S g (38 mM) p-Chloroanilin und 10 mg (0,1 mM) Pyridinhydrochlorid wurde 18 h lang auf 185 C erhitzt* Das überschüssige p-Chloroanilin wurde sodann vermittels Destillation entfernt, und der Rückstand wurde auf 300 ral Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat Chloroform (1:3) als Eluent chromatografiert, um 0,28 g des gewünschten Laktams zu ergeben; Sp = 184»«.185 °G; MS, ra/e = 369.

ElementanaIyse:

Berechnet für C₁₉H₂₁N₅-OCl: C, 51,70; H, 5,45; N, 18,94

Gefunden: C, 61,41; H, 5,59; N₃ 18,58

Ausf u'hrungsbeispiel 48

4-Amlnp~6-_i(3-chlorpphenyl )-6 «7-dlh.ydjro~l~nj-^ Γ3,4-b3 pyrrplofp , 4^e3 pyridin^S.flHJ^ojn ( Fornrel (I) _t

R¹ = rv-Pentyl, R³ = H, R^ = H, D = NR⁵, R° = C^H ,-«i-Cl, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

Ein Gemisch aus 1,0 g (3,84 mn) das in Ausführungsbaispial If) hergestellten Laktons, 7,5 g (59 mM) m-Chloroanilin und 10 mg (0,1 mM) Pyridinhydrochlorid wurde 48 h lang auf

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185 C erhitzt. Das überschüssige ra-Chloroanilin wurde mittels Destillation entfernt, und der Rückstand wurde auf 350 ral Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Chlorofom? (1:4) als Eluent chroraatografiert, um 0,3 g des gewünschten Laktaras zu ergeben; Sp = 178,5*„,179 °C; MS, m/s = 369.

Elementanalyse:

Berechnet für C₁₉H₂₁N OCl: C, 61,70; H., 5,45; N₁ 18,94 Gefunden: C, 61,87; H, 5,47; N, 18,88

Ausfuhru ηq sbeispla1 49

4—Ainlno—6 _} 7—d ihy dro—5·- { 4—me t h ο xv P h s ny 1) -l'·** n—P en ty loyr azo lp— JT3, ,4^bJ pyr r öl ρ Co., 4r.e j py r idi n- 5.( IH) -on (Formel (I),

R-^ = n-Pentyl> R° = H, R= H_? D = NR⁶, R° = C,H -p-CCH ,

"7 Q O^O

η =1, R = H, R° = H)

Ein Geniisch aus 1,0 g (3,84 raM) des in AusfUhrungsbeispiel If) hergestallten Laktons, 3,71 g (30.2 mM) p-Anisidin und 10 mg .(0,1 mM) Pyridinhydrochlorid wurde 18 h lang auf 185 C erhitzt. Das überschüssige p-Anisidin wurde dann durch Destillation beseitigt und der Rückstand auf Kieselgel . chroifiatograf isrt j wobei Ethylacetat/Chlorof ortn (1:1) als Eluent eingesetzt viurua* Das unreine Laktam wurde aus Chioro~ form rekristallisiert und ergab so- zwai Produktausbsuten, Dede Ausbeute würes zweimal mit heißem Ether gewaschen, sodann v^urden die Ausbeuten zusammengefaßt, um 0,70 g reines Laktam zu ergeben» Die Produkte aus einer Reihe ähnlicher Läufe wurden zusammengefaßt und aus Chloroform rskristalli-

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siert, um eine analysenreine Laktam-Probe zu ergeben; Sp a 222 ...223 ⁰G; MS, m/e = 365.

Berechnet für C„_nH_o_N_0 · C, 65,74; H, 6,34; N, 19,16

Elementanalyse:

Gefunden: C, 65,52; H₁ 6,48; N, 18,87 '

Ausf ührunqsbeisp.iel 50

4—Aniino-6~(2-chlorobenzyl);-6 ,7-dlhvdro--l~n-pantylpy razolo- C3_t4~b3 pyrroloiS,4-elpyridin-5(lH)~on (Formel (1), R¹ = n-Pentyl, R° = H, R⁴ = H, D = NR⁵, R⁵ = CH₀CLH_--O^Cl, η = 1, R = H, R° = H)

2,0 g (7,7 RiM) des in Ausführungsbeispiel 15 hergestellten Laktams wurden einer verrührten Suspension von 0_}20 g (8,5 rnM) Natriurahydrid in 50 ml wasserfrsiea THF unter einer St±kstoffatracsphäre zugesetzt» Das resultierende Gemisch wurde 1 h lang bei 50 C verrührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dem Gemisch wurden 1,58 g (7,7 mM) 2-Chlorobenzylchlorid tropfenweise zugesetzt, worauf die Mischung über Macht bei Räumteinperatür verrührt, dann in Wasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert wurde, Die zusammengefaßten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet," gefiltert und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher über Kieselgel unter Einsatz von Ethylacetat :Hexan (1:1) als Eluent chrornatografieri viurnis,, Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden zusamiaengefaßt und konzentriert, um 1_}G4 g Material zu ergeben, welches aus Toluan/Hexan rekristallisisrt wurde und auf diese Weise dis

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Titelverbindung als gelbes Pulver erbrachte; Sp = 159... 150 ⁰Ci tlc, R_f = 0,35, Kieselgel, Ethylacetat:Hexan (1:1); MS, m/e = 383. ·

Elementanalyse:

Berechnet für C₂₀H₇₂N^OCl: C, 62,57; H, 5,7S; N, 13,25 Gefunden: . C₁ 62,78; H, 5,96; N, 17,95

Ausfuhrungsbeispial 51

4~Am 1 no-6 ₁ 7- d lh ν d γο~6-_ί( 2- h vci^rox vg r op ν I)-I -η-pen t y 1 ρ y r a ζ öl p*-

(ForiTjsl (I)₁,

R¹ = n~Pentyl, R³ = H, R⁴ = H, D = NR⁵, R⁶ =.CH₂CH(OH)CH,, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = K)

Es wurde nach der Vorgehensweise von AusfQhrungsbeispisl 23 verfahren, wobei 1,2 g (4,6 mii) des in Ausf üh rung sbeispisl If.) -herges.tel-lten- Laktons sowie 8,9 ml 2—Hydroxyprcpylamin als Ausgangsstoffe verwendet wurden» Dia Lösung wurde in einem Druckbehälter aus rostfreiem" Stahl 15 h lang bei 185...200 "G gehalten und dann konzentriert, wobei ein gelbbrauner Feststoff zurückbliab, welcher aus Methanol/Wasser rekristallisiert f4urde_t um 0,5 g des gewünschten Laktass in Gestalt eines beigefarbenen Feststoffes zu ergaben; Sp = 193,,.194 ⁰C; tlc, R_f = 0,15, Kieselgel, Ethylacetat ; MS> m/e = 317,

Elementanalyse:

Berechnet for C₁₅H₂₃M₅O₂: C, 60,55; H, 7,30; N, 22,07 Gefunden: C_} 59,96; H, 7,22; H, 22,02

13.12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 101 - 62 438/12

Ausführungsbsispiel 52

Dieses Ausführungsbaispiel vermittelt sine alternative Synthese des Produktes von Ausführungsbeispiel 5.

a) 5-Amino-_4^cyano-l-(. n-pentyl )pyrazol (Formel XIII), R¹ = n-Pentyl, R³ = H)

Eine warme Lösung von S,02 g (49,3 mM) Ethoxymethylenmalononitril in 20 ml Ethanol wurde vermittels einer Kanüle einer verrührten Lösung von 5/04 g (59,1 mM) n-Pentylhydrazin in 20 ml Ethanol bei 50 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 30 min lang bis zur Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend in einem Kühlschrank 18 h lang gekühlt. Der vveiSliche kristalline Niederschlag wurde gefiltert und erbrachte 7,73 g (88 %) der Titelverbindung; Sp = 143-.* 144 ⁰G; R_f = 0,5, Kieselgel, Methanol!Chloroform (1:19).

b) Ethyl N-(n-propyl)olyclnat

5,53 ml (50 mM) Ethyl-Sromoacetat wurde n/t r op f anweise einer Lösung von 20,5 ml (250 mM) n-Propylamin in 50 ml CH,, Cl₂ bei 0 C zugesetzt. Das Reakticnsgemisch wurde sodann.auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h lang verrührt und sodann zwecks Beseitigung der flüchtigen Bestandteils durch einen Kurzwsg-Dsstillationskopf bei atmosphärischem Druck konzentriert. Die 'verbleibende Flüssigkeit wurde ir. Ether aufgenommen und mit gesättigtes waärigem NaHCG gewaschen. Dia Schichten wurden separisrt, und die Ether-Schicht wurde einmal mit Saline gewaschen, sodann über, wasserfreiem MgSO^ getrocknet.

13,12.1983

AP C 07 D/250 875/1 - 102 - 62 438/12.

Der Ether wurde beseitigt, die Ausbeute bestand aus 7,15 g Ethyl N-{n-propyl)glycinat in Gestalt einer blaßgelben Flüssigkeit.

c) Ethyl N"{,ethoxycar^^m/2.acetyl)—N—( n—prppyl Iqlycinat

7,15 g (49,4 mtM) Ethyl ^.!-{ n-propyl)glycinat und 5,4 ml. (50 mil) Ethyimalonylchlorid wurden gleichzeitig einer eiskalten Lösung von 6,9 g (50 ®M) Kaliunikarbonat in 15 ml Wasser zugesetzt, welches mit 50 mi Ether überlagert war* Das Kühlbar wurde entfernt.und das Reaktionsgemisch unter 1,Sstündigem Verrühren auf Umgebungstemperatur erwärmt, Dis wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gesäuert „ und die Schichten wurden separiert» Die wäßrige Phase' wurde mit 15 ml Ether extrahiert, die kombinierte Ether—Schicht wurde mit Saline gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet und anschließend konzentriert, um H₁S g des gewünschten Produktes in Gestalt eines blaSgelben C'les zu erbringen, .

d) 1-f n—Prppyl )-3-carbomethoxv-2._?4-oyr roli.dpn oder

(Met hy l-4--hyqroxy-»l--(n~gropy_il_i)-2"pxo— delta ^J~ gyrr ο Ii n-3-

9,8 g (37,9 raM) des Produktes von Aus'führungsbeispiel 52c) in 200 ml Toluan wurden tropfanweise einer frisch zubereiteten Lösung .von 36,5 mM. Nat'riuraniethoxid zugesetzt, welches durch Auflösen von 0,84 g metallischen Natriums in 35 ml trockenen Methanols hergestellt worden war. Die Lösung wurde verrührt und 5 h lang auf 9C C erhitzt. Dis Mischung wurde

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 103 - 62 438/12

sodann auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit 25 ml. Wasser versetzt, worauf die Schichten separiert wurden. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser extrahiert, und die zusammengefaßten wäßrigen Schichten wurden einmal mit Ether gewaschen, Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gesäuert und anschließend dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert* Der organische Extrakt wurde über Na₂SQ getrocknet und dann konzentriert/ um einen gelben Feststoff zu erlangen, welcher aus Ethylacetat rekristallisiert wurde, um 4,03 g der Titelverbindung in Gestalt eines weißen Feststoffes zu erbringen; Sp = 124...12S ⁰C,

^e) !,-(n-Propyl)~2',4- pyrrolidion (Formel (XIV),

D = NR⁶, R⁶ = CH₉CH₂CH , η = 1,R⁷ = H, R⁸ = H)

Eine Suspension von 0,70 g (3,29 mM) des Pyrrolidion-Pro— duktes von AusfUhrungsbeispiel 52d) in 150 ml Acetonitril wurde-2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert, und der Q'l-Ruckstand wurde mit Ether verrieben, um auf diese Weise eine Ausbeute von 0,283 g 'des gewünschten Produktes in Gestalt eines weißen Feststoffes zu erbringen; tic, R_x = 0,5, Kieselgel, Methanol!Chloroform (1:19)*

4-cyanopyrazol (i-onnel (XV), R = n-Pentyl, R° = H, D = NR°, R⁶ = CH₂CH₂CH₃, η = 1, R⁷ = H, R⁸ = H)

Ein Gemisch aus 0,144 g (1,13 mM) des Pyrrolidion-Produktes

13,12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 104 - 62 438/12

von. Ausführungsbeispiel 52e), 0,21 g (1,20 mM) des Pyrazol-Produktas von Ausführungsbeispiel 52a) sowie ein kleines Kristall Para-Toluensulfonsäure-Manohydrat.in 5 ral Toluen wurde unter allmählichem Rückfluß 2 h lang erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, sodann nacheinander mit gesättigtes wäßrigem Na„CO„ und mit Saline behandelt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration durch einen kurzen Stopfen aus 5g Kieselgel unter Eluieren. mit SO^igem Ethylacetat/Hexan und anschließend 5/oigem Methanol/Methylenchlorid besaitigte etwas nicht reagiertes Pyrazol und erbrachte das Produkt in Gestalt eines weißen Feststoffes j tic, R- = 0,35, Kieselgel, Methanol:Chloroform

{Formel (I)-,

R¹ = ri-Pentyl> R° = H/ R⁴ = H, 0 = MR⁶, R⁶ = CH₀GH₀CH,,

7 8 ^{d d ό}

π = ί, R = H, R = H)

Eine Lösung des Produktes von Ausführungsbeispiel 52f) in 3. ral CH₂Cl₂ v/urde zu 10 g (73,4 rnM) Zinkchlorid zugegeben, welches 3 h lang unter hohem Vakuum bei 200 C getrocknet worden ψ$3γ* Das Gemisch .wurde mechanisch verrührt und unter einem St rom von trockenem NU langsam auf 130 ⁰G erhitzt, um CH„Cl,, zu entfernen. Das Rsaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 180 C gehalten und dann abgekühlt. Nunmehr wurde Wasser sowie anschließend ein Gemisch aus CH₂Cl₂ und THF zugesetzt, Dis Schichten wurden separiert und die wäßrige Phase mit 20/oiger wäßriger NaOH auf pH 10 alkalisiert» Es wurde genügend Zitronensäure zugesetzt» um das ausgefällte Zn(GH)^,

13.12.1933 AP C 07 D/250 875/1 - 105 - 62 433/12

aufzulösen; sodann wurde die Lösung zweimal mit CHpCl₂ extrahiert. Die zusammengefaSten organischen Schichten wurden mit wäßrigem, basischem Zitrat und anschließend durch Saline gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der resultierende Feststoff aus tert-Butylniethylether/Hexan. re— kristallisiert, um 50,4 mg Produkt in Gestalt feiner weiß.er Nadeln zu erbringen; Sp = 145,5,,.146,5 C, Die tlc- und

H-NMR-Daten bestätigten, daß das Produkt mit dem in Ausführungsbeispiel 5 gewonnenen Produkt identisch war*

AuSJfUh rujiosbeiepiel 5B

a ) 5—(pel ta -2-»piperidon-4-yl )a?ain,Q—1-( η-ρ er. ty I_- )-Ψ-cyano— pyrazol (Formel (XV), R¹ = n-Pantyl, R³ = H, D = NR°, R⁶ = Ή, η = 2, R⁷ = H, R⁸ = H)

Dia Titelverbindung viurae entsprechend der Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 52f) hergestallt, wobei anstelle des l-(l-Propyl)-2,4—Pyrroiidions das Pyrazoi-Produkt von Ausführungsbsispiel 52a) sowie 4—Keto—2-piperidon verwendet wurden, wobei letzteres geraäß Offenlegung im Artikel von S. Toöa et al. weiter oben hergestellt 'wurde. Das Titel-Enarain wurda in Gestalt weißlicher Kristalle gewonnen; Sp = 201.».202 °G; tic, R_f = 0₃2, Kieselgei, Methanol:Chloroform (1:19)*

b) 4—Aminο-7,8—dihydro—i—n~pen tv1-1Η—ρνrazolofS,4— bJSl naphthyridln-5(5H )-οη (Formel (I), R~ = n-Pentyl, ί R^ = H₁.D = NR^b, R⁰ = H, η = 2_r R⁷ = U₁ R⁸ = H)

13,12,1983

875/1

·- 105 - 62 438/12

Die Titelverbindung wurde entsprechend der Vorgehenspeise von AusfOhrungsbeispiel 52g) hergestellt, wobei anstelle des Produktes von Ausführungsbeispiel 52f) das Produkt von Ausführungsbeispiel 53a) verwendet wurde; dies mit der Aus nahme, daß das Enasin des ZnCl₇ in Feststoff-Portionen zugesetzt vrarae* Das Titei-Laktaia wurde in Gastalt von weißlichen Kristallen gewonnen; Sp = 161* Kieselgel, Methanol:Chloroform (1:19)

liehen Kristallen gewonnen; Sp = 161*».162 C; tic, R- -

cletnerit analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₉N₅O: C, 51,52; H, 7,0Ij N, 25^52 Gefunden: C₁ 51,43; H, 6,94; hl, 25,32

Claims (8)

13,12,1983 AP C 07 D/250 875/1 - 107 - 52 438/12

Erfin dungsanspruch

1» Verfahren zur Herstellung von Pyrazolpyridin-Verbindungen der Formel I

^r3 L A

I Wⁿ

1 R⁷ R⁸

R^{1 R R}

in welcher

R einem Alkyl, substituierten Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, substituierten Aryl, Arylalkyl oder (substituierten Aryl)alkyl entspricht ;

R steht für Wasserstoff oder Alkyl;

4 -

R ist Wasserstoff, Alkyl, hydroxy-substituiertss Alkyl, oxo—substituiertes Alkyl, durch eine Amino—Gruppe substituiertes oxo—substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl* substituiertes Aryl, Arylalkyl, (substituiertes Aryl)alkyl, Aryl(oxo-substituisrtss)Alkyl oder (substituiertes Aryl)oxo-substitu,iert3s Alkyl;

D ist Sauerstoff oder NR

R ist Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl,Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylaikyl, (substituiertes Aryl)alkyl oder Aryl(oxo^-substituiertes)Alkyl ;

η ist 1 oder 2 ;

13.12,1983

AP C 07 D/250 875/1

62 438/12

R ist Wasserstoff j, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl oder (substituiertes Aryl)alkyl und

R ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl oder (substituiertes Aryl)alkyl;

oder der daraus abgeleiteten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, gekennzeichnet durch

a) falls D für Sauerstoff steht und η = 1 ist, Zyklisieren einer Verbindung der Formel VIII

COOR

OCOR

VIII

- in welcher X für Chlor oder'Brom steht und in welcher R und R _$ einander gleich oder ungleich^ für Alkyl stehen - indera sie mit einem Amin der Formel H^NR, bei einer Temperatur von 25,*,130 ⁰C zur Reaktion gebracht wird;

b) - falls D für Sauerstoff steht Verbindung der Forrael XVII

,3 OR 0

- dem Umsetzen einer

mit einem Amiη der Formel

XVII

13.12.1983 AP C 07 D/250 875/1 - 109 - 62 438/12

c) - falls R für Wasserstoff steht - der inneren Ringbildung einer Verbindung der Formel XV

XV

ι -γ ^n_n H R⁷ R⁸

bei einer Temperatur von 150,.,250 ⁰C;

d.) - falls D für NR steht - dem Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in welcher D Sauerstoff ist, mit einem Aroin der Fortsei h' NR ;

e) - falls D für_NR steht und R nicht Wasserstoff entspricht - dem Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in welcher D für NH steht, mit einer Verbindung dar Formel R -LG, in'welcher LG einer abgehenden Gruppe entspricht» in Anwesenheit einer starken Base;

f) - falls R für Alkanoyl, Aroyl, Arylalkanoyl oder (substituiertes Aryl)alkanoyl steht - dem Azyliaren einer Verbindung der Formel l_a in welcher R Wasserstoff entspricht, durch 'Umsetzen dieser Verbindung mit dem passenden Azy!halogenid oder Saureanhydrid;

g) - falls D Sauerstoff ist und η für 2 steht <- desi Zyklisieren einer Verbindung der Formel XVI:

13.12_e1983

AP C 07 D/250 £75/1

62 438/12

XVI

in welcher R¹⁵ für Alkyl und R¹⁶ für -OR⁷R⁸OH steht _s durch .Reagieren dieser Verbindung mit einem Amin der Formel H⁴

h) - falls D Sauerstoff ist, R nicht für Wasserstoff

1 S steht und mindestens eines der Radikale R und R

nicht für Wasserstoff steht - dem Umsetzen einer Ver-

4 . bindung der Formel I, in welcher R Wasserstoff ist,

4 4

mit einem Arain der Formel H₂NR _t in welcher R nicht für Wasserstoff steht, bei 250,^,300 ⁰G; oder

i) - falls R nicht für Wasserstoff steht ~ dem Umsetzen

einer Verbindung der Formel I, in welcher R Wasser-

4 stoff ist, mit einer Verbindung dar Formel R'-LG₃ in

welcher R nicht für Wasserstoff steht und LG einer Abgangsgruppe entspricht, in Anwesenheit einer starken Base,,

2, Verfahren nach Punkt 1_# gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel I der nachstehenden Formel II

II

13.12,1983 AP C 07 D/250 875/1 ~ 111 - . 62 438/12

entspricht, in welcher

R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylälkyl, Alkenyl,

Alkynyl oder Arylalkyl steht;
R ist Wasserstoff oder Alkyl;

R ist Wasserstoff, Alkyl, hydroxy-substituiertes Alkyl, aldehyd-substituiertes Alkyl oder keto-sübstituiertes Alkyl;

D Sauerstoff, oder NR ;

R ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Arylalkyl;

R ist Wasserstoff oder Alkyl; und

R ist Wasserstoff oder Alkyl;

oder einem daraus abgeleiteten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz.

3. Verfahren nach Punkt 1 mit der in Punkt 2 angegebenen Formel, gekennzeichnet dadurch, da&

R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylälkyl, Alkenyl, Alkynyl oder Arylalkyl steht;

R ist Wasserstoff oder Alkyl;

R ist Wasserstoff, Alkyl, hydroxy-substituiertes Alkyl, aldehyd—substituiertes Alkyl oder keto-substituiertes Alkyl;

D ist Sauerstoff ,oder NR ;

R ist Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylälkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, Arylalkyl oder (substituiertes Aryl)« alkyl;

R ist Wasserstoff oder Alkyl und

R⁸ ist Wasserstoff oder Alkyl;

oder ein daraus abgeleitetes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz»

13.12.1983

. AP C 07 D/250 875/1 - 112 - 62 438/12

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch_s daS R für ein unverzweigtes oder verzweigtkettiges Alkyl rait 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder einem geraden oder verzweigtkettigen Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen entspricht, welches unabhängig durch 1 oder 2 Hydroxy-Gruppen, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Oxo-Gruppen oder aber solch eine Alkyl-Gruppe substituiert ist, die ihrerseits von mindestens einem Halogen substituiert ist;". ' '

R ist. Wasserstoff;

R ist Wasserstoff, ein gerad- pder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein hydroxy- oder oxo—substituiertes Alkyl von 1 bis 10 Kohlenstoff aionien; oder ein Aryl(oxo-sub.stituiertes)alkyl von 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;

D ist Sauerstoff oder NR ;

R ist Wasserstoff;" ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein gerad— oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches unabhängig durch 1 oder 2 Hydroxy—Gruppen, Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Oxo—Gruppen oder aber solch eine Alkyl—Gruppe substituiert ist, die ihrerseits durch mindestens 1 Halogen substituiert ist; ein Cycloalkylalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen-; ein Alkenyl oder Alkynyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein Aryl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen; ein unabhängig durch 1 oder mehr Halogenatorae, Hydroxy,Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 5 Koh~ lenstoffatoraen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoff-

13.12,1983 AP C 07 D/2 50-875/1 - 113 - 62 438/12

atomen, Nitro—, Cyano—, Alkoxycarbonyl- mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Amino— sowie mono— und dialkylsubstiiuierte Afflino-Gruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiertes Aryl von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; Arylalkyl rait 7 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder (substituiertes Aryl)alkyl -von 6 bis 10- Kohlenstoffatomen im Aryl sowie 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl, wobei sich die Substitution unabhängig voneinander auf 1 oder mehr Halogenatorae, Hydroxy* Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atoiiien, Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, MitrOj Cyano, Alkoxykarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sowie Amino wie auch mono— und dialkyl-substituierte Ajnino-Gruppen mit 1 bis 12 Koh~. lenstoffatotnen bezieht;

η ist 1 oder 2 und ' .

g

R und R sind unabhängig voneinander Wasserstoff; eins gerad- oder verzweigtkettigs Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder ein Aryl mit S bis 10 Kohlenstoff at Oiiien,

5# Verfahren nach Punkt I₃ gekennzeichnet dadurchj daß

R¹ für (3 bis 7-C)Alkyl oder CF-(I bis 5C)Alkyl steht;

R für Wasserstoff;

R ist Wasserstoff oder Alkyl oder Alkanoyl rait nicht

mehr als S Kohlenstoffatomen, oder Aryl(oxo-substituiertes)Alkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; D ist Sauerstoff oder NR ;
R ist wasserstoff oder Alkyl, Hydroxyalkyl, CF -Alkyl,

13.12,1983

AP C 07 D/250 875/1 - 114 - 62 438/12

Cycloalkylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl oder Alkynyl, jeweils nait nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, oder

Phenyl, Halogenphenyl, (1 bis 3C)Alkoxyphenyl, Phenyl(l bis 3C)Alkyl„ Halogenphenyl-(1 bis 3C)Alkyl, Dihaloganphsnyl-(1 bis 3C)Alkyl, (1 bis 3C)Alkyl- phenyi-(l bis 3C)alkyl, (1 bis 3C)Alkoxyphsnyl-{l bis 3C)alkyi: oder Trifluorraethylphenyl-Cl bis 3C)alkyl; R⁷ ist Wasserstoff, (1 bis 3C)Alkyl oder Phenyl;

R ist Wasserstoff oder (1 bis 3C)Alkyl und η ist 1 oder 2_#