DE3529032C2 - In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel - Google Patents

In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue, in 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.
Diese Verbindungen sind in der Kosmetik und in der Pharmazie brauchbar zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung - Profileration) verbunden sind, zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente, zur Behandlung von Degenerationserkrankungen des (Augen-)Bindegewebes und von Tumoren, zur Behandlung von rheumatischer Psoriasis sowie als pharmazeutisches Präparat für die Augenheilkunde und insbesondere zur Behandlung von Corneopathien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem zur Atopiebehandlung wie von Ekzemen eingesetzt werden.
Die therapeutische Wirkung von Vitamin A in Form der Säure, des Aldehyds oder des Alkohols davon ist in der Dermatologie gut bekannt, man vergleiche die Veröffentlichung "EXPERIENTIA", Band 34, Seiten 1105-1119 (1978). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von Psoriasis und von analogen Erkrankungen ist nachfolgend mit dem allgemeinen Ausdruck "Vitamin-A-Wirkung" bezeichnet.
Man muß zwischen den Vitamin-A-Derivaten (Retinoiden) und den Carotinoiden unterscheiden, da diese Produktfamilien weder die gleichen toxikologischen noch die gleichen pharmakologischen Eigenschaften besitzen, man vergleiche die Veröffentlichung von Richard Peto in "Cancer Surveys", Band 2, Nr. 2, 1983, "The Marked differences between carotenoids and retinoids: methodological implications for biochemical epidemiology".
Man hat festgestellt, daß Produkte, die eine analoge Struktur wie Vitamin A besitzen, auch eine "Vitamin-A- Wirkung" zeigen, daß jedoch der sekundäre Effekt der toxischen Hypervitaminose bei bestimmten Verbindungen mit einem Faktor multipliziert werden kann, der kleiner ist als der Multiplikationsfaktor des gewünschten Vitamin-A-Effektes, man vergleiche "EUR. J. MED. CHEM.- CHIMICA THERAPEUTICA", Januar/Februar 1980, 15, Nr. 1, Seiten 9-15. P. Loeliger et al. beschreiben in letzterer Veröffentlichung ein Derivat der Formel I
Weitere Verbindungen dieser Struktur sind in der DE-A 33 21 662 beschrieben.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß man den in Form einer Kette bei der Verbindung der allgemeinen Formel I vorliegenden Substituenten durch einen anderen in Form einer Kette vorliegenden Substituenten ersetzen kann, der einen oder zwei Benzolkerne aufweist, ohne dabei die gewünschte "Vitamin-A-Wirkung" zu verlieren.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II
worin a, b und c unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten und
R₇ einen C≡N-Rest;
einen Oxazolinylrest;
den Rest -CH₂OR₈, worin
R₈ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopentylrest oder einen Cyclohexylrest bedeutet und OR₈ auch einen Tetrahydropyranylrest darstellen können; oder einen Rest der allgemeinen Formel III:
worin R₉
  • a) ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen Rest NR′R′′, wobei R′ und R′′, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₃-C₄-Alkenylrest, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe und/oder eine C₁-C₆- Alkoxygruppe substituiert ist, oder einen Benzyl- oder Phenethylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe und/oder eine C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeuten, wobei R′ und R′′ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazinorest bilden können, und der Rest NR′R′′ auch einen Glucosaminrest bedeuten kann, oder
  • b) einen Rest -OR₁₀ bedeutet, worin R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁₈-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
darstellt,
oder die Isomeren dieser Verbindungen sowie die entsprechenden Salze davon.
Zu den bevorzugten C₁-C₁₈-Alkylresten zählen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylreste. Dies gilt insbesondere für den Rest R₁₀.
Zu den bevorzugten C₁-C₆-Alkylresten gehören insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylreste. Dies gilt insbesondere für die Substituenten R₁ bis R₆, R₈, R₉, R′ und R′′. Bei den Substituenten R₁ bis R₆ steht der C₁-C₆-Alkylrest insbesondere bevorzugt für den Methylrest.
Vorzugsweise bedeuten R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und
R₇ bedeutet einen Carboxylrest, einen Alkoxycarbonylrest, einen Formylrest, einen Hydroxymethylrest oder einen Aminocarbonylrest.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II besitzen die folgende Struktur:
worin R₇ die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder die isomeren Verbindungen davon können in Form der Salze vorliegen. Es kann sich dabei um die Salze mit Zink, einem Alkali- oder Erdalkalimetall oder einem organischen Amin handeln, wenn diese Verbindungen mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen. Es kann sich auch um die Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure handeln, falls die Verbindungen mindestens eine Aminfunktion aufweisen. Es handelt sich dabei insbesondere um die Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
umsetzt, worin
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, a, b und c die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit der Maßgabe, daß R₇ nicht für die Gruppe der allgemeinen Formel III stehen kann, wenn R₉ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet.
Von den Resten B und B₁ in den allgemeinen Formeln IV und V bedeutet ein Rest eine Carbonylgruppe, während der andere Rest
  • a) entweder eine Methylentriarylphosphoniumgruppe der folgenden allgemeinen Formel VI: worin X eine Arylgruppe und Y ein monovalentes Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellen;
  • b) oder eine Methylendialkoxyphosphinylgruppe der folgenden allgemeinen Formel VII: worin Z eine C₁-C₄-Alkoxygruppe darstellt,
bedeutet.
Stehen von den Resten B und B₁ ein Rest für eine Carbonylgruppe und der andere Rest für eine Methylentriarylphosphoniumgruppe, dann führt man die Übersetzung in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituierten Alkylenoxids gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid, durch.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Stellen von den Resten B und B₁ ein Rest eine Carbonylgruppe und der andere Rest eine Methylendialkoxyphenylgruppe dar, dann führt man die Umsetzung in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durch. Die Umsetzung kann man beispielsweise mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan oder auch mit Hilfe eines Alkoholats, beispielsweise Natriummethylat, in Methanol durchführen. Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durch. Die Kondensation kann man auch unter Einsatz einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchführen. Man kann zum Reaktionsgemisch einen Kronenether zugeben, der das in der Base enthaltene Metallkation komplexieren kann, wodurch die Stärke der Base erhöht werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man an den funktionellen Gruppen des Substituenten R₇ modifizieren. Zu diesen funktionellen Modifizierungen des Substituenten R₇ zählen beispielsweise die Verseifung eines Esters der Carbonsäure oder die Reduktion der Estergruppe der Carbonsäure zu einer Hydroxymethylgruppe. Die Hydroxymethylgruppe kann man auch zu einer Formylgruppe oxidieren oder verestern oder verethern. Ferner kann man eine Carboxylgruppe in ein Salz, einen Ester, ein Amid, einen Alkohol oder eine Acetylgruppe überführen. Eine Estergruppe der Carbonsäure kann in eine Acetylgruppe überführt werden. Die Acetylgruppe kann durch Reduktion in einen sekundären Alkohol überführt werden, und der sekundäre Alkohol selbst kann nach bekannten Arbeitsweisen alkyliert oder acyliert werden.
Alle diese Modifikationen der funktionellen Gruppen können nach an sich bekannten Arbeitsweisen vorgenommen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man als cis/trans-Mischungen. Diese kann man gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in die cis- und trans- Verbindungen auftrennen oder völlig in die trans-Verbindungen isomerisieren.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel II eine "Vitamin-A-Wirkung" besitzen und insbesondere zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen geeignet sind, welche auf einer Störung der Keratinisation (Differenzierung - Proliferation) beruhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immuno-allergischer Komponente eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris oder Comedonica oder polymorpher Akne, von Akne senilis oder solaris und von medikamentöser Akne und Akne professionalis, zur Behandlung der ausgedehnten oder schweren Formen von Psoriasis und zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisation und insbesondere von Ichtyosis und fischschuppenähnlichen Zuständen, der Darier-Krankheit, palmo-plantaren Keratodermien, von Leukoplakien und Leukoplakie-Zuständen, von allen benignen und malignen dermatologischen Proliferationen, von Lichen (flach).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von rheumatischer Psoriasis, zur Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Augenhornhaut oder zur Behandlung von Hautatopien, wie Ekzemen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Test zur Bestimmung der Inhibierung der durch "tape stripping" induzierten Ornithin-Decarboxylase (OCD)-Aktivität bei der Ratte, die keine Haare mehr besitzt, eine gute Aktivität, s. Dermatologica, 169, Nr. 4 (1964), "A rapid and Simple Test System for the Evaluation of the Inhibitory Activity of Topical Retinoids on Cellotape Stripping Induced ODC Activity in the Hairless Rat"; M. Bouclier et al.
Dieser Test dient zur Bestimmung der Wirkung von Retinoiden auf die Phänomene der Zellproliferation. So wurde mit diesem Test beispielsweise festgestellt, daß die topische Anwendung von 25 nMol/cm² der Verbindung des Beispiels 2 zu einer signifikanten Inhibierung (60%ige Inhibierung) der ODC-Aktivität führte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete komedolytische Aktivität, wie dies in einem mit Mäusen (Rhino) durchgeführten und von Bonne et al. im International Journal of Cosmetic Science, 3, 23-28 (1981), beschriebenen Test festgestellt wurde.
Dieser Test wurde auf der Haut von haarlosen Rhino- Ratten durchgeführt. Dieser Test ist bekannt als Screening-Test zur Untersuchung komedolytischer Mittel. Dieser Test wurde von van Scott 1972 entwickelt und basiert auf dem histologischen Eindruck.
Diese Untersuchungsmethode wurde von Bonne wieder aufgenommen, der eine Quantifizierung dieses Tests entwickelte. Die Oberfläche der Haut von Rhino-Mäusen besitzt tatsächlich Zystenformen, deren lichte Öffnung d, bezogen auf den Durchmesser der Zyste D, nach Bonne ein charakteristisches "Mitesserprofil" definiert. Auf der dorsalen und interscapularen Zone beträgt das Verhältnis etwa 0,4 bis 0,7 bei den Kontrolltieren. Dieses Verhältnis erhöht sich nach topischer Anwendung der Testsubstanz in Lösung auf
15 männliche und weibliche Rhino-Mäuse (haarlos) mit einem Alter von 2½ Monaten wurden am Anfang des Experiments auf drei Gruppen verteilt:
Die erste Gruppe wurde mit einer Acetonlösung der zu untersuchenden Substanz mit der gewünschten Konzentration behandelt. Dazu wurden 200 µl der Lösung an fünf aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche während drei Wochen auf den Rücken aufgetragen.
Die zweite Gruppe wurde mit einer Acetonlösung der Vergleichsverbindung mit einer bestimmten Konzentration behandelt.
Die dritte Gruppe wurde mit Aceton behandelt.
24 Stunden nach der letzten Anwendung wurden die Mäuse durch Dislokation der cervikalen Vertebrae getötet. Zwei Fragmente der dorsalen Haut wurden aus der behandelten Zone entnommen.
Die histologische Technik nach Bonne besteht darin, daß man gemäß Karnovsky fixiert, danach in dehydratisiertem Osmiumtetroxyd fixiert und schließlich in Epon einschließt. Die Blöcke schneidet man in einer Dicke von 2 µm. Die Schnitte färbt man mit Toluidenblau an und beobachtet sie unter dem Mikroskop. Die Werte für d (Öffnung des Mitessers) und D (Durchmesser des Mitessers) (ausgedrückt in µm) werden mit einem semi-automatischen Bildanalysator bestimmt.
Die Verbindungen der Beispiele 2 und 14 wurden in einer Konzentration von 0,1% in Aceton getestet; die Vergleichsverbindung war Vitamin-A-Säure in der gleichen Konzentration.
Das Verhältnis r wurde jeweils bestimmt mit 1,35±0,04 und 1,11±0,10. Die Verbindungen besitzen somit in diesem Test eine mit Vitamin-A-Säure vergleichbare Aktivität.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein pharmazeutisches Mittel, insbesondere zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung und/oder ein Salz davon enthält.
Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch ein, dann beobachtet man eine gute Aktivität dieser Verbindungen in einem großen Verdünnungsbereich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere in Konzentrationen von 0,0005% bis 2 Gew.-% eingesetzt werden. Es ist auch möglich, höhere Konzentrationen zu verwenden, wenn dies für eine bestimmte therapeutische Anwendung erforderlich ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen vorzugsweise in Konzentrationen von 0,002-1 Gew.-% vor. Die topischen Mittel liegen vorteilhafterweise als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Pulver, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray, Pflaster oder getränkter Tupfer vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermischt man mit nicht­ toxischen inerten Trägern, die im allgemeinen flüssig oder pastenartig und zur topischen Anwendung geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch enteral verabreicht werden. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht, dann verabreicht man etwa 2 µg bis 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Eine exzessive Dosierung kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, die an ihren Symptomen erkennbar ist und befürchten läßt, daß eine hepatitische Toxizität vorliegt, so daß eine biologische Kontrolle der Hepatitisfunktion erforderlich ist. Die erforderliche Dosis kann in einer oder mehreren Gaben verabreicht werden.
Die für die orale Verabreichung geeigneten Formen sind beispielsweise Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Granulate. Vorzugsweise verabreicht man Gelatinekapseln, die 0,1 mg bis etwa 1 mg des Wirkstoffs enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 µg bis 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Vorzugsweise verabreicht man Lösungen oder Suspensionen, die etwa 0,01 mg bis etwa 1 mg des Wirkstoffs pro ml enthalten. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in die Augen verabreicht, dann liegen sie vorteilhafterweise in Form von Lösungen oder zu verdünnenden Augenpulvern vor.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger kann Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talkum, Vaseline, Gummiarabikum, Polyalkylenglykole und/oder Magnesiumstearat sein. Die Tabletten, Pulver, Dragees, Granulate oder Gelatinekapseln können Bindemittel, Füllstoffe und/oder pulverige Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und/oder Verdickungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), deren Isomere oder deren Salze können auch in der Kosmetik angewandt werden, und zwar insbesondere zur Körper- und Haarpflege bzw. -hygiene sowie zur Behandlung von Akne, Seborrhoe, Haarausfall und zur Förderung des Nachwachsens von Haaren sowie bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut. Sie können auch zur Heilung und Verhinderung von Schädigungen eingesetzt werden, welche durch die Sonne hervorgerufen werden.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein kosmetisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) und/oder eine isomere Verbindung davon und/oder ein Salz davon enthält. Dieses Mittel kann als Lotion, Gel, Creme, Seife, Shampoo oder in analoger Form vorliegen.
Die Wirkstoffkonzentration in den erfindungsgemäßen kosmetischen Mitteln beträgt 0,0005 bis 2% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%.
Die zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen in den oben beschriebenen Mitteln eingesetzten erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Steigerung der follikulären Epithelproduktion der nicht-adhärenten Zellen, wodurch der Inhalt des akneartigen Mitessers herausgedrückt und entfernt wird. Die Verbindungen reduzieren die Größe der Sebumdrüse und inhibieren teilweise die Sebumsekretion.
Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte oder auch pharmakodynamisch odere kosmetisch wirksame Additive enthalten. Dazu zählen insbesondere:
Befeuchtungsmittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon, oder Harnstoff;
Antiseborrhoe- oder Aknemittel, wie diejenigen, die beschrieben sind in den FR-PS 14 72 021, 15 05 874, 15 60 250, 20 02 461, 20 35 799, 20 11 940, 20 60 407, 21 26 996, 21 33 991, 21 33 992, 21 39 876, 21 58 018, 22 96 406, 24 28 436, 24 68 362, 24 46 277, 24 47 189 und in der US-PS 23 32 418. Dazu zählen insbesondere S-Carboxymethylcysteine, S-Benzylcysteamin und die Salze und Derivate davon. Tioxolon und auch Benzoylperoxid;
Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester davon, beispielsweise diejenigen Derivate, die von der US-PS 28 62 921 und in der französischen Patentanmeldung 85 05 785 beschrieben sind, Neomycin, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone, wie diejenigen, die in der FR-PS 24 92 376 beschrieben sind;
Mittel, welche das Nachwachsen von Haaren begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3- oxid) und die Derivate davon, Diazoxid (3-Chlormethyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenyl- 2,4-imidazolidindion), Oxapropaniumiodid oder auch Anthralin und die Derivate davon;
steroide und nicht-steroide anti-inflammatorische Mittel;
Carotinoide und insbesondere β-Carotin;
Antipsoriasismittel, wie 5,8,11,14-Eicosatetrain- und 5,8,11-Triinsäure, deren Ester und deren Amide, Anthralin und die Derivate davon, wie diejenigen, die in den FR-PS 21 13 952, 24 92 372, 24 92 373, 24 95 934 und 24 99 556 oder in den französischen Patentanmeldungen 84 09 203 und 84 10 324 oder in der US-PS 42 99 846 beschrieben sind, Naphthalin- und Naphthochinonderivate, wie diejenigen, die in der US-PS 42 29 478, in der europäischen Patentanmeldung 7 985 oder in J.I.D., 84 (4), 358 (1985) beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, den pH regulierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mittel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, wie diejenigen, die in den FR-PS 11 79 387 und 25 28 420 beschrieben sind, und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle in den Beispielen 1 bis 14 erhaltenen Verbindungen besitzen trans-Struktur.
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung der Formel:
Zu einer Suspension von 10,1 g 4-Methoxy-2,3,4-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid in 50 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C 15 cm³ Butyllithium. Man läßt die Temperatur innerhalb von 30 min auf -30°C steigen und gibt dann bei -70°C eine Lösung von 4-Methoxycarbonyl- α-methylzimtaldehyd in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran zu. Man rührt 1 h bei -70°C, läßt dann die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, gießt in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ether. Nach Trocknen der organischen Phase reinigt man das Produkt chromatographisch über Siliziumdioxidgel (Lösungsmittel = Hexan/Ethylacetat: 97,5/2,5) und kristallisiert das Produkt dann aus Ethanol um. Man erhält 3,4 g einer Verbindung mit folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 120°C;
UV-Spektrum: λmax=326 nm; ε=28 000 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 78,83, H 7,48, O 13,70;
gef.: C 78,67, H 7,53, O 13,88.
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Man erhitzt eine Lösung aus 1,8 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 25 cm³ Ethanol und 5 cm³ Wasser, das 1 g Kaliumhydroxid enthält, 1 h am Rückfluß, kühlt ab und säuert mit 2N-Chlorwasserstoffsäure an. Nach Extraktion mit Ether zieht man das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Aceton um, wobei man 1,2 g eines Produkts erhält, das folgende Eigenschaften besitzt:
Schmelzpunkt: 224°C;
UV-Spektrum: λmax=326 nm; ε=27 600 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 78,54, H 7,19, O 14,26;
gef.: C 78,55, H 7,22, O 14,12.
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man 4-Methoxycarbonyl-α- methylzimtaldehyd durch 4-Methoxycarbonylbenzaldehyd ersetzt. Das so erhaltene Produkt reinigt man durch Umkristallisation aus Hexan. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 104°C;
UV-Spektrum: λmax=320 nm; ε=19 600 (Methanol);
Elementaranalyse:
Ber.: C 77,39, H 7,14, O 15,46;
gef.: C 77,26, H 7,13, O 15,25.
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Zu einer Suspension von 15,2 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid in 50 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C 20 cm³ einer Butyllithiumlösung (1,6 M). Man läßt die Temperatur auf 0°C ansteigen und rührt dann 30 min bei dieser Temperatur. Man kühlt auf -70°C ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 5,4 g 4-Dimethoxymethylbenzaldehyd in 2 cm³ Dichlormethan zu. Man rührt 1,5 h bei -70°C, läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen und gibt 10 cm³ Chlorwasserstoffsäure zu. Das Produkt extrahiert man mit Ether. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisiert man aus Isopropanol um und erhält 4,4 g hellgelber Kristalle mit folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 104°C;
UV-Spektrum: λmax=335 nm; ε=18 000 (Ethanol);
Elementaranalyse:
Ber.: C 81,40, H 7,19, O 11,41;
gef.: C 81,21, H 7,15, O 11,57.
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Man löst 2,87 g Triethylphosphonoacetat in 15 cm³ Tetrahydrofuran. Man gibt 1,3 g feingemahlenes Kaliumhydroxid zu und rührt 15 min bei Raumtemperatur. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 3 g des in Beispiel 4 erhaltenen Aldehyds in 15 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt 1 h und verdünnt die Reaktionsmischung dann mit Toluol. Man filtriert über Siliziumdioxid und erhält nach Umkristallisation aus Ethanol 2 g gelbe Kristalle mit folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 115°C;
UV-Spektrum: λmax=335 nm; ε=29 000 (Ethanol);
Elementaranalyse:
Ber.: C 78,83, H 7,45, O 13,10;
gef.: C 78,79, H 7,52, O 13,60.
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man jedoch das Triethylphosphonoacetat durch Diethyl-3-ethoxycarbonyl-2-methylpropen- 2-yl-phosphonat ersetzt. Das Produkt reinigt man durch Umkristallisation aus Isopropanol. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 101°C;
UV-Spektrum: λmax=355 nm; ε=42 000 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 79,97, H 7,74, O 12,29;
gef.: C 79,87, H 7,71, O 12,25.
Beispiel 7
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Eine Lösung von 1 g Lithium- und Aluminiumhydrid in 30 cm³ Tetrahydrofuran kühlt man auf 0°C. Dann gibt man langsam zwischen 5 und 10°C eine Lösung von 8 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 40 cm³ Tetrahydrofuran zu. Diese Temperatur hält man 1 h aufrecht und gibt dann 5 cm³ Ethylacetat zu. Nach Zugabe von Wasser, Extraktion mit Ether, Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Hexan erhält man 5,4 g weiße Kristalle mit folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 89°C;
UV-Spektrum: λmax=302 nm; ε=30 000 (Ethanol);
Elementaranalyse:
Ber.: C 81,95, H 8,13, O 9,92;
gef.: C 81,90, H 8,15, O 9,95.
Beispiel 8
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Man löst 4,5 g der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung in 90 cm³ Ether. Dann gibt man eine Suspension von 8 g Mangandioxid in 90 cm³ Hexan zu. Man rührt 2 h, gibt dann erneut 8 g Mangandioxid zu, rührt weitere 3 h und filtriert über Celit. Man zieht das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxidgel (Eluierungsmittel: Toluol). Man erhält 3,1 g gelbe Kristalle mit folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 65°C;
UV-Spektrum: λmax=345 nm; ε=24 500 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 82,46, H 7,55, O 9,99;
gef.: C 82,35, H 7,52, O 10,02.
Beispiel 9
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise, bei der man das gemäß Beispiel 4 erhaltene Aldehyd durch das gemäß Beispiel 8 erhaltene Aldehyd ersetzt. Das Produkt kristallisiert man aus Ethanol um. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 93°C;
UV-Spektrum: λmax=348 nm; ε=35 000 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 79,97, H 7,74, O 12,29;
gef.: C 79,85, H 7,78, O 12,10.
Beispiel 10
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der in Beispiel 5 beschriebenen Verbindung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise.
Das Produkt kristallisiert man in einer Mischung Wasser/Aceton (50/50) um. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 184°C;
UV-Spektrum: λmax=348 nm; ε=28 500 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 78,23, H 6,88, O 14,89;
gef.: C 78,47, H 6,95, O 14,85.
Beispiel 11
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise.
Das Produkt kristallisiert man aus Essigsäure um. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 214°C;
UV-Spektrum: λmax=313 nm; ε=19 100 (Methanol);
Elementaranalyse:
Ber.: C 77,00, H 6,80, O 16,19;
gef.: C 76,94, H 6,74, O 16,21.
Beispiel 12
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der in Beispiel 9 beschriebenen Verbindung gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise.
Das Produkt kristallisiert man aus einer Mischung Wasser/Aceton (50/50) um. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 193°C;
UV-Spektrum: λmax=350 nm; ε=33 000 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 79,53, H 7,23, O 13,24;
gef.: C 79,43, H 7,25, O 13,06.
Beispiel 13
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der in Beispiel 6 beschriebenen Verbindung nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise.
Das Produkt kristallisiert man aus Aceton um. Es besitzt folgende Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 208°C;
UV-Spektrum: λmax=353 nm; ε=39 500 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 79,53, H 7,23, O 13,24;
gef.: C 79,38, H 7,29, O 13,16.
Beispiel 14
Herstellung der Verbindung der folgenden Formel:
Man erhitzt 1,39 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung und 0,8 g Carbonyldiimidazol in 40 cm³ Dimethylformamid 3 h auf 50°C. Man läßt abkühlen und gibt 2 cm³ Ethylamin zu. Nach 1 h bei Raumtemperatur verdünnt man mit 100 cm³ Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert über Siliziumdioxidgel. Man erhält 1,42 g des Rohproduktes, das nach Umkristallisation aus Ethanol folgende Eigenschaften besitzt:
Schmelzpunkt: 162°C;
UV-Spektrum: λmax=322 nm; ε=27 650 (Chloroform);
Elementaranalyse:
Ber.: C 79,30, H 8,04, N 3,85, O 8,80;
gef.: C 79,13, H 8,14, N 3,79, O 8,86.
Beispiel 15
Man stellt folgende Formulierung her, die zur Konditionierung in einer Gelatinekapsel dient:
Verbindung des Beispiels 1|0,050 g
Maisstärke 0,060 g
Lactose, q.s.p. 0,300 g
Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
Man verabreicht 1-3 Gelatinekapseln pro Tag an einen Erwachsenen zur Behandlung von Psoriasis. Nach etwa 30 Tagen stellt man eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 16
Man stellt ein Gel her, indem man folgende Formulierung bereitstellt:
Verbindung des Beispiels 2|0,025 g
Erythromycinbase 4,000 g
Butylhydroxytoluol 0,050 g
Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der Fa. HERCULES unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" 2,000 g
Ethanol (95°), q.s.p. 100,000 g
Dieses Gel trägt man auf eine erkrankte Haut oder auf eine Haut mit Akne 1- bis 3mal täglich auf. Je nach der Schwere des behandelten Falles stellt man nach 6 bis 12 Wochen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 17
Man stellt eine 0,10%ige Lösung folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 2|0,1 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht=400) 80,0 g
Ethanol (95°), q.s.p. 100,0 g
Diese Lösung trägt man auf eine Aknehaut 1- bis 3mal täglich auf und stellt je nach der Schwere des behandelten Falles nach 6 bis 12 Wochen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 18
Man stellt eine Anti-Seborrhoelotion mit folgender Zusammensetzung her:
Verbindung des Beispiels 6|0,025 g
Propylenglykol 5,000 g
Butylhydroxytoluol 0,100 g
Ethanol (95°), q.s.p. 100,000 g
Diese Lotion trägt man 2mal täglich auf und stellt nach 2 bis 6 Wochen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 19
Man stellt eine Anti-Seborrhoecreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben von ATLAS unter der Bezeichnung "Myrj 52"|4 g
Mischung von Laurinester von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "Tween 20" 1,8 g
Mischung von Glycerin-mono- und -distearat, vertrieben von der Fa. GATTEFOSSE unter der Bezeichnung "GELEOL" 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel, q.s. @ Perhydrosqualen 18 g
Mischung von Kaprylsäure-Kaprinsäure-Triglyceriden, vertrieben von der Fa. DYNAMIT NOBEL unter der Bezeichnung "Miglyol 812" 4 g
S-Carboxymethylcystein 3 g
Triethanolamin, 99% 2,5 g
Verbindung des Beispiels 14 0,02 g
Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 20
Man stellt eine Anti-Seborrhoecreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "Myrj 52"|4 g
Mischung von Laurinsäureestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "Tween 20" 1,8 g
Mischung von Glycerin-mono- und -distearat, vertrieben von der Fa. GATTEFOSSE unter der Bezeichnung "GELEOL" 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel, q.s. @ Perhydrosqualen 18 g
Mischung von Kaprylsäure-Kaprinsäure-Triglyceriden, vertrieben von DYNAMIT NOBEL unter der Bezeichnung "Miglyol 812" 4 g
2-Benzylthioethylammonium-5-amino-5-carboxy-3-thiapentanoat 3 g
Verbindung des Beispiels 14 0,02 g
Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 21
Man stellt eine wasserfreie Lotion her, indem man folgende Bestandteile mischt:
Ethanol|45 g
Propylenglykol 44,85 g
Dimethylether von Polytetrahydrofuran 10 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Verbindung des Beispiels 2 0,1 g
Beispiel 22
Man stellt ein Filtergel her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:
Ethylalkohol|44 g
Propylenglykol 44,15 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben von der Fa. GOODRICH CHEMICAL CO. unter der Bezeichnung "Carbopol 940" 1 g
Triethanolamin, 99% 0,5 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
gereinigtes Wasser 10 g
Verbindung des Beispiels 2 0,02 g
3,3′-Terephthalyliden-10,10′-dikampfersulfonsäure-dihydrat 0,5 g
Beispiel 23
Man stellt eine Anti-Aknecreme her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:
Mischung von Glycerin- und Polyethylenglykolstearaten (75 Mol), vertrieben von der Fa. GATTEFOSSE unter der Bezeichnung "Gelot 64"|15 g
mit 6 Mol Ethylenoxid polyoxyethyleniertes Kernöl, vertrieben von der Fa. GATTEFOSSE unter der Bezeichnung "Labrafil M 2130 CS" 8 g
Perhydrosqualen 10 g
Farbstoff, q.s. @ Konservierungsmittel, q.s. @ Parfüm, q.s. @ Tioxolon 0,4 g
Polyethylenglykol, Molekulargewicht: 400 8 g
gereinigtes Wasser 58,5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Verbindung des Beispiels 2 0,05 g
Beispiel 24
Man stellt eine Lotion her, welche das Nachwachsen der Haare fördert, indem man folgende Bestandteile mischt:
Propylenglykol|20 g
Ethanol 34,92 g
Polyethylenglykol, Molekulargewicht: 400 40 g
Wasser 4 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 2 0,05 g
Minoxidil 1 g
Beispiel 25
Man stellt eine Anti-Aknecreme her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "Myrj 52"|4 g
Mischung von Laurinsäureestern von Sorbit und Sorbitan, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "Tween 20" 1,8 g
Mischung von Glycerin-mono- und -distearat 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel, q.s.p. @ Dimethylether von Polytetrahydrofuran 18 g
Mischung von Kaprylsäure-Kaprinsäure-Triglyceriden, vertrieben von DYNAMIT NOBEL unter der Bezeichnung "Miglyol 812" 4 g
Verbindung des Beispiels 14 0,02 g
Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 26
Man stellt ein Anti-Aknegel folgender Formulierung her:
Verbindung des Beispiels 14|0,05 g
Isopropylalkohol 40 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben von der Fa. GOODRICH CHEMICAL CO. unter der Bezeichnung "Carbopol 940" 1 g
Triethanolamin, 99% 0,6 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Tioxolon 0,5 g
Propylenglykol 8 g
gereinigtes Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 27
Man stellt eine Filtercreme folgender Zusammensetzung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben von der Fa. ATLAS unter der Bezeichnung "Myrj 52"|4,4 g
Ceto-stearylalkohol 6,2 g
Mischung von Glycerin-mono- und -distearat (GELEOL) 4,3 g
Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Xanthangummi 0,25 g
Isopropylmyristat 4 g
Verbindung des Beispiels 14 0,1 g
3,3′-Terephthalyliden-10,10′-dikampfersulfonsäure-dihydrat 2 g
Triethanolamin, 99% 1 g
entsalztes Wasser, q.s.p. 100 g
Beispiel 28
Man stellt eine Lotion her, welche das Nachwachsen der Haare fördert, indem man folgende Bestandteile mischt:
Propylenglykol|13,96 g
Polyethylenglykol, Molekulargewicht: 300 40 g
Polyethylenglykol, Molekulargewicht: 1500 32 g
Isopropanol 12 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 14 0,01 g
Minoxidil 2 g
Beispiel 29
Es handelt sich um einen Anti-Aknekit, der aus zwei Teilen besteht:
a) Man stellt ein Gel folgender Formulierung her:
Ethylalkohol|48,4 g
Propylenglykol 50 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben von der Fa. GOODRICH CHEMICAL CO. unter der Bezeichnung "Carbopol 940" 1 g
Diisopropanolamin, 99% 0,3 g
Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
α-Tocopherol 0,1 g
Verbindung des Beispiels 14 0,1 g
In diesem Teil kann man die Verbindung des Beispiels 14 durch die des Beispiels 2 ersetzen.
b) Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
Ethylalkohol|5 g
Propylenglykol 5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben von der Fa. GOODRICH CHEMICAL CO. unter der Bezeichnung "Carbopol 940" 1 g
Triethanolamin, 99% 1 g
Natriumlaurylsulfat 0,1 g
gereinigtes Wasser 75,05 g
hydratisiertes Benzoylperoxid zu 25% 12,8 g
Diese beiden Gele werden in gleichen Gewichtsteilen kurz vor der Anwendung vermischt.

Claims (5)

1. In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6- trimethylbenzolderivate der folgenden allgemeinen Formel II: worin a, b und c unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen,
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeuten und
R₇ einen C≡N-Rest;
einen Oxazolinylrest;
den Rest -CH₂OR₈, worin
R₈ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopentylrest oder einen Cyclohexylrest bedeutet und OR₈ auch einen Tetrahydropyranylrest darstellen können; oder einen Rest der allgemeinen Formel III: worin R₉
  • a) ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen Rest NR′R′′, wobei R′ und R′′, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₃-C₄-Alkenylrest, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe und/oder eine C₁-C₆- Alkoxygruppe substituiert ist, oder einen Benzyl- oder Phenethylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe und/oder eine C₁-C₆-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeuten, wobei R′ und R′′ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidino- oder 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazinorest bilden können, und der Rest NR′R′′ auch einen Glucosaminrest bedeuten kann, oder
  • b) einen Rest -OR₁₀ bedeutet, worin R₁₀ ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁₈-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
darstellt,
oder die Isomeren dieser Verbindungen sowie die entsprechenden Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, a, b und c die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß R₇ keine Gruppe der allgemeinen Formel III bedeuten kann, wenn R₉ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₆-Alkylrest bedeutet,
umsetzt,
wobei von den Gruppen B und B₁ in den oben gezeigten Formeln IV und V eine Gruppe eine Carbonylgruppe bedeutet, während die andere Gruppe für
  • a) entweder eine Methylentriarylphosphoniumgruppe der folgenden allgemeinen Formel VI: worin X eine Arylgruppe darstellt und Y ein monovalentes Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt,
  • b) oder eine Methylendialkoxyphosphinylgruppe der folgenden allgemeinen Formel VII: worin Z eine C₁-C₄-Alkoxygruppe darstellt,
    steht.
3. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
4. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
DE3529032A 1984-08-13 1985-08-13 In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel Expired - Lifetime DE3529032C2 (de)

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DE3529032A1 DE3529032A1 (de) 1986-02-20
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