DE2844497C2 - Phenoxyalkanolamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Phenoxyalkanolamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2844497C2
DE2844497C2 DE2844497A DE2844497A DE2844497C2 DE 2844497 C2 DE2844497 C2 DE 2844497C2 DE 2844497 A DE2844497 A DE 2844497A DE 2844497 A DE2844497 A DE 2844497A DE 2844497 C2 DE2844497 C2 DE 2844497C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

und erwünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Spureadditionssalze überführt oder erhaltene Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formeln I in die freien Basen überführt.
Die Erfindung betrifft Phenoxyalkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel
<f V_O — CH2- CH- CH2- NH- CH2- CH2-
OH
und ihre physiologisch verträglichen oalze. worin die Reste Ri, R2 und Rj, die gleich od;r verschieden sein können. Wasserstoff, Alkyl mil I bis 2 C-Atomen, Methoxy, Halogen, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind hochwirksame βι-spezifische Sympathikomimetika mit einer partiellen antagonistischen Komponente.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Herstellungsverfahren für diese Verbindungen.
In der DE-OS 19 57 706 werden strukturverwandte Phenoxyalkanolamin-Derivate beschrieben. Die bevorzugten Verbindungen dieser DE-OS betreffen 3-Phenoxy-1-phenoxyalkylamino-propanol-(2)-Derivate. bei denen die Phenylgruppe der I-ständigen Phenoxyalkylaminogruppe einen Elektronen entziehenden, polaren Substituenten trägt und die im 3-ständigen Phenoxyrest vorzugsweise durch Alkylreste substituiert sind. Von diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen ganz besonders wirksam, bei denen der polare Substituent eine Carbamoylgruppe darstellt. Die Auswahl der bevorzugten Verbindungen wurde von der Wirkungsstärke der 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylaminopropanol-(2)-Derivüte bestimmt, wobei die Blockerwirkung auf /f-adrenergische Rezeptoren und die Abschwächung der Wirkung der Nervensystem-Katecholamine gemessen wurde. Die in der DE-OS 19 57 706 beschriebenen und hervorgehobenen Verbindungen sind also ^-Rezeptorenblocker.
Wie von M. ). Davcy in Arch. Pharmacol. 179 (1973). R 13 berichtet wird, ist eine der bevorzugten Verbindungen der DE-OS 19 57 706 das 1 -[2-(4-Carbamoylphen-
oxy)-ä thy I a mi no]-3-(2-methyl phenoxy)-propan-2-öl
(Tolamolol), ein kardiosclektivcr /J-Re/cplorenblockcr mit etwa gleich starker Wirkung ·λ it? Propranolol, der aber keine »intrinsic sympathicomimetic activity«
35 besitzt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich also von den in der DE-OS 19 57 706 beschriebenen Verbindungen eindeutig durch ihre konträre Wirkung.
Die vielen bisher bekannt gewordene^ sympathikomimetisch wirkenden Amine lassen sich einteilen in Phenyläthylamin-Derivate wie Adrenalin, Noradrenalin oder Dopamin, und in Phenylisopropylaminderivate wie Pholedrinsulfat und Oxyfedrinhydrochlorid. Alle diese Verbindungen weisen eine a- und/oder /i-adrenerge Wirkungskomponente auf.
Der Einsatz der bekannten Sympathikomimetika bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere beim kardiogenen Schock, ist stark begrenzt, denn durch die periphere Gefäßwirkung treten Nebenwirkungen auf. Darüber hinaus besitzen die bekannten Sympathikomimetika kardiotoxische Eigenschaften. Infolge ihrer starken Frequenzsteigerung kommt es zur Erhöhung des Sauerstoff- und Substratverbrauches und zum Auftreten von Herzmuskelnekrosen sowie tachykarden Rhythmusstörungen.
Kardioselektive(/?i-Rezeptoren-wirksame) Sympathikomimetika sind bisher nicht bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I dieser Erfindung sind hochwirksame /Ji-spezifische Sympathikomimetika mit partieller antagonistischer Komponente. Damit weichen diese Verbindungen im pharmakologischcn Wirkungsprofil sowohl von den bekannten Sympathikomimetika als auch von den in der DE-OS 19 57 706 beschriebenen /ii-Rezcplorenblockern deutlieh ab. Im Vordergrund steht bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im phannakologischcn In-vivo-Expcrimcnt eine Inotmpiesleigening. welche ohne wcsent-
üchc Frequei„:u-r,öhung im jig/kg-Bereich eintritt (Tabelle 1). Diese Wirkung fehlt den Verbindungen der DE-OS 19 57 706, welche negativ inotrop und negativ chronotrop wirken.
Die in der allgemeinen Formel ? tter vorliegem.;-!· ■> Erfindung genannten Verbindungen weisen neuartige kardinle Wirkungen auf, die ausführlicher \» Tdb<;iL,; dargestellt sind. Im Vordergrund steht die Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens. Diese ist dosisabhängig, und es werden in Abhängigkeit von den Vf rsuchsbedingungen und den eingesetzten Verbindungen Si" allgemeinen Formel I höchste Werte erreicht. Die Herzfrequenz wird erst in höherer Dosierung signifikant gesteigert, und die maximale Frequenzzunahme liegt weit unter der erreichbaren Inotropiestei- υ gerung. Der arterielle Blutdruck wird nicht beeinflußt, das Herzzeitvolumen wird nur gering gesteigert, so daß auch nur eine geringe Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes resultiert.
Dagegen bewirken die bekannten ß-Sympathikomimetika wie d.l-Oxyfedrinhydrochlorid und Isoprenalin eine etwa parallel verlaufende Zunahme von Kontraktilität, Herzfrequenz und Herzzeitvolumen scwie eine Erweiterung des peripheren Gefäßsystems. Durch diese sehr starke Zunahme von Frequenz und Volumenarbeit wird der Sauerstoffbedarf des Herzens übermäßig stark erhöht. Dobutamin bewirkt ebenfalls eine starke Inotropiesteigerung, die aber in höherer Dosierung mit einer starken Frequenzzunahme und Gefäßerweiterung einhergeht. Dabei entspricht die Wirkungsdauer des Dobutamins der sehr kurzen Wirkungsdauer des Isoprenalins. Dieser kardiotoxische Effekt fehlt den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Im In-vitro-Versuch am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens läßt sich die 0-adrenerge Blockade nachweisen (Tabelle I), wobei eine Anzahl der Verbindungen die Wirkungsstärke des Propanolols um eivi ir.chrfji.hes übertrifft. Diese /J-adrenerge Blockade besitzt eine hohe /Ji-Speziritiit, denn an der isolierten Trachea ist ~rsi in IOOOfach I^ μ;-·?γ Posicrung eine Blockade der/Ji-Rezeptoren irsr/ustei^n
Die entsprechend dieser Erfindung erhältlichen /^-spezifischen Sympathikomimetika mit partieller ani"genis;ischer Komponente erhöhen d.n vüutspiegel der freien Fettsäuren, hemmen aber auch gleichzeitig den durch Isoprenalin induzierten Anstieg dosisabhän-
gig· Die selektive Wirkung auf das Myokard mit der geringeren Beeinflussung dirChronetrcpic wird auf das unterschiedliche Gleichgewicht zwischen sympathikomimetrischer Aktivität und jj-adrenerger Blockade an den Rezeptoren des Herzens zurückgeführt. Aufgrund der antagonistischen Komponente bewirken diese Verbindungen eine Glykolysehemmung im Herzmuskel und führen damit zum Anstieg des Herzmuskelglykogens. Im Vergleich zum Isoprenalin führen hohe Dosen nicht zur Bildung von Herzmuskeinekrosen. Es fehlt ebenialls die arrhythmogene Wirkung der Katecholamine, und die Rhythmusstörung.^/ durch g-Strophanihin werden antagonistisch beeinflußt.
Bedingt durch die bisher nicht bekannten Kombination von spezifischer /?i-mimetischer Wirkung einerseits und von antagonistischer /!,-blockierender Wirkung gegenüber bestimmten kardiotoxischen Eigenschaften der Sympathikomimetika andererseits werden durch die Erfindung Verbindungen mit einer großen therapeutischen Breite erhalten. Solche Wirkstoffe können als Kardiotonika zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Lösung ist überraschend, da die Verbindungen der allgemeinen Formel I bisher nur für ^-Rezeptoren blockierende Verbindungen strukturspezifisch und derartige selektive Wirkungen völlig unbekannt waren.
'~X—0 — CH2-CH-CH2-NH-CH2-Ch2-NH-X >
OH ·
Verbindung
gam. Beispiel
Salz
Vorhof ED50 mol. ΙΟ"« /-mimetische
Wirkung
D HR
dp/dt
LD50
1 HCI 2-Cl 5,49 0,01 + 11 + 59 21
7 HCI 2,6-CH3 4,28 0,01 + 14 + 104 32
16 HCl 3-NO2 2,20 0,01 + 13 + 57 44
17 HCI 3-NH2 23,7 0,01 + 19 + 84 66
Propanolol HCl - 14,5 0,10 - 8 - 8 27
dJ-Öxyfedrin HCl - 100 0,50 + 2 + 38 26
Tolamolol HCI - 5,52 • 0,10 -10 - 17 133
Legende zu Tabelle 1
/i-Adrenerge Blockade am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweini;hens,/-mimetische Wirkung auf Kontraktilität und Herzfrequenz der narkotisierten Katze und akute Tox/tät nach i. v. Injektion an der Ratte Spalte 1: ED50 in mol. 10-» am isolierten spontan schlagenden Vorhofpräparat des Meerschweinchens
gegenüber der positiv inotropen Wirkung von 0,015 jig/ml Isoprenalin Spalte 2:/-mimetische Wirkung an der mit Chloralose-Urcthan narkotisierten Katze
D = Dosis in mg/kg i. v.
HR = % Änderung der Herzfrequenz vom Ausgangswert
dp/dt = % Änderung des MaxirnumederliflJcsveiu^iv.iitren Dr'ckanstiegsgeschwindigkeii(dp 'd.
max) vom Ausfcangswert
Snalte 3. LD™ = Akute Toxizität in mg/kg der Ratte bei i.v. Injektion
Tabelle 2
Verb. gem.
Beispiel
.00
30.0
0.25 15.0
1.00 10.0
.00 20.0
Debutamin 12.5
d.l-Oxyfedrinhydrochlorid
Isoprenalinsulfat
10.0 200
0.125 -
P X
P X
3 028-5 + 76 0.001
3 834-6 + 72 0.01
3 068-5 + 71 0.005
3 071-5 + 84 0.01
3088-5410 + 75 0.005
3 072-4 + 50 0.01
3 136-5 + 64 0.0005
ED10= 11.0 Max = + 91% bei
ED10 = 5,0
Max = + 72% bei
ED10 = 5,0 Max = + 100% bei
ED10 = 5,5 Max = + 93% bei
ED10 = 7,5 Max = + 191% bei
ED10=HO Max = + 89% bei
ED10 = 0,038 Max = +116% bei 0.1875
83-94 + ns
85-113 + 0.005
78-84 + 0.15
75-117 + 0.001
+ 0.0005
Legende zu Tabelle 2
Wirkung auf den Kreislaufdes Hundes bei i.\. Dauerinl'usion
Es bedeuten:
Spalte 1: Infusionsgeschwindigkeit in μg/kg/min Spalte 2: Kumulative Dosis in pg/kg
Spalte 3: Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken Ventrikel (dp/dt max) in mm Hg ■ ED30 = Dosis der 30°:igen Inotropiesteigerung in ug/kg Max = maximale Inotropiesteigerung in 1··ι bei Dosis pg/kg
Spalte 4: Herzfrequenz in η · min"' EDio = Dosis der 30%igen Frequenzsteigerung in ug/kg Max = maximale Frequenzsteigerung in "» bei Dosis pg/kg
Spalte 5: Herzzeitvolumen ml ■ min"1 ■ kg"1 Spalte 6: Diastolischer Blutdruck mm Hg Spalte 7: Anzahl der Versuchstiere
X = Mittelwerte (Ausgangswert und nach kumulativer Dosis) % = prozentuale Änderung zum Ausgangswert ρ = Signifikanz-Werte
ns = nicht signifikant (p > 0.05)
Die Versuchsverbindungen wurden als Hydrochlonde appliziert. I I);,, = 20.0 115-195 Max-+ 37% +69 bei 60 0.001
EI)111= 15.0
Max-+30"« bei 15
El)1n = 20.0
Max = + 39% bei 30
EI)111=Io1O
Max = +49% bei 50
138-185 + 35 ns
129-169 + 32 0.025
138-198 + 44 0.025
FI)11, = 23.0 152-ltiö Max = + 56% + 23 bei 50 0.025
LD,,-,= 130
Max = + 104% bei 600
ED1,, = 0.06
Max = + 75% bei 0.1875
112-186 + 65 0.01
130-253 + 94 0,0005
111-113
+
ns
114-110
_ ι
ns
103-103
±0
ns
103-104
+
0.45
101-103
+
0.15
106-93
-13
0.02
116-113 ns
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die 55 worin R',, R2 und R3 entweder die gleiche Bedeutung wie Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiede- R1, R2 und R3 besitzen oder eine mit einer Schutzgruppe nen Wegen hergestellt werden. versehene Aminogruppe bedeuten, mit einer Verbin-So kann man jeweils in an sich bekannter Weise dung der allgemeinen Formel
a) die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man ein Diamin der allgemeinen Formel
-CH2-CH-CH2
oder
^^V-NH —CH2-CH2-NH2 (IT) <f S-O-CH2-CH-CH2-R4
OH (IV)
VU)IH) K4 ein Halogenatom wie Brom oder Chlor oder den Rest einer Siilfonsiiure. /um Beispiel der Beii/oisul foiisiiiire oder der I oliiolsiilfonsaurc. darstellt, oder ein C/eniiseh von Verbindungen del' I oimeln III und IV Ihm I cmperalurcn /wischen Raiimiempeialnr und dem Siedepunkt ties Reaktionsgemisches nniset/i. gegehtnenfalls vorhanden. Schut/g;r;)pen abspaltet, ei w unschlenfalls vorhandene Nitrogruppen n'dii/ien iiiiCioder erw ünschlenfalK vorhandene Aminogruppen ai.v licit.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenw.in \<<n Lösungsmitteln durchgefühlt werden. I.mc bevorzugte Arbeitsweise ist die in Gegenwart von oiganisehen Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel eiiMien su h besonders solche mit polaren Gruppen wie niedere \lkohole. von denen Isopropanol bevor/ugt ist.
\ls Schut/gruppen für die Aminogruppen eignen sich sowohl hydrolytisch als auch hydrogcnolv tisch abspalt-Kire Schut/gruppen. Als Heispiele für hydrolytisch anspailbare Scliul/gruppon seien aliphatisch^ oder •.iromatische Acylreste wie der Acetyl- oder Ben/oylrest oder I laibester der Kohlensaure, wie der Alkoxycarbonylivst genannt. Als Beispiel für eine huirogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe sei der Bcn/ylrest genannt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Diamine der allgemeinen l'ormel Il könnci nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem entweder Verbindungen der allgemeinen I oniiel
NH-CH2-CHj
worin RT. R;' und RT ein- oben genannte Bedeutung besitzen und R-, eine austauschbare Gruppe wie ein Ilalogenatom oder den Rest einer Siilfonsiiure. zum Beispie! der Benzolsulfonsäurc oder der Toluolsulfonsäure bedeutet, mit Ammoniak oder solchen Verbindungen zur Reaktion gebracht werden, d>c eine Umwandlung in eine primäre Arr'ncivruppe erlauben, wie zum Beispiel l'hthalimidkalium. oder indem die entsprechenden substituierten Aniline mit Äthylenimiii umgesetzt werden.
Man kann aber auch die Verbindungen der allgemeinen l'ormel I dadurch herstellen, dal! man
b) l-Phenoxy-2.3-dibrompropan der l'ormel
0-CH2-CH-CH2 Br Br
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin, umsetzt und das so erhaltene Aziridin-Derivat der allgemeinen Formel
0-CH2-CH-CH,
N-CH2-CH2-NH
worin Ri'. R.-' und R/ die oben genannte Bedeutung besitzen, durch F.rhitzen in verdünnten Mineralsäuren hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l-Phenoxy-2,3-dibrom-propan der Formel Vl erhält man an sich bekannter Weise durch Bromierung von Phenylallyläther.
Man kann aber auch die Verbindung der allgemeinen Forme! i dadurch herstellen, daß man
c) 2-Hydroxy-3-phenoxy-propylamin der Formel
0-CH2-CH-CH2-NH2 OH (Vffl)
besitzen, zur Reaktion bringt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert.
Man kann aber auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch herstellen, daß man
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
^X-O-CH2-CH-CH2-R,
OH (IX)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
65
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1'. R/, R3' und R5 die oben genannte Bedeutung
worin die Reste R/, R2' und R3' die oben genannte
Bedeutung besitzen, einer der Reste Kh oiler K- cine Aminogriippe und der andere der Reste Rh oder R- eine Aziridingruppc bedeutet, die über d;is N-Alom an die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder X i!L'bunden ist. in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Saure oder eines anderen samen Katalysators wie Aninionehloricl oder Aldi reagieren läßt, gegebenenfalls vorhandene Schiitzgruppen a'mpaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acylicrt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und X können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Sofern die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine oder mehrere Nitrogruppen enthalten, können diese in an sieh bekannter Weise zu Aminogruppen reduziert werden.
Wenn erwünscht, können ein: Verbindungen der allgemeinen Formel i mit physiologisch vet iiiigiiciieii anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I in die freien Basen überführt werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Eine Lösung von 11.2 N-(2-Chlorphenyl)-äthylendiamin und 9,9 g Glycidphenyläther in 50 ml Isopropanol wurde 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Das nach dem Erkalten auskristallisierende Produkt wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 8.2 g (39% der Theorie) 3-[ß-(2-Chlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phenoxypropan vom Schmelzpunkt 88 bis 910C erhalten.
In eine Lösung dieser Substanz in 25 ml Äthanol wurde Chlorwasserstoff eingeleitet und das Hydrochlorid durch Zugabe von 200 ml Äther ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurde 3-fj9-(2-Chlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phenoxy-propanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 126 bis 129° C gewonnen.
Beispiel 2
Analog Beispiel I erhält man aus 12,5 g N-(4-Chlorphenyl)-äthylendiamin und 11 g Glycidphenyläther in 50 ml Isopropanol 9,7 g (41,2% der Theorie)
3-[/?-(4-Chlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan vom Schmelzpunkt 102 bis 104°C.
Das analog Beispiel ! hergestellte Hydrochloric! besitzt einen Schmelzpunkt von 178 bis 180" C.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 30 g N-(2,6-DichIorphenyI)-äthylendiamin und 4,5 g Glycidphenyläther wurde 10 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde das Gemisch mit 2 η-Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war, der farblose Niederschlag ibg?r;>ugi, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 7,5 g (64% der Theorie bezogen auf Glycidphenyläther) 3-[ß-(2,6-Dichlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propanhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 149 bis 153° C erhalten.
Das im Überschuß eingesetzte N-(2,6-Dichlorphenyl)-äthylendiarnirs kann durch Alkaüsieren des salzsauren wäßrigen Filtrates und Extraktion mit Äther zurückgewonnen werden.
Beispiel 4
Analog Iseispiel I wurden 14.Ig N-(o- I olin I) iitliv lendiamin mn 14.1 g Glveidphenylälher in ~>o ml '' Isopropanol umgesetzt. Die Losung wurde zur Trockne eingeengt und tier nach mehrlagigem Sieben kristalli sierende Rüekslantl mit Äther gewaschen. Das se erhaltene 3-[/'J-(o-Toluyliiniino)-iit hy i]-a mi no-2-hydroxy-I-phenoxy-propan se!..nil zt bei 69 bis 73 C. ι» Das analog Beispiel 1 hergestellte Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 143 bis 144 C
Beispiel 5
7.3 g N-(m-Toluyl)-älh> lendiamin und 7,3 g Gljcidii phcnyläther wurden in 25 ml Isopropanol 5 Stunden zum Sieden erhitzt und die Lösung anschließend zir Trockne eingeengt. Der zähflüssige Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst und in die Losung Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Fallung eingeleitet. Nach dem "' »JiriM iMiiiioici'ci'i Tiüs Aifiüi'io! würden Cr,2 g (37,{>n/ü eicr Theorie) J-[/)-(m-ToIuylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy· l-phenoxy-propan-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 153 bis 157 C isoliert.
Beispiel 6
Analog Beispiel 5 wurden aus 8,2 g N-(2.5-Dimethylphenylj-äthylendiamin und 7,5 g Glycidphenyläther 8.7 g(45% derTheoie)3-[/}-2.5-Dimethylphenylamino)-
äthyl]-amino-2-hyaroxy-1 -phcnoxy-propan-dihyclrochlorid gewonnen. Die Reinigung erfolgt durch Lösen in Äthanol, Kochen mit Aktivkohle. Filtrieren und Fällung mit Äther; Schmelzpunkt: 138 bis 147°C.
Beispiel 7
Analog Beispie! 5 wurden 16.4 g N-(2,6-Dimethylphenyl)-äthylendiamin mit 15 g Glycidphenyläther in 100 ml Isopropanol umgesetzt und zur Trockne eingeengt. Zur Fällung des Hydrochlorids wurde der zähflüssige Rückstand in 100 ml Äther gelöst und in diese Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet. Das nach mehrstündigem Stehen kristallisierende 3-[/?-(2,6-Dimetnylphenylami-
no)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phenoxy-prc.an-hydrochlorid wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (32,8% der Theorie). Schmelzpunkt: 168 bis 1710C.
Beispiel 8
Analog Beispiel 1 wurden 10,2 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-äthylendiamin mit 7,5 g Glycidphenyläther umge-
setzt. Das auskristallisierte Produkt wurde mit Äthanol gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur sauren Reaktion eingeleitet, wobei 5,7 g (29,2% der Theorie) 3-[^-(2,4-Dichlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan-hydrochloriJ vom Schmelzpunkt 137 bis 142°C auskristallisierten.
Beispiel 9
Analog Beispiel 5 wurden aus 9,2 g N-(2-Methyl-3-c'nl^i phenyl) ä'.hylendiamin und 7,5 g Glycidphenyläther 6g (3?'a? der Theorie) 3-[ß-{2-Meth.yl-3-rhlorphenylamino)-athyl]-amino-2-hydroxy-i-p:-'e;.oxj propan-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 1800C erhalten.
Beispiel 10
Analog Beispie! 1 wurden aus 12 g N-(2,4,6-Trichlorphenyi)-äthy!endiamin und 7,5 g Glycidphenyläther 8,9 g (45,6% der Theorie) 3-rj3-(2,4,6-Trichlorphenylami-
n< -,/-iith ν I ]- ami no- 2 hydroxy 1 -phenoxy-propan mil dein Schmelzpunkt 86 bis 84 C hcrjicsicllt. Das llydroch.o rid besitzt einen Schmelzpunkt von 164 bis Ihb C.
Beispiel Il
[{ine I."sung \on 3,7 " N-(2-Broiiv4-mL'lhylphen\ I)-äthvl^ndiamin und 2,3g Glytidphetnliither in 2(mil Isopropanol wurde 4 Sturden unter Kiu.kfhiB erhitz:. Nach dem Abclcsviüeren des Isopropanols blieb ein farbloses Ol zurück, das in 50ml Chloroform gelöst wurde. In diese Lösung wurde bis zum Erreichen des pll-Wertes h Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach mehrtägigem Stellen wurde das ausgefallene 3-[,'i-(2-lirom-4-metliylphenylamino)-üthylj-an"iino-2-hvdro\y-l -phenoxypropnn-'iydrochloricl abgesaugt und aus 100 ml Wasser umkrisiallisiert. Ausbeute: 2,5g (37.3% der Theorie). Schmelzpunkt: 132 bis 1 37 C
Beispiel 12
Line Lös.mg von 1 I g iN-(4-Bromphen\i) -aihyicnciiamin und 7.5 g Glycidnhcnyläthcr in 55 ml Isopropanol wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das nach Aninipfen auskristallisicrendc farblose Produkt wurde abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Hs wurden 9.8 g (53.7% der Theorie) 3-[;}-(4-ßromphe-
ny la m ino)-ä t hy l]-amino- 2- hydroxy-1- phenoxy propan mit dem Schmelzpunkt IOb bis 110"C gewonnen.
Das Hydrochloric!, hergestellt analog Beispiel 5. besitzt einen Schmelzpunkt von 185 bis 187°C.
Beispiel 13
Analog Beispiel 12 wurden aus 10 g N-(3-Fluorphcnyl)-äthylendiamin und 9.7 g Glycidphenyläther 12.2 g (61.7% der Theorie) 3-[/J-(3-Fluorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 107 bis 108'C erhalten.
Das Hydrochlorid. hergestellt analog Beispiel 5, besitzt einen Schmelzpunkt von 151.5— 153CC.
Beispiel 14
Analog Beispiel 1 wurden aus 5.4 g N-(4-Nitrophenyl)-äthylendiamin und 4.5 g Glycidphenyläther in 25 ml Isopropanol 6,35 g (64,5% der Theorie) des gelben 3-FJ3-(4-Nitrophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy 1 phenoxy-propan vom Schmelzpunkt 131 bis 133°C gewonnen. Das Hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 5. besitzt einen Schmelzpunkt von 128 bis 1320C. Farbe: gelb.
Beispiel 15
Analog Beispiel ! wurden aus 5,6 g N-(2-Nitrophenylj-äthyleridiamin und 4,6 g Glycidphe-r-y'äl-hi?" 7,1 j? (70% der Theorie; des orangefarbenen 3-[j3-(2-NitrophenvUrrpno)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phenoxy-propan mit dem Schmelzpunkt 90 bis 95" C hergestellt.
Das Hydrochloric!, hergestellt nach Beispie! 5, besiU'i einen Schmelzpunkt von 156 bis 158=C. Farbe: geib.
Beispiel 16
3,6 g N-\3-Nitrophenyl)-äthy!endiamin, 3 g Glycidphc.iyläther und 15 ml hoprspü m>\ wurden bei Raum temperatur zuiarrhnengegebea Nach etwa einstund' gern Stehen entstand unter Erwärmung eine klare Lösimc, aus der sich nach dem Stehen über Nacht ein gelbes Produkt abschied. Das so entstandene 3-FjJ-O-Ni-Trophenyl-ainino)-äthyij-aminu-2-hydroxy-l-phenoxypropan schmolz nach dem Umkiis '.iüisies-en aa? Äthanol bei 121 bis 123 C. Ausbeute: 4.1 g (bz.'VVi der Theorie).
Zu einer Aufschlämmung von 4 β j-[;/-( >-Nitrophc-πνh-n.t'Ki)-äthyI] .. :i;mv i-h>.!it<\\ i-phe u.\v-prnr>an ι η. 5ti ml Wasser wurde unter Rühren bei 40' C 2 n-Sal/siiure zugclropft. lit; cm pi IWc1 von '. erreicht war. Die heiße Lösung wurde dur:h eine (-'rille gesaugt und nach dem Animpfen langsam abgekühlt. Das aiiskristallisierte i-[,i - (.3 - N i t rf ι f >b ·? η y' ?i rn i no)- ä ι h y i]- <i > "· ι i i" no-2 hydroxy-1-phenoxy-1-phenoxy propan-hydrochlorid wuroe abgesaugt und hei 10(,1C getrocknet. Schmelzpunkt 159 bis Ibt "C.
Hydrobromiii: Schmelzpunkt ' 34 bis I (3°C. Hcmisulfai:.Schmelzpunkt 182 bis 1851C.
Beispiel 17
4 g 3-[,i-(3-Nitrophen\lamino)-äthylj-amino-2-i,ydro- \y-l -phenoxy-propan in b0 ml Methanol wurden mit aus 5 g Raney-Nickcl hergestelltem Katalysator im Auto-
.'Ii kiaven nei einem Wasseisiondiuck νυιι 59 uai 16 Stunden auf 80'C erhitzt. Danach wurde der Katalysator durcn Filtration der Lösung entfernt, das Filtrat bis auf 20 ml eingeengt, mit 20 ml Aceton verdünnt und Chlorwasserstoff bis zur vollständigen Fällung einpelei-
2Ί tet. Nach dem Absaugen und Waschen mit Aceton wurde die Substanz bei Raumtemperatur getrocknet. Es wurden 2,68 g (53,6% der Theorie) 3-[^-(3-Aminophenylamino)-äthy!]-amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propan- trihydrochlorid erhalten, das sich zwischen 160 und
in 1700C zersetzt.
Beispiel 18
Analog Beispiel 12 wurden aus 8,3 g N-(4-Methoxyphenyl)-äthylendiamin und 7.5 g Glycidphenyläther 7.8 g (49.4% der Theorie) 3-[/?-(4-Methoxyphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxypropan mit dem Schmelzpunkt 112 bis 114CC gewonnen. Das Hydrochlorid, ι ergestellt nach Beispiel 5. besitzt einen Schmelzpunkt von 183 bis 185r^.
Beispiel 19
Analog Beispiel ί wurden aus 11,1 g N-^henyl-äthylendiamin und 12,2 g Glycidphenyiäther in 70 ml Isopropanol 9.3 g (39,8% der Theorie) 3-(J?-Phenyla;iinoäthyl)-amino-2-hydroxy-1 -phenoxy-propan vom Schmelzpunkt 109 bis 113° C gewonnen. Das durch Lösen dieser Substanz in Äthanol und Einleiten von Chlorwasserstoff erhaltene ^-{^-Phenylaminoäthyi»-
amino-2-hyäroxy ■! -phonoxy-propaii-dihydrochlorid besitzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 145 bis 1530C.
Beispiel 20
Ein Geiiiiscn von 30 g N-{2,5-D:chlorphenyl)-äthylendiamin und 9,3 g 3-Chlor-2-hydroxy 1 -phenoxy-propan wurde 10 Stunden auf l?0°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden dem Gemisch 50 m! 2 n-Sa!zsäure zugefügt, abgesaugt unrf 4zt ersehene Produkt mit Wasser und Äthanol gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 13,6 g 3-[£-(2,6-Dich!orpheny:amino)-äthyi}-amino-2-hydroxy-i-phenoxy-propan-hyJrvc'-i'ond (=69.4% de: Theorie booten auf 3-Oiioi 2-hy,.^ i-piiv'iox' propan) mit dem Schmelzpunkt Ί45
Die Rückgewinnung des im Überschuß eingesetzten N-(2,6-DichIorphenyl)-äthylendiamins ist auf dem im Beispiel 3 beschriebenen Wege möglich.
Beispie! 21
Ein Gemisch von 5 g j-Amino-2-hydroxy-l-prienoxypropan und 6.7 g N-(/j-Chloräthyl)-2,6-dichloranilin wurde 8 Stunden auf 120 bis 140~C erhitzt. Anschließend wurde zu der noch warmen Schmelze 25 ml 2 η-Salzsäure zugefügt. Der sich abscheidende Niederschlag wurde angetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 3,4 g (28.9% der Theorie) 3-y-(2.6-Dichlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phe-.ioxy-propan-hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 139 bis 148CC gewonnen.
Beispiel 22
Zu einer Aufschlämmung von 12 h g4-Bromanilin und 9.7 g wasserfreiem Aluminiumchiorid in 35 ml Toluol wurde bei 90~C eine Lösung von 14 g !-(2-Hydroxy-3-phenoxy-propylj-aziridin in 20 ml Toluol getropft. Anschließend wurde weitere 90 Minuten bei 90°C gerührt. Nach dem Erkalten wurden dem Gemisch 90 ml 30%ige Natronlauge zugetropft, das erkaltet > Gemisch durch eine Fritte gesaugt und der Rückstand mit Wasser und Toluol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wurden 4,9 g (18,4% der Theorie) 3-fj?-(4-Bromphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxypropan mit dem Schmelzpunkt 106 bis U O=C erhalten.
2.10 248/490

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Phenoxyalkanolamin-Derivate der allgemeinen Formel
    "V-O-CH1-CH-CH3-NH-CH1-CH1-NH-^f
    und ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, worin die Reste Ri, Rj und R3, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 2 C-Atomen, Methoxygruppen, Halogen, Nitro-, Amino- oder Acylaminogruppen bedeuten.
    2. 3-[j3-(2-Chlorphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phenoxy-propan
    3. 3-rj?-(2,6-Dimethylphenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-l-phenoxy-propan
    4. 3-[ß-(3-Nitrophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1-phenoxy-propan
    5. 3-rj?-(3-Aminophenylamino)-äthyl]-amino-2-hydroxy-1 -phenoxy-propan
    6. Verfahren zur Herstellung der Phenoxya'kanolamin-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise entweder
    .) ein Diaminder allgemeinen Formel
    35
    >-NH — CH2-CH2-NH2 (II)
    40
    worin R',, K2 und R3 entweder die gleiche
    Bedeutung wie R,, R2 und R3 gemäß Anspruch 1 besitzen oder eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeuten, mit
    einer Verbindung der allgemeinen Formel
    <f S-O-CH2-CH-CH2 (IH)
    0-CH2-CH-CH2-R4
    OH
    (IV) |
    Br
    Br
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und das so erhaltene Aziridin-Derivat der allgemeinen Formel
    worin R4 ein Halogenatom oder den Rest einer Sulfonsäure darstellt oder mit einem Gemisch von Verbindungen der Formeln III und IV bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in Abwesenheit oder in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert, oder daß man
    1 -Phenoxy-2,3-dibrompropan der Formel
    <ζ\—Ο — CH2-CH-CH2 (VI)
    -CH2-CH-CH2
    XN —CH2-CH2-NH-^
    (VII)
    worin Ri'. R/ und Rj' die oben genannte Bedeutung besitzen, durch Erhitzen in verdünnten Mineralsäuren hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert. oder daß nian
    2-Hydroxy- J-phcnoxy-prnpylamin der Formel
    U-CH2 -CH- CH2-NH2
    OH (VIII)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    NH-CH2-CH2-R5 (V)
    worin R|', R2' und Rj' die oben genannte Bedeutung besitzen und R, eine austauschbare Gruppe bedeutet, zur Reaktion bringt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet. crwünschtenfiil!.> vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert. oder daß man
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    /"^S-O-CH2-CH-CH2-R6
    OH (IX)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (X)
    worin die Reste Ri, RV und R3' die^oben genannte Bedeutung besitzen, einer der'Reste R6 oder R7 eine Aminogruppe und der andere
    15 der Reste Rh oder R7 eine Aziridingruppe bedeutet, die über das N-Atom an die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder X gebunden ist, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart einer Säure oder eines anderen saurei Katalysators reagieren läßc, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen reduziert und/oder erwünschtenfalls vorhandene Aminogruppen acyliert,
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3131146A1 (de) * 1981-08-06 1983-02-24 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4556668A (en) * 1983-07-15 1985-12-03 American Hospital Supply Corporation Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties
DE3428525A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten
HUP9702411A2 (hu) * 1997-12-11 2000-03-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2817675A (en) * 1951-12-07 1957-12-24 Saul & Co Basic condensation products containing nitrogen
US3637852A (en) * 1963-08-26 1972-01-25 Boehringer Sohn Ingelheim 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
BE741762A (de) * 1968-11-18 1970-05-19
GB1395156A (en) * 1971-07-28 1975-05-21 Ici Ltd Aldehyde derivatives
DE2339396C2 (de) * 1973-08-03 1984-06-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
JPS5059339A (de) * 1973-09-28 1975-05-22
US4041075A (en) * 1973-12-12 1977-08-09 Imperial Chemical Industries Limited Phenoxy-alkanolamine derivatives

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