DE2843318A1 - Pharmazeutische praeparate - Google Patents

Pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE2843318A1
DE2843318A1 DE19782843318 DE2843318A DE2843318A1 DE 2843318 A1 DE2843318 A1 DE 2843318A1 DE 19782843318 DE19782843318 DE 19782843318 DE 2843318 A DE2843318 A DE 2843318A DE 2843318 A1 DE2843318 A1 DE 2843318A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical preparations
clavulanic acid
preparations according
potassium salt
tablets
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19782843318
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick John Crowley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10423254&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2843318(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2843318A1 publication Critical patent/DE2843318A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

Brentford, Middlesex, Großbritannien
Pharmazeutische Präparate
beanspruchte Priorität:
11. Oktober 1977 - Großbritannien - Nr. 42191/77
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate für eine
orale Verabreichung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen .
Amoxyeillin und seine Salze sind aus der GB-PS 1 241 844 als
antibakteriell wirkende Verbindungen bekannt, die zur Behandlung von durch Gram-negative und Gram-positive Bakterien hervorgerufene Infektionen wertvoll sind. Jedoch sind bestimmte Bakterien gegen Amoxycillin resistent geworden, da sie ß-Lactamase erzeugen. Salze der Clavulansäure sind in der GB-P3
1 508 977 als ß-Lactamase-Inhibitoren beschrieben, welche die antibakterielle Wirkung von Penicillinen und- Cephalosporinen zu steigern vermögen.
909815/0965
Es ist jetzt gefunden worden, daß man Amoxycillin-trihydrat zusammen mit dem Kaliumsalz der Clavulansäure zu pharmazeutischen Präparaten formulieren kann, die eine längere Lebensdauer als die analogen Präparate besitzen, in denen das Kaliumsalz der Clavulansäure durch das Natriumsalz der Clavulansäure oder dergleichen ersetzt worden ist oder wenn man anstelle von Amoxycillin-trihydrat das Natriumsalz des Amoxycillins verwendet. Diese Erhöhung der Lagerstabilität ist besonders wirksam, wenn die in den Zubereitungen vorliegenden Substanzen trocken sind, d.h. praktisch wasserfrei, wie sie beispielsweise durch ein Vortrocknen erhalten werden können, um einen anderen Feuchtigkeitsgehalt als den im Amoxycillin-trihydrat vorliegenden Kristallwassergehalt zu entfernen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge pharmazeutische Präparate für eine orale Verabreichung, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt von 20 bis I500 mg Amoxycillin-trihydrat und 20 bis 500 mg des Kaliumsalzes der Clavulansäure, mit der Maßgabe, daß das Gewichtsverhältnis von Amoxycillintrihydrat zum Kaliumsalz der Clavulansäure 6 : 1 bis 1 : 1 beträgt, und gegebenenfalls pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder üblichen Zusatzstoffen in einer trockenen Einzeldosis.
Die vorstehend und im folgenden gemachten Angaben hinsichtlich der Gewichtsmengen oder der Gewichtsverhältnisse beziehen sich auf die Gewichte bzw. auf die Gewichtsmengen der ihnen zugrundeliegenden Antibiotika, nämlich Amoxycillin und Clavulansäure, die 221 den Präparaten theoretisch vorliegen.
Noch zweckmäßiger als vorstehend angegeben beträgt das Gewichtsverhältnis von Amoxycillin-trihydrat zunKaliumsalz der Clavulansäure 5 ' 1 bis 2:1, beispielsweise 5:1,4:1,3:1 oder 2 : 1.
Bevorzugte GewichtsVerhältnisse von Amoxycillin-trihydrat zum Kaliumsalz der Clavulansäure'variieren von etwa 3 '- 1 bis etwa 2 : 1, wobei ein Verhältnis von etwa 2 : .1 besonders bevorzugt ist.
Im allgemeinen enthalten die oralen Einzeldosen nach vorliegen der Erfindung 125 bis 1250 mg Amoxycillin-trihydrat, beispielsweise etwa 225, 250, 290, 435, 500, 580, 870 oder 1000 mg Amoxycillin-trihydrat.
Die oralen Einzeldösen vorliegender Erfindung enthalten im all gemeinen 4o bis JOG mg Kaliumsalz der Clavulansäure, beispiels weise etwa 50, 60, 75, 100, 120, 125, 150, 200, 240, 250 oder 3OO mg Kaliumsalz der Clavulansäure.
Aus den vorstehenden Ausführungen ist ersichtlich, daß die in bestimmter V/eise bevorzugten Präparate nach vorliegender Erfindung 80 bis 600 mg Amoxycillin-trihydrat und 4o bis 300 mg Kaliumsalz der Clavulansäure mit der Maßgabe enthalten, daß das Gewichtsverhältnis von Amoxycillin-trihydrat zum Kaliumsalz der Clavulansäure 2 : 1 beträgt.
909815/0965
Geeignete Mengen des Kaliumsalzes der Clavulansäure zur Verwendung in derartigen pharmazeutischen Präparaten sind annähernd 50, 60, 75, 100, 120, 125, 150, 200, 240 , 250 oder 300 mg.
Die orale Einzeldosis nach vorliegender Erfindung kann in Form einer Tablette, Kapsel, eines Sirups oder eines Pulvers oder Granulats für eine Rekonstituierung vorliegen, welchletzteres in einem Sachet oder dergleichen untergebracht ist. Geformte Präparate, wie Tabletten oder Kapseln, sind besonders geeignet.
In bestimmter V/eise bevorzugte pharmazeutische Präparate, insbesondere die geformten Präparate, enthalten etwa 125 bis 150 mg Amoxycillin-trihydrat und etwa 62,5 bis 75 mg Kaliumsalz der Clavulansäure. Andere bevorzugte pharmazeutische Präparate, insbesondere geformte Präparate nach vorliegender Erfindung, enthalten etwa 250 bis JOO mg Amoxycillin-trihydrat und etwa I25 bis I50 mg Kaliumsalz der Clavulansäure.
.Derartige pharmazeutische Präparate können einen üblichen Füllstoff oder mehrere übliche Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, ferner Gleitmittel, wie Magnesxumstearat, des weiteren Zerfallhilfsmittel, wie Natrium-Stärke-Glykolat, sowie andere bekannte Zusatzstoffe enthalten. Außerdem können die pharmazeutischen Präparate Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und dergleichen enthalten. Die Substanzen in derartigen pharmazeutischen Präparaten sollten trocken oder vorzugsweise vorgetrocknet sein.
Andere typische Zusatzstoffe, die als Trägermaterial Verwendung finden können, schließen mikrofeine Cellulose (als Füll-
909815/0965
stoff), Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat (gewöhnlich leichtes Magnesiumcarbonat)(als Füllstoffe), Stärke (als Zerfallhilfsmittel) und Glycin (als Zerfallhilfsmi'ttel) ein.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können gegebenenfalls mit einem Film überzogen sein, beispielsweise mit einem Überzug, der das Eindringen von Feuchtigkeit verzögert. Geeignete Substanzen für solche Filmüberzüge sind Methacrylsäure/Methacrylat-Mischpolymerisate, ferner natürliche Harze, wie Schellack- oder Kopalharze oder ihre in üblicher V/eise modifizierten Abkömmlinge .
Die pharmazeutischen Präparate nach vorliegender Erfindung zeigen eine in besonderer Weise verbesserte Lagerzeit, wenn .sie in einer solchen Weise verpackt sind, daß das Eindringen von Feuchtigkeit verhindert wird. Dies kann zweckmäßigerweise dadurch erreicht werden, daß man die Präparate in eine Flasche mit Schraubverschluß oder in andere in gleicher Weise wirksam verschließbare Behältnisse, wie in einen mit einem Schraubverschluß versehenen Metallkanister verpackt.
Demzufolge bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung verpackte pharmazeutische Präparate mit einer erhöhten Lagerstabilität, wobei die Präparate in ein Behältnis eingebracht sind, das zur Verhinderung des Eindringens von Feuchtigkeit verschließbar ist und das eine oder mehrere Einzeldosen der pharmazeutischen Präparate, wie sie vorstehend beschrieben sind, enthält.
909815/0965
Besonders vorteilhaft ist es, ein Trocknungsmittel mit in die Packung einzubringen.
Infolgedessen bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung verpackte pharmazeutische Präparate mit erhöhter Lagerstabilität, wobei die pharmazeutischen Präparate in einer oder mehreren Einzeldosierungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, zusammen mit einem Trocknungsmitte], in ein zur Verhinderung des Eindringens von Feuchtigkeit verschließbares Behältnis eingebracht sind.
Geeignete Trocknungsmittel sind nicht-toxisch und umfassen Silikagel oder kristalline Natrium-, Kalium- oder Calcium-Aluminosilikate, die gewöhnlich als "Molekularsiebe" bezeichnet werden. Solche Trocknungsmittel können in Sachets odei in Kapseln innerhalb der Packung vorliegen oder können in einem Behältnis oder in einem besonderen Abteil eingeschlossen sein, z.B. in der Verschlußkapsel oder auf dem Boden des Behältnisses.
In weiterer Hinsicht stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verlängerung der Lagerzeit der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Präparate in einem Behältnis zur Verfugung, bei dem die Lagerung der Präparate in einer durch das Vorliegen eines Trocknungsmittels in dem Behältnis trockengehaltenen Atmosphäre erfolgt.
Geeignete Behältnisse und Trocknungsmittel sind vorstehend beschrieben.
909815/0 9 65
Die Dosierungsform nach vorliegender Erfindung kann in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen und Verpressen zur Bildung von Tabletten, durch Vermischen und Einfüllen in Kapseln oder durch Vermischen und Einfüllen in Sachets oder dergleichen.
Vorzugsweise führt man die Formulierung der pharmazeutischen Präparate in einer trockenen Atmosphäre aus, d.h. in einer Atmosphäre von unter 30 % relativer Feuchtigkeit und noch zweckmäßiger in einer Atmosphäre unter 20 fo relativer Feuchtigkeit.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die pharmazeutischen Präparate in einer trockenen Atmosphäre formuliert werden.
Beispiel 1 Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt;
Bestandteile mg 290 je Tablette 580 0 580 ,6
Amoxycillin-trihydrat 60 290 120 300 ,8
Kaliumsalz"der Clavulansäure 3,0 I50 6, 0 7 ,4
kolloidales Siliciumdioxid 7,2 3,8 14, 0 17 1100,0
Natrium-Stärke-Glykolat
(getrocknet)		 5,0 8,9 10, 12
Magnesiumstearat 436,0 6,2 872,
mikrokristalline Cellulose ad
(getrocknet)		 550,0
Die Tabletten werden dadurch hergestellt, indem man die Bestandteile durch ein Sieb mit einer lichtet: ."ascher.v/eito von 0,5 mm gibt und dann miteinander vermischt. Das Gemisch wird in einer üblichen Tablettiermaschine verpre^t. Die
909815/0965
Tabletten werden in einem Ansatz von etwa 5OOO Tabletten hergestellt, wobei die Herstellung der Tabletten in einer trockenen Atmosphäre, d.h. mit einer relativen Feuchtigkeit unter 30 %, erfolgt.
Beispiel 2
Es werden Tabletten der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 1 nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Amoxycillintrihydrat und das Kaliumsalz der Clavulansäure werden gesiebt, mit einem Anteil des Zerfallhilfsmittels und des Gleitmittels (etwa jeweils die Hälfte) vermischt und auf der Tablettiermaschine zu Tabletten gleicher Dichte verpreßt. Die Preßstücke werden gemahlen, um Granulate gleichmäßiger Größe und Dichte zu erhalten. Dann werden die Granulate mit den übrigen Bestandteilen vermischt. Dieses Gemisch wird dann auf einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt. Bei einem Ansatz werden etwa 5OOO Tabletten gepreßt.
Die Herstellung der Tabletten wird in einer trockenen Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit unter 30 % durchgeführt.
Beispiel 3
15 Tabletten mit einer Konzentration von 290 mg Amoxycillintrihydrat und I50 mg Kaliumsalz der Clavulansäure - im folgenden als "290/150 mg-Tabletten" bezeichnet, nach Beispiel 1 werden in eine dunkelfarbige Flasche verpackt. Die Flasche wird mit einer Schraubkapsel aus Metall verschlossen, um das Eindringen von Feuchtigkeit auszuschließen. Vor dem Verschließen der Flasche wird ein feuchtigkeitsdur-chlässiges Sachet mit
909815/0965
1,0 g eines Molekularsiebes (Natriura-Aluminosilikat vom Typ eingebracht.
In gleicher Weise wird eine Flasche mit 290/60 mg-Tabletten gefüllt. Nach einer bestimmten Lagerungsdauer werden die Wirksamkeiten der Bestandteile bestimmt. Man erhält folgende Ergebnisse.
Konzentra
tion der
Wirkstoffe
Amoxycillln-
trihydrat zum
Kaliumsalz
der Clavulan
säure in mg		 Lagerungs-
dauer
(Monate)		 Lagerungs-
tempera
tur (0C)		 Stabilität der Anfangs
wirksamkeit		 Kaliumsalz
der Clavu
lansäure
290/60 zu Beginn Amoxycillin-
trihydrat		 100
2 20 100 100
30 97 100
37 99 98
\ 30 100 101
37 96 100
290/150 zu Beginn 96 100
2 30 100 105
37 99 104
99
Ähnliche verschlossene Flaschen können hergestellt werden, in denen das Molekularsieb durch Silikagel ersetzt ist.
Nach einer weiteren Lagerungsdauer werden die folgenden Wirksamkeiten beobachtet.
909815/0965
28A3318
yr-
Konzentra
tion der
Wirkstoffe
Amoxycillin-
trihydrat zum
Kaliurr.sälz
der Clavulan
säure in mg		 Lagerungs
dauer
(Monate)		 Lagerungs-
temcera-
tur (0G)		 Stabilität der Anfangs-
Wirksamkeit		 Kaliunis al ζ
der Clavu
lansäure
290/60 8 ■ 20 "Amoxycillin-
trihydrat		 95
30 99 90
12 20 98 95
290/150 4 30 98 102
37 96 100
8 20 97 99
30 105 99
37 101 95
12 20 98 101
30 103 104
37 97 99
95
Beispiel 4
Eine Einzeldosis in Form eines Sachets mit einem Gehalt an einem trockenen, mit Wasser vor einer "Verabreichung rekonstituierbaren Pulver wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Amoxycillin-trihydrat Kaliumsalz der Clavulansäure Puffersubstanz
Geschmackskorrigentien
909815/0965
mg je Dosis
145
75
10 ,0
55 ,0
Fortsetzung
wasserentziehendes Mittel Gleitmittel
Zucker
mg je Dosis
500,0
20,0
ad 3300,0
Beispiel 5
Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
Bestandteile mg je Tablette
ftmoxycillin-trihydrat Äquivalent zu 125 mg reinen
wasserfreien Amoxycillins
Kaliumsalz der Clavulansäure Äquivalent zu 62,5 mg reiner
Clavulansäure
vernetzten Polyvinylpyrrolidon
(Zerfallhilfsmittel)		 50,0
Glycyrrhizinsäure-monoammonium-
salz (Geschmacksverstärkungs-
mittel)		 15,0
Geschmacksstoffe 32,5
Magnesiumstearat (Gleitmittel) 20,0
mikrokristalline Cellulose ad 750,0
Zu Ansätzen von jeweils 2000 Tabletten werden die Bestandteile durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite von 0,5 mm gegeben, miteinander vermischt und auf einer geeigneten Tablettiermaschine verpreßt.
15 der vorgenannten Tabletten werden in eine dunkle Glasflasche abgepackt. Die Flasche wird mit einem Metallschraubverschluß verschlossen, um das Eindringen von Feuchtigkeit zu verhindern. Vor dem Aufsetzen der Verschlußkappe wird ein Sachet mit 1,0 g eines Molekularsiebes eingebracht.
909815/0965
Nach der Lagerung werden die Wirksamkeiten der Bestandteile bestimmt. Man erhält die folgenden Ergebnisse.
Lagerungs-
äauer
(Monate)		 Lagerungs-
tempera
tur (0C)		 Stabilität (^
keit)		 der Anfangswirksam-
zu Beginn Amoxycillin-
trihydrat		 Kaliumsalz der
Clavulansäure
CVJ 37 100 100
30 102 100
37 98 100
8 20 9^ 101
30 102 96
37 99 96
92 91
Beispiel 6
Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung-hergestellt;
Bestandteile mg/Tablette
Amoxycillin-trihydrat Äquivalent zu 250 mg reinem
wasserfreien Amoxycillin
Kaliumsalz der Clavulansäure Äquivalent zu 125 mg reiner
Clavulansäure
mikrofeine"Cellulose 100
Natrium-Stärke-Glykolat 15
Magnesiumstearat 8
mikrokristalline Cellulose ad 765
Die Tabletten werden wie folgt hergestellt: Die Aktivbestandteile werden durch ein Sieb einer lichten iMaschenweite von
1,0 mm gegeben und mit der mikrofeinen Cellulose, einem Teil der mikrokristallinen Cellulose und einem Ceil des 2-iagnesiutastearats vermischt. Da.3 Gemisch wird auf einer üblichen Tab-
909815/0965
lettiermaschine zu einer gleichförmigen Dichte verpreßt. Die Preßstücke werden zur Erzeugung von Granulaten gleicJimäßiger Größe und Dichte gemahlen. Dann werden die restlichen Bestand teile eingearbeitet. Die Mischung wird vermischt und auf übli chen Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Lagerungs-
dauer
(Monate)		 Lagerungs-
tempera-
•Gur C0C)		 Stabilität {% der Anfangswirksam
keit)		 Kaliumsalz der
Clavulansäure
zu Beginn
2
8		 37
30
37
20
30
37		 Amoxycillin- -
trihydrat		 100
101
99
99
98
99
100
100
97
100
98
101 -
97
96
Beispiel 7 Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Bestandteile mg/Tablette
Amoxycillin-trihydrat Äquivalent zu 250 mg reinem
wasserfreien Amoxycillin
Kaliumsalz der Clavulansäure Äquivalent zu 125 mg reiner
Clavulansäure
mikrokristalline Cellulose 250
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 45
Magnesiumstearat 11,8
Glycin ad 975
Die vergenannten Tabletten werden wie folgt hergestellt: Auf einer üblichen Zerkleinerungsmaschine werden Amoxycillin-
909815/0965
trihydrat und Glycin zu einem feinen Pulver vermählen. Das Kaliumsalz der Clavulansäure wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 055 mrn gegeben. Dann werden alle drei Bestandteile mit einem Teil des Magnesiumstearats vermischt und auf einer üblichen Tablettiermaschine zu gleichmäßiger Dichte verpreßt. Die Preßstücke v/erden zur Erzeugung von Granulaten gleichmäßiger Größe und Dichte gemahlen. Die Granulate werden mit den restlichen Bestandteilen vermischt. Das Gemisch wird vermischt und auf einer üblichen Tablettiermaschine verpreßt.
15 der nach vorgenanntem Verfahren hergestellten Tabletten werden in eine dunkle Glasflasche eingebracht. Die Flasche wird mit einer Schraubkapsel verschlossen. Die Lagerungseigenschaften der Zusammensetzung sind wie folgt:
Lagerungs-
3auer
(Monate)		 • Lagerungs-
tempera
tur (Oc)		 Stabilität {%
keit)		 der Anfangswirksam-
zu Beginn Amoxycillin-
trihydrat		 Kaliumsalz der
Clavulansäure
2 37 100 100
4 30 100 98
37 99 97
95 95
Beispiel 8 Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
909815/0965
Bestandteile mg je Tablette
kmoxyc illiri- tr ihydrat Äquivalent zu 250 mg rei
nem wasserfreien Amoxycillin
Kaliumsalz der Clavulansäure Äquivalent zu 125 rag reiner
Clavulansäure
Calciumcarbonat 175
schweres Magnesiumcarbonat - 110
vernetztes Polyvinylpyrrolidon 75
Magnesiumstearat 19,5
mikrokristalline Cellulose ad 1000
Die Tabletten werden wie folgt hergestellt: Amoxycillin-trihydrat, das Kaliumsalz der Clavulansäure und Calciumcarbonat werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 ram gegeben und dann mit der mikrokristallinen Cellulose und einem Teil des Magnesiumstearats vermischt. Das Gemisch wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu einer gleichmäßigen Dichte verpreßt. Die Preßstücke werden zur Erzeugung von Granulaten geeigneter Größe und Dichte gemahlen. Das schwere Magnesiumcarbonat gibt man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,5 ram und vermischt es dann mit den gemahlenen Preßstücken, dem vernetzten Polyvinylpyrrolidon und dem restlichen Magnesiumstearat. Das Gemisch wird auf einer üblichen Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
25 Tabletten werden in einen Metallkanister gefüllt. Dann wird ein Sachet mit 1 g Molekularsieb eingebracht und der Kanister mit dem Inhalt gelagert. Die Ergebnisse dieses Tests sind nachstehend angegeben.
90981S/0965
Lagerungs-
dauer
(Monate)		 Lagerungs-
tempera
tur (0C)		 Stabilität (% der AnfangsWirksam
keit)		 Kaliumsalz der
Clavulansäure
zu Beginn
2
4		 37
30
37		 Amoxycillin-
trihydrat		 100 ·
97
96
94
100
98
100
97
Beispiel9
Die Tabletten nach den Beispielen 7 und 8 werden auch mit einem Filmüberzug wie folgt versehen: Die Bestandteile des ersten Überzuges werden zu einem organischen Lösungsmittel (ein Gemisch aus Dichlormethan und Methanol) gegeben und in einem Hochgeschwindigkeits-Homogenisator vermischt, um die Substanzen zu dispergieren bzw. zu lösen. Die so erhaltene feine Suspension wird aus einer Zerstäuberdüse auf ein Drehbett mit 2000 bis 3000 Tabletten gesprüht, durch welches warme Luft zum Entfernen des Lösungsmittel geleitet wird. Die Sprühgeschwindigkeit wird derart eingestellt, daß ein gleichmäßiger Auftrag des Überzuges erreicht wird und daß die Tabletten nicht aneinander haften. Dann wird der Schlußüberzug in der gleichen Weise aufgebracht. Einzelheiten von geeigneten Überzugsmitteln sind nachstehend· angegeben.
909815/0965
Erster Überzug
«5
Bestandteile mg je Tablette
(angenäherte Vierte)
Hydroxylpropylmethyl-cellulose
(Filmbildner)
Ä'thylcellulose
Phthalsäure-diäthylester
(Weichmacher)
Titandioxid (Pigment)		 9,0
2,25
2,70
4,0
.17,95
Schlußüberzug (Typ A)
Bestandteile mg je Tablette
(angenäherte Vierte)
Methacrylsäure/Methylacrylat-
Mischpolymerisat
Phthalsäure-diäthylester		 11,7
2,3
Schlußüberzug (Typ B)
Bestandteil mg je Tablette
(angenäherter Wert)
modifizierter Schellack 7,0
Beispiel 10
Zweiteilige Gelatinekapseln werden mit den in Beispiel 6 angegebenen Bestandteilen gefüllt. Das Gemisch, das unmittelbar vor dem endgültigen Vorpressen in die Tablettenform nach Beispiel 6 erhalten worden ist, wird mit Hand oder auf einer Füllmaschine in- die beiden Kapseln eingefüllt.
909815/0966

Claims (12)

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Präparate für eine orale Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 20 bis 1500 rag Amoxycillin-trihydrat und 20 bis 500 mg des Kaliumsalzes der Clavulansäure, mit der Maßgabe, daß das Gewichtsverhältnis von Amoxycillin-trihydrat zum Kaliumsalz der Clavulansäure 6 : 1 bis 1 : 1 beträgt, und gegebenenfalls pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder üblichen Zusatzstoffen in einer trockenen Einzeldosis.
2. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Amoxycillintrihydrat zum Kaliumsalz der Clavulansäure 3 : 1 bis 2 : 1 beträgt.
3. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 80 bis 600 mg Amoxycillin-trihydrat und 40 bis 300 mg des Kaliumsalzes der Clavulansäure, mit der Maßgabe, daß das Gewichtsverhältnis von Amoxycillin-trihydrat zum Kaliumsalz der Clavulansäure 2 : 1 beträgt.
4. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form von geformten Einzeldosen.
5· Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 4.in Form von Tabletten.
909815/096S
6. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 4 in Form von Kapseln.
7» Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 250 bis 300 mg Amoxicillin-trihydrat.
8. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 125 bis 150 mg Amoxycillin-trihydrat.
9.. Pharmazeutische Präparate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einer trockenen Einzeldosis, die in einem mit einem Trocknungsmittel versehenen Behältnis eingebracht sind.
10. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 9 in einem Behältnis, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis mit einem Schraubverschluß verschließbar ist.
11. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 9 oder 10 in einem Behältnis, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trocknungsmittel Silikagel enthält.
12. Pharmazeutische Präparate nach den Ansprüchen 9 oder 10 in einem 'Behältnis, dadurch gekennzeichnet, daß es als Trocknungsmittel kristallines Natrium-, Kalium- oder Calciumaluminosilikat enthält.
9815/096S
DE19782843318 1977-10-11 1978-10-04 Pharmazeutische praeparate Ceased DE2843318A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4219177 1977-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2843318A1 true DE2843318A1 (de) 1979-04-12

Family

ID=10423254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782843318 Ceased DE2843318A1 (de) 1977-10-11 1978-10-04 Pharmazeutische praeparate

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4441609A (de)
JP (1) JPS5476831A (de)
AU (1) AU525089B2 (de)
BE (1) BE870988A (de)
CA (1) CA1105385A (de)
CH (1) CH642258A5 (de)
DE (1) DE2843318A1 (de)
FR (1) FR2405711A1 (de)
GB (1) GB2005538B (de)
HK (1) HK73785A (de)
IE (1) IE47450B1 (de)
IL (1) IL55660A (de)
IT (1) IT1109273B (de)
JO (1) JO984B1 (de)
KE (1) KE3525A (de)
MT (1) MTP836B (de)
MY (1) MY8500996A (de)
NL (1) NL190631B (de)
NZ (1) NZ188497A (de)
PL (1) PL210174A1 (de)
PT (1) PT68600A (de)
SE (2) SE435899B (de)
SG (1) SG34985G (de)
ZA (1) ZA785682B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049061A1 (de) * 1980-09-27 1982-04-07 Beecham Group Plc Arzneizubereitung

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
FR2368276A1 (fr) * 1975-02-07 1978-05-19 Glaxo Lab Ltd Nouvel antibiotique provenant de streptomyces clavuligerus et son procede de preparation
DE2964817D1 (en) * 1978-09-06 1983-03-24 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
NZ194912A (en) 1979-10-02 1983-05-31 Beecham Group Ltd 6 -(2-(2'-methylphenoxycarbonyl)-2-thien-3'-ylacetamido)-penicillanic acid and pharmaceutical compositions
US4406887A (en) * 1981-10-13 1983-09-27 Bristol-Myers Company Method for treating resistant bacteria including anaerobes
EP0080862B1 (de) * 1981-12-02 1985-09-25 Beecham Group Plc Pharmazeutische Zubereitung die Beta-Lactam Antibiotika enthält
US5743398A (en) * 1984-05-22 1998-04-28 Southpac Trust International, Inc. Floral wrapper utilizing a breathable packaging material
FR2593152B1 (fr) * 1986-01-22 1988-12-23 Adir Conditionnement etanche sous forme de plaquettes alveolaire permettant des echanges gazeux entre les alveoles.
ES2039226T3 (es) * 1986-12-30 1993-09-16 American Cyanamid Company Procedimiento para preparar composiciones que contienen policarbofil.
GB9007143D0 (en) * 1990-03-30 1990-05-30 Beecham Group Plc Veterinary composition
US5814337A (en) * 1992-10-07 1998-09-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5643902A (en) * 1990-04-26 1997-07-01 Pfizer Inc. Veterinary treatment
GB9009446D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Beecham Group Plc Veterinary composition
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
US5861172A (en) * 1991-05-08 1999-01-19 Laboratorios Beecham Sa Pharmaceutical formulations of compacted granulates of β-lactam antibiotics
GB9201639D0 (en) * 1992-01-25 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
GB9408117D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations
GB9411626D0 (en) * 1994-06-10 1994-08-03 Smithkline Beecham Plc Package
EP0768980B1 (de) * 1994-08-05 2001-11-07 West Pharmaceutical Services Cornwall Limited Behälter für feuchtickeitsempfindliche stoffe und entsprechendes verfahren zum trocknen und zur reduktion
GB9416599D0 (en) * 1994-08-17 1994-10-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
DZ2028A1 (fr) * 1995-05-03 2002-10-23 Smithkline Beecham Plc Médicaments destinés au traitement d'infections bactériennes en pédiatrie.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
EP1147771A1 (de) 1995-09-07 2001-10-24 Smithkline Beecham Corporation Pharmazeutische Zusammensetzung enhaltend Amoxycillin und Clavulanat
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ITMI952354A1 (it) * 1995-11-16 1997-05-16 Smithkline Beecham Spa Composizione farmaceutica
AT407701B (de) * 1996-08-12 2001-05-25 Biochemie Gmbh Zur direkttablettierung geeignete mischung, die als wesentliche komponenten amoxicillin-trihydrat und das kaliumsalz der clavulansäure enthält und verfahren zur herstellung dieser mischung
TWI225402B (en) 1996-03-13 2004-12-21 Biochemie Gmbh Auxiliary-free agglomerates
AT407214B (de) * 1996-03-13 2001-01-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von hilfsstoffefreien agglomeraten aus beta-lactamantibiotika
US6112888A (en) * 1996-06-28 2000-09-05 W. R. Grace & Co.-Conn. Non-reclosable packages containing desiccant matrix
US6180708B1 (en) 1996-06-28 2001-01-30 W. R. Grace & Co.-Conn. Thermoplastic adsorbent compositions containing wax and insulating glass units containing such compositions
GB9616536D0 (en) 1996-08-06 1996-09-25 Quadrant Holdings Cambridge Co-amoxiclav dosage form
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
IL131201A (en) * 1997-02-14 2005-06-19 Smithkline Beecham Lab Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
WO2000025751A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Fuisz International Ltd. Improved amoxycillin and clavulanate composition
US6177421B1 (en) 1999-05-04 2001-01-23 Fuisz International Ltd. Amoxicillin and clavulanate composition
IE990159A1 (en) * 1999-02-26 2000-09-20 Fuisz Internat Ltd Storage Stable Amoxycillin and Clavulanate Suspension Composition.
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6426342B2 (en) * 1999-08-16 2002-07-30 Revaax Pharmaceuticals, Llc Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants
BR0013366A (pt) * 1999-08-16 2002-07-23 Revaax Pharmaceuticals Llc Métodos para tratar um distúrbio comportamental, um paciente humano, doença de próstata, distúrbios de ansiedade e cognitivos em um paciente humano afligido com uma condição ou disposto ao desenvolvimento de uma condição distinguida pelo menos em parte pela concentração de glutamato extracelular anormal no cérebro ou em outro tecido nervoso, distúrbio comportamental nas espécies humana, canina, felina e equina e um paciente afligido com ou disposto a desenvolver uma doença compreendendo concentrações de glutamato anormalmente elevadas em tecido neuronal ou nìveis de naaladase elevados em tecido prostático e com esclerose múltipla e para realçar a função cognitiva, formulação farmacêutica e usos de um inibidor da atividade de peptidase de uma dipeptidase ácida ligada em alfa n-acetilada e de um composto de beta-lactama
SI20411A (sl) * 1999-12-22 2001-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Vodotopni praški za peroralno raztopino in njihova uporaba
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
AT412213B (de) * 2000-05-30 2004-11-25 Sandoz Ag Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
AU2003254914A1 (en) * 2002-08-12 2004-03-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Amino acid-containing chewable
US7341742B2 (en) * 2002-09-30 2008-03-11 L. Perrigo Company Simethicone containing tablet composition and method
MY147756A (en) * 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
DE102006007830A1 (de) * 2006-02-17 2007-08-30 Grünenthal GmbH Lagerstabile orale Darreichungsform von Amoxicillin und Clavulansäure
WO2009002447A1 (en) 2007-06-21 2008-12-31 Gen-Probe Incorporated Instrument and receptacles for use in performing processes
KR20100101574A (ko) 2007-10-26 2010-09-17 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 클라불란산의 제약 제제
CN102413814A (zh) * 2009-04-29 2012-04-11 瑞恩药品公司 用于神经保护和治疗神经变性病症的克拉维酸类物质制剂
TR200909787A2 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar.
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) * 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2559411A1 (de) * 1974-04-20 1976-10-21 Beecham Group Ltd Arzneimittelgemische

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3128135A (en) * 1962-05-29 1964-04-07 Anaconda Wire & Cable Co Moisture-free package
US3567085A (en) * 1968-12-02 1971-03-02 James G Flores Neck-supported pill container

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2559411A1 (de) * 1974-04-20 1976-10-21 Beecham Group Ltd Arzneimittelgemische

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049061A1 (de) * 1980-09-27 1982-04-07 Beecham Group Plc Arzneizubereitung
JPS5791921A (en) * 1980-09-27 1982-06-08 Beecham Group Ltd Medicine and manufacture
JPH0155244B2 (de) * 1980-09-27 1989-11-22 Beecham Group Plc

Also Published As

Publication number Publication date
IE782019L (en) 1979-04-11
SE451668B (sv) 1987-10-26
SE7810591L (sv) 1979-04-11
JO984B1 (en) 1979-12-01
FR2405711A1 (fr) 1979-05-11
IL55660A0 (en) 1978-12-17
NL7810176A (nl) 1979-04-17
IT1109273B (it) 1985-12-16
MTP836B (en) 1979-05-11
SG34985G (en) 1985-11-15
BE870988A (fr) 1979-04-03
AU525089B2 (en) 1982-10-21
SE8107592L (sv) 1981-12-17
NL190631B (nl) 1994-01-03
IE47450B1 (en) 1984-03-21
KE3525A (en) 1985-05-31
FR2405711B1 (de) 1982-10-29
NZ188497A (en) 1981-05-01
MY8500996A (en) 1985-12-31
JPS6341886B2 (de) 1988-08-19
SE435899B (sv) 1984-10-29
HK73785A (en) 1985-10-04
IT7851415A0 (it) 1978-10-09
US4301149A (en) 1981-11-17
JPS5476831A (en) 1979-06-19
PT68600A (en) 1978-10-01
US4441609A (en) 1984-04-10
ZA785682B (en) 1979-09-26
PL210174A1 (de) 1980-08-11
IL55660A (en) 1981-09-13
GB2005538B (en) 1982-05-26
CA1105385A (en) 1981-07-21
CH642258A5 (de) 1984-04-13
GB2005538A (en) 1979-04-25
AU4050678A (en) 1980-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2843318A1 (de) Pharmazeutische praeparate
DE69233464T2 (de) Pharmazeutische Granulate mit intragranulärem Sprengmittel
EP0317878B1 (de) Stabilisierte Arzneistoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie stabile Arzneizubereitungen
DE60118008T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit amlodipinmaleat
DE1106454B (de) UEberzugsmittel fuer Arzneistoffe
DD285720A5 (de) Verfahren zur herstellung einer saeurebindenden, aufschaeumenden zubereitung
CH659467A5 (de) Verfahren zur herstellung von nifedipin-trockenpraeparaten.
EP0715846A1 (de) Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung mit Aminosäure
DE2706660A1 (de) Ascorbinsaeure enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung
EP2068842B9 (de) Wirkstoff und trimagnesiumdicitrat als trockenmittel enthaltende stabilisierte feste arzneimittelformen und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006099864A2 (de) Pelletförmige retardzubereitung enthaltend cinnarizin und dimenhydrinat gegen schwindel
CH636012A5 (en) Pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition and process for its preparation
DE4124409B4 (de) Pharmazeutische Zubereitungen
DE2259646C2 (de) Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0468245B1 (de) Tablette und Granulat welche als Wirkstoff Mesna enthalten
EP0116358B1 (de) Komplexe von Prostaglandinen
EP1663160B1 (de) Schmelzformulierte, multipartikuläre orale darreichungsform enthaltend clavulansäure
DE60024132T2 (de) Einen histamin h 2 antagonisten enthaltende brausezusammensetzung
DE2621906C2 (de)
DE10354862B4 (de) Ramipril enthaltende feste pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2629200A1 (de) Oral verabfolgbares festes antidepressionsmittel und dessen herstellung
KR810001316B1 (ko) 안정성이 증가된 아목시실린함유 약제조성물의 제조방법
EP0955040A1 (de) Arzneiform zur oralen Applikation von Mesna
DE1792048B2 (de) Pharmazeutisches Mischpraparat mit hypnotischer Wirkung
DE2305940A1 (de) Unterbindung der blutplaettchenaggregation

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI

8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection